骨肉瘤诊疗指南（2025年版）

骨肉瘤诊疗指南（2025年版）概述骨肉瘤（osteosarcoma）由梭形细胞直接产生骨样基质为特点的恶性肿瘤。骨肉瘤大致分为三种组织学亚型髓内骨肉瘤、骨表面骨肉瘤和骨外骨肉瘤。高级别髓内骨肉瘤是一种典型或传统的骨肉瘤，包含近80%的骨肉瘤。常见的部位是股骨远端或胫骨近端的干骺端区域。低级别髓内骨肉瘤占所有骨肉瘤的不到2%，常见的部位与传统骨肉瘤相似。骨旁骨肉瘤和骨膜骨肉瘤都属于骨表面骨肉瘤。骨旁骨肉瘤是一种低度恶性肿瘤，占所有骨肉瘤的5%。最常见的部位是股骨远端后部。其远隔转移发生的时间往往比高级别髓内骨肉瘤晚。部分低级别骨旁骨肉瘤复发后可以转化为高级别骨肉瘤。骨膜骨肉瘤是一种中等恶性程度的肿瘤，最常见于股骨，其次是胫骨。高级别表面骨肉瘤罕见，占所有骨表面骨肉瘤的10%。骨外骨肉瘤罕见，约占软组织肉瘤不到1%。预后相对差。病因和流行病学骨肉瘤发生和发展的分子发病机制目前仍然未明。其发病的危险因素包括放疗史、化学物品（如氯乙烯、砷）接触史、免疫缺陷，以及一些前驱病变，包括神经纤维瘤病、Paget病、骨梗死和遗传性肿瘤综合征（遗传性视网膜母细胞瘤、Li-Fraumeni综合征、Gardner综合征）等。骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，统计发病率为(4～5)/100万。青少年高发，最常见于10～20岁阶段。西方人种约有30%的患者发病年龄在40岁以上，多继发于骨的Paget病、放射性骨病、多骨骨纤维异样增殖症等。临床表现本病好发于股骨下端、胫骨上端与肱骨上端。发生于长骨者，90%发生于干骺端。尽管长骨是原发传统骨肉瘤最常见的发病部位，但是非长骨（如下颌骨、盆骨、脊柱和颅骨等）的病变随年龄的增长发病率可能增长。可以出现多中心或跳跃性的病灶。临床症状主要是疼痛和局部软组织肿块。疼痛可放射至邻近关节，初期疼痛多为间断性隐痛，早期可能与生长痛混淆。随病情发展疼痛逐渐加重，多发展为持续性疼痛，休息、制动或者一般止痛药无法缓解，夜间痛明显。体格检查在疼痛部位可触及质硬的软组织肿块，可伴有关节活动受限，明显增大的肿块可使邻近关节内积液。可有局部发热和表浅静脉怒张。病理性骨折发生在5%～10%的患者中，多见于以溶骨性病变为主的骨肉瘤。辅助检查实验室检查可以正常，部分患者可有血清碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶中度至明显升高，与肿瘤细胞的成骨活动有关，并可提示预后。如果手术完整切除肿瘤后，碱磷酶可能降至正常水平，但肿瘤复发或转移，可再度升高。早期X线表现常不明显，容易漏诊。经典骨肉瘤病变多起源于髓内，随病变发展破坏骨皮质，而后侵入骨旁软组织。肿瘤内大多数细胞的分化方向决定了骨肉瘤的影像学表现，有骨样、软骨样、成纤维样或者纤维组织样增殖，伴有不同程度的反应骨形成。一般根据X线变化将其分为三型：①硬化型，由肿瘤骨和钙化软骨形成；②溶骨型，肿瘤破坏但无明显的肿瘤骨形成；③混合型，肿瘤既有硬化，又有溶骨性表现。肿瘤呈浸润性破坏，边界不清并有皮质破坏及骨膜反应。肿瘤可穿破骨皮质进入软组织，产生大小不等的肿块及骨膜反应。其中较为特征性的骨膜反应被称为Codman三角。它是由穿破皮质的肿瘤组织所顶起的正常骨外膜产生反应骨所形成。骨膜反应也可以表现为垂直于骨皮质呈放射样平行排列的针状表现，即日光放射征。增强CT扫描和增强MRI可在术前判断肿瘤的范围上提供帮助，可以显示肿瘤与主要血管的关系。99Tm核素骨扫描可提示是否存在骨转移。PET-CT可以帮助评估骨在内全身组织器官是否存在肿瘤转移，也可以根据SUV值评估术前化疗效果。诊断骨肉瘤的确诊需要临床、影像、病理三结合。需要活体组织检查（活检）。