骨髓增生异常综合征（MDS）去甲基化治疗新进展

骨髓增生异常综合征（MDS）

去甲基化治疗新进展天津医大总医院血液科付蓉目录CONTENTSEpidemiology流行病学RiskAssessment危险度评估Standardtherapy标准治疗Responseprediction疗效预测1234Overallincidence:～5per100,000=mostcommonmyeloidneoplasmPeripheralbloodcytopeniasVariableriskofprogressiontoAML(1in3)MDSAge(years)AgroupofheterogeneousclonalhematopoieticcellNEOPLASMSSeerIncidenceRates(per100,000)2008-2012Greenbergetal199712010080604020050-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+ALLMalesFamalesOutcomesAfterAnMDSDiagnosisIfalloftheMDSpatientsdiagnosedintheU.S.thisyearwererepresentedas100people…CourtesyofDr.Steensma.LeukLymphoma.Oct2015.29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive7willdieanemia-relatedcomplications(CVA,MIetc)20willdieofinfection29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive7willdieanemia-relatedcomplications(CVA,MIetc)2willdieofironoverload?20willdieofinfection29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive7willdieanemia-relatedcomplications(CVA,MIetc)12willdieofhemorrhage2willdieofironoverload?20willdieofinfection29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive7willdieanemia-relatedcomplications(CVA,MIetc)2willdieofironoverload?12willdieofhemorrhage2willdieofironoverload?20willdieofinfection29willdieofunrelatedcauses(e.g.,geriatricconditions)24willprogresstoAML;ofthesubsetwhowillreceiveintensivetherapyfollowedbytransplant,2willsurvive7willdieanemia-relatedcomplications(CVA,MIetc)6willundergoallogeneictransplant:2willbecured,3willrelapseanddie,1willdieofacomplicationsuchasGVHD目录CONTENTSEpidemiology流行病学RiskAssessment危险度评估Standardtherapy标准治疗Responseprediction疗效预测1234

international

prognosticscoringsystemIPSS1997WHOclassification-basedprognosticscoringsystemWPSS2005GlobalM．D.AndersonCancerCenter分型2008RevisedInternationalPrognosticScoringSystemIPSS-R2012成熟的预后模型MDS预后评估ScoreValuePrognosticvariable00.51.01.52.0Bonemarrowblasts<5%5%to10%--11%to20%21%to30%Karyotype*GoodIntermediatePoor----Cytopenias†0/12/3------TotalScore00.51.01.52.0≥2.5RiskLowIntermediateIIntermediateIIHighMediansurvival,yrws5.73.51.20.4GreenbergP,etal.Blood.1997;89:2079-2088

IPSSScoreValuePrognosticvariable00.51.01.52.0Bonemarrowblasts<5%5%to10%--11%to20%21%to30%Karyotype*GoodIntermediatePoor----Cytopenias†0/12/3------TotalScore00.51.01.52.0≥2.5RiskLowIntermediateIIntermediateIIHighMediansurvival,yrws5.73.51.20.4IPSSLowerRiskDiseaseHigherRiskDiseaseGreenbergP,etal.Blood.1997;89:2079-2088

IPSSIPSSClassification:Survival1PercentLow267ptsInt-1314ptsInt-3314ptsHigh56ptsMedianYearsIPSSClassification:AmlTransformation1PercentMedianYearsLow235ptsInt-1295ptsInt-3171ptsHigh58ptsHigherriskMDS(INT-2,High)isassociatedwithamediansurvivalof0.4-1.2years10090807060504030201001234567891011121314151617181009080706050403020100123456789101112131415161718GreenbergP,etal.Blood.1997;89(6):2079-2088WPSS2005年基于WHO分型的预后积分系统(WPSS)

MaleovatiL，GermingU，KuendgenA，eta1．JClinOncol，2007，25(23)：3503-3510．中位生存期分别为：141、66、48、26、9个月5年转白率分别为：3％、14％、33％、54％、84％wpss

适用范围更广MDACCt-MDSCMML进展/复治MDSMDACC2008年MDACC分型(M.D.AndersonCancerCenter)KantarjianH,O’BrienS,RavandiF,etal.Cancer.2008;113(6):1351-61.KantarjianH,O’BrienS,RavandiF,etal.Cancer.2008;113(6):1351-61.MDACCMDACCKantarjianH,O’BrienS,RavandiF,etal.Cancer.2008;113(6):1351-61.

