抗菌素细菌耐药

40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例

-内酰胺酶发现越来越多的针对多种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不停研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不停壮大几十年来抗生素的深入开发细菌耐药的现实状况细菌产生耐药的机制这些耐药机制不是互相孤立存在的，两个或更多种不一样的机制互相作用决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。此外，细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包绕形成细菌生物被膜，也是导致耐药的原因之一。通过积极外排作用，将药物排出菌体之外。细菌细胞壁的通透性变化，抗生素不能进入菌体内；抗菌药物作用靶位变化或数目变化，使之不与抗菌药物结合；产生灭活酶或钝化酶，使抗菌药物失活或构造变化；四种细菌耐药机制示意图耐药机制有关抗菌药物产生的重要细菌产生多种灭活酶β-内酰胺酶β-内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌

氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌

氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位变化

PBPs变化β-内酰胺类MRSA、PRSP

DNA旋转酶变化喹诺酮类GNR

RNA多聚酶变化利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸

D-乳酸，阻结合万古霉素VRE泵出增多β-内酰胺类GNR、葡萄球菌、链球菌、喹诺酮类支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR氨基糖苷类生物膜形成多数抗菌药铜绿假单胞菌等高速广泛耐药产生的原因管理疏漏，缺乏感染菌谱和耐药趋势多中心监测网络经验局限，知识陈旧，经验治疗成了随意治疗和混乱治疗抗感染治疗不规范，体现为盲目的试探和频繁的更换抗菌药物过度使用和滥用细菌感染趋势与条件致病菌，尤其是非发酵菌群，已成为下呼吸道的重要病原菌，如铜绿假单孢菌(假单孢菌属)、不动杆菌(不动杆菌属)、粪产碱杆菌(产碱杆菌属)、嗜麦芽窄食单孢菌(黄单孢菌属)；脑膜败血黄色杆菌(黄色杆菌属)病原体种属增长新病原体：衣原体、军团菌、卡氏肺孢子虫等病原体分布的变迁伴随时间的推移，重要致病菌亦在变化，如60年代以G＋球菌为主，70年代以肠杆菌科为主，80年代条件致病菌上升为重要致病菌，进入90年代G＋菌又重新成为重要致病菌，另一方面尚有支原体、衣原体、军团菌、球孢子菌也占致病菌的一定地位。耐药菌株不停出现A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；F．MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。E．头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。D．超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌明显增多C．耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）、超级细菌（NDM-1带有金属β-内酰胺酶）等。耐氟康唑的念珠菌、产生β--内酰胺酶（AMPC酶）的G（一）菌、产超广谱β--内酰胺酶（ESBLs）的G（一）菌、耐氨基苷类肠球菌（HLAR）、耐万古霉素金葡菌（VRSA）、耐药菌株不停出现耐药菌英文缩略语名称一览表MRSA：耐甲氧西林金葡萄球菌MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌PRP：耐青霉素肺炎球菌PRS：耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌VRE：耐万古霉素的屎肠球菌MDR-TB：多重耐药结核菌细菌生物被膜(BF)BF是细菌为适应自然环境而形成的，是一种生存方略和保护机理。它导致难治性感染的机理为：①抗菌药物渗透障碍、被吸附、或被膜中细菌分裂缓慢、对药物不敏感。②逃避机体的免疫作用，激活中性粒细胞能力下降，阻碍吞噬作用。③易反复发作，成为再发本源细菌生物被膜(BF)给治疗带来的困难超广谱ß内酰胺酶(ESBLs)ESBLs指质粒介导的能水解甲氧亚氨基ß内酰胺类—噻肟、他啶、氨曲南的ß内酰胺酶，但能被克拉维酸克制，目前它呈全球性扩散，并且蔓延很快，迅速遍及全球，其危害性很大，由于：①常是院内感染爆发的原因；②在菌株间或菌属间传递，携带ESBLs基因的耐药质粒可长时间存在，可再次爆发感染。细菌L型L型是因细菌变异而产生的细胞壁缺陷型。往往常规培养不能生长而导致漏诊。不仅在人体内恢复为具有致病力的母菌，其自身目前也认为具有一定的致病性。细胞L型对抗生素的敏感性与母菌不一样，且可逃脱机体免疫力的袭击。缺壁菌的细胞膜可增厚，是一种值得注意的耐药类型，成为难治与慢性化的原因。抗菌药物滥用的后果医疗费用上涨，卫生资源挥霍毒副作用及不良反应增多抗生素选择压力加大，继发感染上升细菌变异成L型细菌生物被膜形成耐药、多重耐药菌株出现和蔓延误用滥用延误了最佳治疗期，误过了感染6h内的黄金治疗窗，影响疗效ESBLs+质粒AmpC=SSBL仅碳青酶烯类有效LactamasesBetaSpectrumSupper产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs）的肠杆菌科细菌a细菌属肠杆菌科b对一种或多种三代头孢菌素耐药c常伴对氨基糖苷类、喹诺酮类耐药d对酶克制剂和头孢西丁部分敏感e对亚胺培南敏感发生率0–40%，可爆发流行最常见:大肠杆菌、肺炎克雷白菌、亦可见于变形杆菌属、普罗威登菌属。判断:产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs）的肠杆菌科细菌第四代头孢菌素、碳青霉烯类有效。对第三代头孢菌素、头孢西丁、酶克制剂均耐药。常见于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌属。