第七章支气管哮喘

第七章

支气管哮喘1.掌握本病的定义、临床表现、诊断及鉴别诊断、并发症2.掌握本病急性发作期、慢性持续期及缓解期的防治方法3.熟悉本病的病因及发病机理讲授目的和要求

概述流行病学

病因和发病机制

病理

临床表现

实验室和其他检查

诊断标准

鉴别诊断

治疗

讲授主要内容概述由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳贝多芬1770-1827概述

支气管哮喘是由多种细胞〔如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等〕和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反响性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。定义临床表现为反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等病症，常在夜间和〔或〕清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，经过长期标准化治疗和管理，80%以上的患者可以到达哮喘的临床控制。哮喘的炎症学说老观念--痉挛学说

反复解痉治疗新进展--炎症学说

发作期：快速缓解气道痉挛+抗炎

缓解期：长期抗炎治疗，控制发作哮喘的本质--此“炎〞非彼“炎〞Inflammation

非特异性变应性炎症

嗜酸性粒细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗

Infection

特异性炎症：

红，肿，痛，热

中性粒细胞浸润为主抗生素为主的抗感染治疗

哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一。全球约有3亿患者。各国哮喘患病率从1％～30％不等，我国的患病率为0.5％～5％，且呈逐年上升趋势。全国五大城市的资料显示13－14岁儿童的哮喘患病率为3％～5％。一般认为儿童患病率高于青状年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，兴旺国家高于开展中国家，城市高于农村。约4％的患者有家族史。哮喘死亡率为1.6~36.7/10万，多与哮喘长期控制不佳、最后一次发作时治疗不及时有关，其中大局部是可预防的。我国已成为全球哮喘病死率最高的国家之一。流行病学一般认为儿童患病率高于青状年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，兴旺国家高于开展中国家，城市高于农村。约4％的患者有家族史。哮喘死亡率为1.6~36.7/10万，多与哮喘长期控制不佳、最后一次发作时治疗不及时有关，其中大局部是可预防的。我国已成为全球哮喘病死率最高的国家之一。流行病学为什么哮喘的发病率逐年升高？都市化和人口居住密集化，使生存环境变差。室外活动减少－室内空气变应原或刺激物增加室内装修的影响－

在增加室内活动的同时，我们通过室内装修还把居室变成了尘螨孳生地和其他变应原的聚集处，如地毯、呢绒装饰、化工产品、空调〔通风不良〕、双层密封门窗。

家养宠物的影响：猫、狗、鸟的分泌物、皮屑和脱毛均可成为诱发哮喘因素。

包括结核病在内的传染病发病率的降低：由于疫苗制剂和抗生素的出现，许多传染病的发病率降低了，尽管疫苗和抗生素给人类带来了莫大的好处，但是人类的免疫系统的免疫能力却可能下降了。

病因和发病机制2.环境因素

吸入物∶尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、SO2感染∶如病毒、细菌、寄生虫等食物∶如鱼、虾蟹、蛋、牛奶药物∶心得安、阿司匹林气候变化、运动大气污染、吸烟

发病机制尚未完全说明，目前可概括为气道免疫-炎症机制、神经调节机制及其相互作用。发病机制1.气道免疫-炎症机制气道炎症形成机制：气道慢性炎症反响是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果。气道高反响性：是指气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、药物等呈现的高度敏感状态，表现为患者接触这些刺激因子时气道出现过强或过早的收缩反响。气道重构：是哮喘的重要病理特征。表现为气道上皮细胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生等，多出现在反复发作、长期没有得到良好控制的哮喘患者。哮喘发病机制示意图遗传因素环境因素气道高反响性气道炎症气道重构支气管哮喘气道炎症细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用气道神经调节失衡以及气道平滑肌结构功能异常早发型哮喘反响15～30分钟到达顶峰，2小时后逐渐恢复正常迟发型哮喘反响6小时左右方始发作哮喘，持续时间长，可达数天，约半数以上患者出现迟发型哮喘反响。双向型哮喘反响Acuteonchronicinflammation慢性炎症结构改变急性炎症

