药动学讲课文档

药动学第一页，共67页。药物的跨膜转运药物在体内的转化，或从给药部位到引起药理效应，均需通过体内的细胞膜。第二页，共67页。细胞膜的双脂质层液态镶嵌

示意图第三页，共67页。不溶于脂质的物质溶于脂质的物质细胞膜第四页，共67页。药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散水溶扩散脂溶扩散第五页，共67页。简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散第六页，共67页。1.滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。（水溶扩散）第七页，共67页。2．简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的脂质而通过大多数药物的转运方式特点：

转运速度与药物脂溶性成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关第八页，共67页。

非离子型极性低，脂溶性大，易通过细胞膜

离子型极性高，脂溶性小，不易通过细胞膜分子型越多，通过膜的药物越多离子越越多，通过膜的药物越少简单扩散受药物解离度影响大第九页，共67页。弱酸性药物弱碱性药物药物离子化程度

与跨膜转运和pH值的关系pKa是药物50%解离时溶液的pH值。第十页，共67页。药物pKa和体液pH的影响

弱酸：10pH-pKa=[离子型]/[非离子型]弱碱：10pKa–pH=[离子型]/[非离子型]

药物

体液pH

解离度

脂溶性

转运

弱酸↑

↑

↓

↓

↓

↓

↑↑弱碱↑↓

↑↑↓

↑↓

↓

第十一页，共67页。第十二页，共67页。第十三页，共67页。碱化、酸化体液和尿液

通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义第十四页，共67页。某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速从尿内排出？?问题第十五页，共67页。3．易化扩散需特异性载体顺浓度梯度，不耗能第十六页，共67页。4．主动转运需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性第十七页，共67页。不同转运方式的动画示意第十八页，共67页。

药物的吸收及给药途径第十九页，共67页。1．吸收：药物从给药部位进入血液

循环的过程(1)口服给药吸收部位为胃肠道青霉素不耐酸胰岛素易被消化酶破坏第二十页，共67页。首过效应(首过消除)某些药物口服后，首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油的首过效应可灭活约95％，故常采用舌下含服给药。第二十一页，共67页。第二十二页，共67页。口腔胃肠直肠血液循环肝脏首过消除舌下给药：舌下血流丰富，吸收较快。经舌下静脉直接进入体循环，避免首过效应。消化道直肠给药：经肛管静脉和直肠下静脉吸收，进入下腔静脉，避免首过效应。第二十三页，共67页。(3)呼吸道吸入给药(鼻粘膜、支气管或肺泡吸收)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(2)经皮给药(皮肤黏膜吸收)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。第二十四页，共67页。(4)静脉注射给药

直接将药物注入血管(5)肌肉注射和皮下注射第二十五页，共67页。第二十六页，共67页。药物的分布药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度第二十七页，共67页。

影响药物分布的因素：1.药物与血浆蛋白结合率2.细胞膜屏障，包括血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。3.体液pH和药物的解离度4.局部器官的血流量第二十八页，共67页。

体内药物以游离型和结合型两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。血浆蛋白第二十九页，共67页。结合型药物的特点结合型药物无药理活性(暂时)；结合达饱和后，继续增加药物剂量，可使游离药物浓度迅速增加，引起毒性反应；竞争性抑制现象药物与血浆蛋白结合特异性较低，而与药物结合的血浆蛋白结合位点有限两个药物可能竞争与同一个蛋白结合而发生置换现象，使其中一种或两种游离药物浓度增高。使药理作用增强或引起中毒第三十页，共67页。血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成第三十一页，共67页。大分子、脂溶性低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶性一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)第三十二页，共67页。

PBP结合率磺胺嘧啶低磺胺甲基异恶唑高哪种药物可以治疗化脓性脑膜炎？思考？？第三十三页，共67页。治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统,减少药物的中枢神经系统副作用。流行性脑膜炎：预防：SD治疗：SD+PG