染色体介导的β-内酰胺酶产AmpC酶的革兰阴性菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)Extended-spectrumbeta-lactamases易漏检。可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。质粒易通过接合作用转移到其他不一样种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。由质粒介导，由一般TEM及SHV型-内酰胺酶基因再次突变而来(三代广谱头孢菌素的不合理使用)。对三代头孢和氨曲南耐药，酶克制剂可以部分克制，但对亚胺培南敏感。但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。重要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。肠杆菌科的细菌耐药状况-ESBLs对于ESBL阳性的致病菌，鉴于我国多属CTX-M亚型，临床结合细菌敏感试验成果，可以使用马斯平及头孢他定。不应根据美国的状况指导中国的临床，正如李家泰及陈民钧专家所说：产ESBL致病菌对马斯平及头孢他定敏感，临床可以应用。中国ESBLs多属CTX-M亚型，假如产ESBLs菌株对马斯平及头孢他啶敏感，应当可以用于临床ESBLs的发生率逐年增长，发达都市高于一般都市，与大量使用三代头孢菌素有关，尤其是头孢噻肟及头孢曲松易产ESBLs致病菌：大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌肠杆菌科的细菌耐药状况-AmpC酶马斯平对产AmpC酶致病菌敏感。三代头孢菌素及酶克制剂复合制剂耐药.持续高产AmpC酶的发生率逐年增长，与三代头孢菌素的大量应用有关，临床应严格控制使用。菌属，沙雷菌属对马斯平，碳青霉烯类敏感，对三代头孢菌素及酶克制剂复合制剂耐药易产AmpC酶的致病菌，肠杆菌属，枸橼酸I型β-内酰胺酶(AmpC酶)碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，并且对β-内酰胺类抗生素/酶克制剂复合物也耐药。目前大概30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I型AmpC酶所有β-内酰胺酶克制剂均不能处理AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株的作用往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有也许选择出持续过度产生AmpCβ-内酰胺酶的突变体耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）新药：奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)高耐选：万古霉素、亚胺培南中耐选：罗氏芬除青霉素外，对红霉素、洁霉素、SMZ也耐药耐药机制为细菌PBP变化近年呈上升趋势，国际平均发生率28~55%，中国高耐率4%，中耐10~16%耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)中度耐药－大剂量青霉素亦有效高度耐药－万古霉素、亚胺培南治疗一般选用第二、三代头孢菌素除青霉素外对红霉素、洁霉素、复方新诺明亦耐药重要为PBP变化所致中国高度耐药4%，中介10-16%国内调查成果肺炎链球菌对红霉素的耐药率为40.%，中间耐药率为2.50%，敏感率为57.50%。肺炎链球菌对新型第四阶段氟喹诺酮司帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星敏感率分别为80%，85%，85%。肺炎链球菌对头孢曲松、头孢噻肟、与头孢呋辛的耐药率均为0；中间耐药率分别为0，2.5%与12.5%；敏感率分别为100%，97.5%与87.5%。肺炎链球菌对青霉素G的R％为2.5%，中介率(I％)为20%，对肺炎链球菌国际上把中介率视为中间耐药率，按国际规定把R％与I％两者相加计算耐药率，为22.5%，敏感率为77.5%。肺炎链球菌对苯唑西林的耐药率为17.5%，中间耐药率为22.5%，两者相加占40%。青霉素G与氨苄青霉素对肺炎链球菌仍有很好的抗菌作用，MIC90为0.5mg/L。凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）治疗首选：万古或去甲万古霉素重要引起导管有关性感染耐药机制：细菌产生黏液阻挡菌血症病死率13.6%，重要为MRSE重要为表皮葡萄球菌和中间型葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）候选：替考拉宁或Linezolid治疗首选：万古霉素或万古霉素+利福平几乎对所有抗生素耐药，耐药机制为感染全世界普遍发生，中国平均20%，最高50%。1、质粒介导----产生β-内酰胺酶2、染色体介导----产生新PBP2a耐万古霉素肠球菌（VRE）防止措施：试用新药奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)、linezolid、daptomycin等可试用氯霉素、磷霉素、多西环素对头孢类、喹诺酮类、青霉素类、氨基糖甙类也广泛耐药，抗菌难度极大以粪链球菌为主，尿路感染最常见1、限制使用头孢噻肟、万古霉素2、用哌拉西林/他唑巴坦替代三代头孢治疗产耐酶克制剂β-内酰胺酶(IRT)菌治疗用哌拉西林/他唑巴坦对棒酸、舒巴坦耐药，对他唑巴坦敏感多见克雷伯杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌20世纪90年代初发现嗜麦芽窄食单胞菌治疗选复方新诺明、多西环素有77%菌产生ESBLs对所有β-内酰胺抗菌素（包括泰能）和多数氨基糖甙类抗菌素耐药产金属β-内酰胺酶和头孢菌素酶常见广谱耐药菌，条件致病菌耐药不动杆菌属治疗选碳青霉烯类，敏感性>95%对多数抗菌素耐药（包括三、四代头孢菌素、喹诺酮类和酶克制剂）耐药机制为获得ESBLs院内感染常见防突变浓度（MPC）与耐药问题MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）MPC：即在接种菌量1010CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。耐药菌也许由于抗生素使用后敏感菌被克制而出现既然敏感菌()能被某浓度（MIC）克制，而该浓