发作激素疗效

反响时间哮喘炎症开展过程BarnesPJ急性炎症慢性炎症气道重塑增加炎症细胞数量上皮损伤支气管收缩黏膜水肿气道分泌增多气道狭窄气道高反响性降低气道可逆性病症哮喘恶化/加重细胞增殖增加细胞外基质粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞抗原Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的现代观点哮喘患者正常人气道炎症

早期肉眼可无异常疾病开展肉眼可见肺膨胀及肺气肿，支气管及细支气管内含有粘液栓镜下可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加支气管平滑肌痉挛，杯状细胞增殖反复发作，肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化病理粘液腺增生粘液栓塞基底膜增厚水肿平滑肌肥大收缩中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润上皮脱落哮喘患者的粘液栓塞病症典型病症为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，病症可在数分钟内发生，并持续数小时或数天，可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。夜间及凌晨发作或加重是哮喘的重要临床特征。

临床表现运动性哮喘：尤其是青少年，其哮喘病症在运动时出现。咳嗽变应性哮喘：以咳嗽为唯一病症，可无喘息。胸闷变异性哮喘：以胸闷为唯一病症的不典型哮喘。

体征发作时典型的体征是双肺可闻及广泛的哮鸣音，呼气音延长。"沉默肺"：非常严重的哮喘发作，哮鸣音反而减弱，甚至完全消失，是病情危重的表现。非发作期体检可无异常发现，故未闻及哮鸣音，不能排除哮喘。痰液检查呼吸功能检查FEV1、FEV1/FVC％、PEF均减少，缓解期可恢复正常胸部X线/CT检查特异性变应原的检测动脉血气分析实验室和其它检查痰液检查局部患者痰涂片显微镜下可见较多嗜酸粒细胞。通气功能检测

在哮喘发作时FEV1、FEV1/FVC%、MMEF以及PEF均减少。肺容量指标显示FVC减少、RV增加、FRC和TLC增加，RV/TLC%增高。缓解期上述通气功能指标可逐渐恢复。发作时呈阻塞性通气功能障碍，呼气流速指标显著下降。FEV1测定诊断测量FEV1激发实验只适用于FEV1在正常预计值的70%以上的患者。在设定的激发剂范围内，如FEV1下降＞20%，可诊断为激发试验阳性。通过剂量反响曲线计算使FEV1下降20%的吸入药物累积剂量〔PD20-FEV1〕或积累浓度〔PC20-FEV1〕，可对气道反响性增高的程度作出定量判断。

支气管缩窄抗原激发前抗原激发后10分钟PEF及其变异率测定

PEF可反映气道通气功能的变化。哮喘发作哮喘有通气功能时间节律变化的特点，常于夜间或凌晨发作或加重，使其通气功能下降。假设昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率≥20％，那么符合气道气流受限可逆性改变的特点。PEF测定诊断测量峰流速胸部X线/CT检查哮喘发作时胸部X线可见两肺透亮度增加，呈过度通气状态，缓解期多无明显异常。胸部CT在局部患者可见胸部支气管壁增厚、黏液阻塞。特异性变应原检测外周血变应原特异性IgE增高，结合病史有助于病因诊断。皮内变应原试验包括皮肤变应原试验和吸入变应原试验。前者可通过皮肤点刺等方法进行。动脉血气严重哮喘发作可出现缺氧。由于过度通气可使二氧化碳下降、pH值上升，表现为呼吸性碱中毒，假设病情进一步恶化，可同时出现缺氧和二氧化碳滞留，表现为呼吸性酸中毒。1.反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关2.可闻哮鸣音3.上述病症可经治疗或自行缓解4.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽5.病症不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有以下三项中的一项阳性∶〔1〕支气管激发试验或运动试验阳性；〔2〕支气管舒张试验阳性；〔3〕呼气流量峰值〔PEF〕日内变异率或昼夜波动率≥20％符合1～4条或4、5条者，可诊断诊断标准

分期

根据临床表现支气管哮喘可分为急性发作期、非急性发作期。急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等病症突然发生或病症加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时严重程度分为轻、中、重和危重四级。表3哮喘急性发作时病情严重程度的分级