第三十四页，共67页。3药物代谢又称为生物转化，是药物在体内发生的结构变化，药物经转化后成为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化主要在肝脏由肝微粒体细胞色素P-450酶(肝药酶)系统完成。第三十五页，共67页。意义:改变活性:灭活/活化增加水溶性→利于排泄

场所:主要在肝脏

过程:

Ⅰ相：氧化、还原、水解——加入/脱去功能基团Ⅱ相：结合

与葡萄糖醛酸等结合→高度极性结合物第三十六页，共67页。代谢I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂亲水排泄第三十七页，共67页。肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系)特点：专一性低，参与许多内源性物质以及包括药物、毒物等在内的外源性物质生物转化第三十八页，共67页。酶的诱导某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢速率，加速其它同时使用的药物和自身的代谢，使药理效应减弱这类药称为肝药酶诱导剂。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等第三十九页，共67页。酶的抑制某些化学物质能抑制肝药酶的活性，从而减慢代谢速率，可使合用的药物代谢减慢，药物活性增强或出现毒性反应这些药物称为肝药酶抑制剂。如氯霉素、异烟肼等第四十页，共67页。药物对肝药酶的影响

酶诱导作用

药

物→酶活性↑→

代谢↑

T1/2↓C↓

药效↓酶抑作用

药

物→酶活性↓→

代谢↓

T1/2↑C↑

药效↑

第四十一页，共67页。氯霉素抑制肝药酶，使苯妥英血浓度上升第四十二页，共67页。4.排泄肾脏（主要）胆汁消除肠道消除肺皮肤唾液乳汁等药物在体内经吸收、分布、代谢后最终以原形/代谢产物经不同途径排出体外第四十三页，共67页。肝肠循环许多药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，然后随粪便排出。有些药物在肠腔内再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程。使药物作用持续时间延长。第四十四页，共67页。LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct第四十五页，共67页。肾第四十六页，共67页。药物的速率过程第四十七页，共67页。体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级动力学过程n=1dC/dt=-kC零级动力学过程

n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)转运（消除）速率与血药浓度成正比即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量转运（消除）速率与药物浓度无关单位时间内转运或消除相等量的药物第四十八页，共67页。当治疗剂量时，药物按一级动力学消除。随血药浓度下降，零级动力学消除可以转换为一级动力学消除。米-曼氏速率过程当C>>Km时，dc/dt=-Vm当C<<Km时，dc/dt=-(Vm/Km)C当血药浓度很高时，大于身体的消除能力，药物按零级动力学消除。第四十九页，共67页。半衰期(t1/2)血药浓度下降一半所需的时间。反应药物在体内消除快慢的重要参数。是临床用药间隔的依据。第五十页，共67页。Half-LifeTheamountoftimerequiredtoridthebodyofhalfoftheinitialconcentrationofthedrug.第五十一页，共67页。第五十二页，共67页。半衰期对于一级消除动力学药物

对于零级消除动力学药物t1/2为一常数t1/2

随着药物剂量或浓度而变化第五十三页，共67页。一级速率消除时体内药量

按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量＜5％）

t1/2

150%225%312.50%46.25%53.125%第五十四页，共67页。一级速率消除时体内药量

每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（restdose），经5个t1/2达到96.9%（稳态血药浓度），此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量逼近初始给药量的一倍。第五十五页，共67页。numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%第五十六页，共67页。5个半衰期规则经过5个半衰期可达到稳态血药浓度!大约经过5个半衰期药物从体内消除完毕!!当改变药物剂量时，仍需经过5个半衰期才能达到新的稳态血药浓度第五十七页，共67页。两种动力学过程的比较

一级动力学零级动力学消除规律按恒比规律按恒量规律

t1/2

t1/2恒定t1/2受血药浓度影响，浓度高，t1/2延长基本公式

Ct=C0e-Kt

t1/2=0.693/KCt=C0-Ktt1/2=C0/2K出现情况是大多数药物消除形式是少数药物消除形式第五十八页，共67页。第五十九页，共67页。hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药