即在治疗前取病变组织做病理学检查，获得组织学诊断，指导治疗。骨肿瘤多采用套管针穿刺活检或切开活检。前者操作相对简单，但取出的组织量相对少；后者能在直视下切取肿瘤组织，获得组织量较多。缺点是操作较复杂。无论哪种活检，均存在肿瘤沾染周围正常组织的可能，因此骨肿瘤活检要遵循一定的原则，最好由骨肿瘤医生实施，以避开重要神经血管、缩小肿瘤沾染范围。由于骨肉瘤较为罕见，且未发现特异性分子病理诊断标志物。因此，需要有骨肿瘤诊断经验的病理医师做出诊断。大体标本可见肿瘤呈髓内起源，多数为鱼肉状，成骨性病变可以显示为质硬瘤骨形成，常突破骨皮质，伴有软组织肿块。传统骨肉瘤被认为是一种梭“形细胞肉瘤”。组织学上，骨肉瘤含有肿瘤样类骨质，呈致密的粉红色多型性细胞间物质。肿瘤细胞常出现间变，伴有异型细胞核和双着丝点。肿瘤可以有向成软骨细胞或成纤维细胞分化的区域，但只要存在小片区域的肿瘤骨样基质区域就可以诊断为骨肉瘤。骨肉瘤的临床分期多应用Enneking提出的原发恶性骨肿瘤分期系统。表1骨的恶性肿瘤的Enneking分期期别级别原发肿瘤远处转移IAG1T1M0IBG1T2M0IIAG2T1M0IIBG2T2M0IIIG1-2T1-2M1参数描述：组织学级别（G）：G1：低度恶性；G2：高度恶性。部位（T）：T1：间室内；T2：间室外。转移（M）：M0：没有局部或远处转移；M1：有局部或远处转移。鉴别诊断慢性骨髓炎慢性骨髓炎的临床表现可以很隐秘。常见局部肿痛、红肿，少部分患者可以没有窦道形成。X线片上可以出现非特异性骨膜反应，骨质溶解，反应骨形成等。这部分患者需要与骨肉瘤相鉴别。穿刺培养病原菌或NGS微生物基因检测可以帮助确诊。骨折骨痂骨痂和骨肉瘤病理有时很难鉴别。临床需要仔细询问外伤史和有无近期活动量剧增史。很多病例需要连续复查影像学资料，随诊中连续观察病灶变化才能确诊疲劳骨折。骨化性肌炎此病具有自限性。受伤后不久可以出现局限性软组织肿块，X线片上，伤后3～4周，肿块内可有毛状致密像，邻近骨可以出现骨膜反应。伤后6～8周，病变边缘部可以清楚地被致密骨包绕。肿块核心有时可呈囊性变。伤后6～8个月，肿块与邻近的骨皮质和骨膜反应之间可以出现X线透亮带。动脉瘤样骨囊肿是骨的良性肿瘤，由多个充满血液的囊性腔室组成，被不同厚度的间隔分隔成多个腔隙。真正动脉瘤样骨囊肿组织是构成血腔壁及间隙的组织，由增生的梭形细胞组成。梭形细胞可以呈现活跃的有丝分裂，但不存在病理性核分裂象，细胞也没有异型性。可见片状或成簇的多核巨细胞和毛细血管增生。FISH等可以检测到动脉瘤样骨囊肿特异性USP6基因重排。骨肉瘤出现出血坏死囊性变时，可以出现广泛动脉瘤样骨囊肿样区域。这些区域一般检测不到USP6基因重排。尤文肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等骨肉瘤的肿瘤组织成骨不明显时，需要与上述其他原发恶性骨肿瘤等相鉴别。确诊依赖病理。治疗高级别骨肉瘤确诊后，即应进行新辅助化疗（常用药物包括阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺）。化疗后需要根据肿瘤分期及术前化疗的效果决定手术方案。建议在肿瘤反应区外、间室内正常组织广泛切除肿瘤。大多数患者可以保肢，在四肢部位，人工肿瘤假体常被用于重建骨关节缺损。手术后要根据病理上肿瘤的坏死程度，评估化疗效果。评估标准依据Huvos等制定的肿瘤对化疗反应的组织学分级。级Ⅰ：几乎没有肿瘤细胞坏死；Ⅱ级：化疗轻度有效，肿瘤细胞数减少，坏死率＞60%，部分区域尚存肿瘤活细胞；Ⅲ级：化疗有效，肿瘤细胞坏死率＞90%，尚存极少肿瘤活细胞；Ⅳ级：肿瘤细胞全部坏死，未见活的肿瘤细胞。根据这个评估，对化疗反应Ⅲ或Ⅳ级的，术后可沿用术前化疗方案；对级Ⅰ、Ⅱ级的，术后可调整治疗策略。在有经验的治疗中