临床特点轻度中度重度危重气短

体位

讲话方式

精神状态

出汗

呼吸频率

辅助呼吸肌活动及三凹征

哮鸣音

脉率

奇脉

使用β2激动剂后PEF预计值PaO2（吸空气）

PaCO2

SaO2（吸空气）

PH步行、上楼时

可平卧

连续成句

可有焦虑尚安静

常无

轻度增加

常无

散在，呼吸末期

<100次／min

无，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活动

喜坐位

单词

时有焦虑或烦燥

有

增加

可有

响亮、弥漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息时

端坐呼吸

单字

常有焦虑、烦躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

响亮、弥漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能讲话

嗜睡或意识模糊

胸腹矛盾运动

减弱、乃到无

脉率变慢不规则

无，提示呼吸肌疲劳

降低

非急性发作期〔亦称慢性持续期〕许多哮喘患者即使没有急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和〔或〕不同程度地出现病症〔喘息，咳嗽，胸闷等〕，肺通气功能下降。非急性发作期哮喘控制水平分为控制，局部控制和未控制三个等级。A目前临床控制评估（最好四周以上）临床特征控制（满足以下所有情况）部分控制（任何一周出现以下一种情况）未控制日间症状无（或≤2次/周）>2次/周出现≥3项哮喘部分控制的表现活动受限无有夜间症状憋醒无有对缓解药物治疗急救治疗的需求无（或≤2次/周）>2次/周肺功能（PEF或FEV1）※※※正常<80%预计值或个人最佳值急性发作无≥1／次年※B未来风险评估（急性发作风险，病情不稳定，肺功能迅速下降，药物不良反应）与未来不良事件风险增加的相关因素包括：临床控制不佳；过去一年频繁急性发作；曾因严重哮喘而住院治疗；FEV1低；烟草暴露；高剂量药物治疗。左心衰引起的喘息样呼吸困难慢性阻塞型肺疾病上气道阻塞变态反响性支气管肺曲菌病〔ABPA〕鉴别诊断变态反响性支气管肺曲菌病常以反复哮喘发作为特征，可咳出棕褐色粘稠痰块或咳出树枝状支气管管型。痰嗜酸性粒细胞数增加，痰镜检或培养可查及曲菌。胸部X线呈游走性或固定性浸润病灶，CT可显示近端支气管呈囊状或柱状扩张。曲菌抗原特异性沉淀抗体〔IgG〕，测定阳性，血清总IgE显著升高。气胸、纵膈气肿、肺不张、慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病并发症

治疗

虽然目前哮喘不能根治，但长期标准化治疗可使大多数患者到达良好或完全的临床控制。哮喘治疗的目标是长期控制病症、预防未来风险的发生，即在使用最小有效剂量药物治疗或不用药物治疗的根底上，能使患者与正常人一样生活、学习和工作。1.确定并减少危险因素接触局部患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素。使患者脱离并长期防止接触这些危险因素，是防治哮喘最有效的方法。2药物治疗

治疗哮喘治疗药物分类缓解性药物控制性药物短效β受体激动剂（SABA）吸入型糖皮质激素（ICS）短效吸入型抗胆碱能药物（SAMA）白三烯调节剂短效茶碱长效β受体激动剂（LABA，不单独使用）全身用糖皮质激素缓释茶碱色甘酸钠抗IgE抗体联合药物（如ICS/LABA）药物分类和作用特点(一)糖皮质激素

糖皮质激素是目前控制哮喘最有效的药物。激素通过作用于气道炎症形成过程中的诸多环节，如抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症介质的生成和释放、增强平滑肌细胞β2受体、肾上腺素受体的反响性等。有效抑制气道炎症。

1.吸入给药局部抗炎作用强药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少全身性不良反响较少通常规律吸入1~2周以上方能起效给药途径包括吸入、口服和静脉应用等表4常用吸入型糖皮质激素剂量上下与互换关系药物低剂量（ug）

中剂量（ug）

高剂量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服给药用于吸入大剂量糖皮质激素治疗无效的患者或需要短期加强的患者。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙，起始30-60mg/d,病症缓解后逐渐减量至≤10mg/d.然后停用，或改用吸入剂。3.静脉用药严重急性哮喘发作时，静脉大剂量琥珀酸氢化可的松〔100～400mg／d〕或甲泼尼龙〔80～160mg／d〕无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期〔3～5天〕内停药有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘病症后改为口服给药，并逐步减少激素用量近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体冲动剂治疗哮喘主要通过冲动气道的β2肾上腺素受体冲动激活腺甘酸环化酶，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，从而起到舒张支气管，缓解哮喘病症的作用。分为SABA〔维持4-6小时〕和LABA〔维持10-12小时〕，LABA又可分为快速起效〔数分钟起效〕和缓慢起效〔30分钟起效〕两种。(二)β2受体冲动剂表表55吸入吸入ββ22受体冲动剂的分类受体冲动剂的分类沙美特罗沙美特罗慢效慢效福莫特罗福莫特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特罗班布特罗速效速效长长效效短短效效起效时间起效时间

通过调节白三烯的生物活性而发挥抗炎作用，同时可以舒张支气管平滑肌，是目前除ICS外唯一可单独应用的哮喘控制性药物。可作为轻度哮喘ICS的替代治疗药物和中、重度哮喘的联合治疗用药。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。常用药物有孟鲁司特和扎鲁司特。

(三)白三烯调节剂

(四)茶碱

2、静脉给药氨茶碱参加葡萄糖溶液中缓慢静脉注射或静脉滴注适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的病人负荷剂量为4～6mg／kg，维持剂量为0.6～0.8mg／(kg·h)，每日最大用量不超过1.0g。

(五)抗胆碱能药物

吸入抗胆碱能药物：可阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经张力而舒张支气管，其扩张支气管的作用比β2受体冲动剂弱。起效慢，长用不易产生耐药，老年人的疗效好。现在分为SAMA〔维持4-6小时〕和LAMA〔维持12小时〕

短效如异丙托溴铵，长效如噻托溴铵等(六)抗IgE抗体是一种人源化的重组鼠抗人IgE单克隆抗体，具有阻断游离IgE，与IgE外表受体相结合的作用。主要用于经吸入ICS和LABA联合治疗后病症仍未控制且血清IgE水平增高的重症哮喘患者。目的尽快缓解气道痉挛纠正低氧血症恢复肺功能预防进一步恶化或再次发作防止并发症

急性发作期治疗

根据病情的分度进行治疗1.轻度

经MDI吸入SABA，在第一小时内每20分钟吸入1-2喷，随后轻度急性发作可调整为每3-4小时吸入1-2喷。效果不佳时加用小剂量茶碱控释片或短效抗胆碱能气雾剂。2.中度吸入SABA〔常用雾化吸入〕，第一小时内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液。也可连用静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物的治疗的根底上发生的急性发作，应尽早口服激素同时吸氧。3.重度至危重度持续雾化吸入SABA，联合雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液以及静脉茶碱类药物。吸氧。尽早静脉应用激素，待病情得到控制和缓解后，改为口服给药。注意维持水电解质和酸碱平衡。当pH<7.20且合并代谢性酸中毒时应适当补碱。经过上述治疗，临床病症和肺功能无改善甚至继续恶化者，应及时给予机械通气治疗。其指征包括：呼吸肌疲劳、PCO2≥45mmHg、意识改变〔需进行有创机械通气〕。此外应预防呼吸道感染。慢性持续期治疗一般哮喘经过急性期治疗病症得到控制，但哮喘的慢性炎症病理生理学改变仍然存在，因此，必须制定哮喘的长期治疗法案。根据哮喘的控制水平选择适宜的治疗方案。哮喘长期治疗方案分为5级。第一级第二级第三级第四级第五级哮喘教育环境控制按需使用短效β受体激动剂按需使用短效β受体激动剂控制性药物选择1种选择1种在第三级基础上选择一种或一种以上增加1种或2种低剂量吸入ICS低剂量吸入ICS加LABA中等剂量或高剂量ICS加长效β受体激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中等剂量或高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低等剂量剂量ICS加白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS加缓释茶碱哮喘长期治疗方案

对哮喘患者进行哮喘知识教育和控制环境、防止诱发因素贯穿于整个治疗阶段。对