IPSS-R（2012）IPSS3种细胞遗传学预后亚型血细胞减少系数4种危险度分层5种细胞遗传学预后亚型细化血细胞减少程度5种危险度分层IPSS-R年龄，一般状况，血清铁，LDH水平与生存期有关，与转白无关GreenbergPL,TuechlerH,SchanzJ,etal.Blood.2012;120(12):2454-65.NewCytogeneticScoringSysteminMDSIPSS-RHigherRisk

VARIABLE00.511.5234CtogeneticsV.GoodGoodIntermediatePoorV.PoorBMBlast%≤2>2-<5%5-10%>10%Hemoglobin≥108-<10<8Platelets≥10050-<100<50ANC≥0.8<0.8RISKGROUPRiskScoreMedianSurvival(Yrs)VeryLow≤1.58.8Low>1.5-35.3Intermediate>3-4.53.0High>4.5-61.6VeryHigh>60.8IPSS-RPrognosticRiskCategories/Scores

IPSS-RPrognosticScore

Greebergetal.Blood2012;120:2454-65.IPSS-RPrognosticScore

VARIABLE00.511.5234CtogeneticsV.GoodGoodIntermediatePoorV.PoorBMBlast%≤2>2-<5%5-10%>10%Hemoglobin≥108-<10<8Platelets≥10050-<100<50ANC≥0.8<0.8RISKGROUPRiskScoreMedianSurvival(Yrs)VeryLow≤1.58.8Low>1.5-35.3Intermediate>3-4.53.0High>4.5-61.6VeryHigh>60.8IPSS-RPrognosticRiskCategories/Scores

Greebergetal.Blood2012;120:2454-65.基因突变显著降低总生存时间Haematologica.2014Jun;99(6):956-964.关于现有预后变量的局限性突变数量越多，预后越差PrognosticvaluePrognosisReferenceSF3B1BetterOSMalcovatietal.Blood2011Malcovatietal.Blood2015Papaemmanuiletal.Blood2013U2AF1HighAMLtransformationGraubertetal.NatureGenetics2011Wuetal.AJH2013Makishimaetal.Blood2012SRSF2WorseOS,highAMLtransformationTholetal.Blood2012Makishimaetal.Blood2012TP53WorseOS,highAMLtransformationHaferlachetal.Leukemia2013OthermultiplepapersRUNX1WorseOSHaferlachetal.Leukemia2013Pappaemanuiletal.Blood2013EZH2WorseOSBejaretal.JCO2012ASXL1WorseOSHaferlachetal.Leukemia2013独立预后因素年龄,IPSS-R,ASXL1,BCOR,BCORL1,EZH2,IDH2,SF3B1,TP53新预后模型评分计算：

ASXL1

X0.65+BCOR

X0.92+BCORL1

X(-1.65)+EZH2

X0.71+IDH2

X(-1.0)+SF3B1

X(-0.59)+TP53

X1.24+AgeX0.04+IPSS-R评分

X0.43分层：低危(0-3.4分)；中危-1(3.5-4分)；中危-2(4.1-5.4分)；高危(≥5.5分)2014AmericanSocietyofHematologyAnnualMeeting&Exposition接受高强度治疗的MDS患者新型预后模型低危中危-1中危-2高危47.330.219.912.2分组中位os(月)时间(月)OS—p<0.001基因突变与MDS患者临床特点、预后的相关性分析共检测了3392名MDS患者的13个基因ASXL1,

CBL,

EZH2,

IDH2,

NF1,

NRAS,

PTPN11,RUNX1,

SRSF2,

STAG2,

TP53,and

U2AF1与预后不良有关；仅

SF3B1

突变与长生存有关；含有负性基因突变大于等于1个的患者生存期明显减低，而不含负性基因突变（且不含

SF3B1

突变）的患者的生存期居中，含有

SF3B1

突变的患者生存周期较长。该项研究将成为IPSS-RM评价的模型SomaticMutationsinMDSPatientsAreAssociatedwithClinicalFeaturesandPredictPrognosisIndependentoftheIPSS-R:AnalysisofCombinedDatasetsfromtheInternationalWorkingGroupforPrognosisinMDS-MolecularCommitteeIPSS-RM预后模型目录CONTENTSEpidemiology流行病学RiskAssessment危险度评估Standardtherapy标准治疗Responseprediction疗效预测1234LowerRiskObservationEPOLenalidomideAzacitidineDecitabineImmuneSuppressionIronChelationHigherRiskAzacitidineDecitabineAllo-HSCTClinicalTrials地西他滨20mg×5d标准剂量方案

使患者血药浓度更高达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效20mg/m2/day1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3MDAnderson

Decitabine剂量爬坡剂量爬坡研究疗效研究显示

5mg/10mg/15mg/20mg/day中20mg/m2/day去甲基化效果最强20mg/m2/day地西他滨去甲基化效果更强CancerRes2006,66:5495-5503.20mg/m2IV5天方案患者甲基化降低更明显MDAnderson三臂研究对比20mg/m25天vs10mg/m210天2012年日本1/2期研究：20mg/m2/day

5天方案去甲基化效果显著优于15mg/m2/day

5d方案CancerSci.

2012Oct;103(10):1839-47.Blood.

2007Jan1;109(1):52-7.

20mg/m2/day地西他滨去甲基化效果更强Long-TermExperiencewithHypomethylatingAgentsinPatientswithChronicMyelomonocyticLeukemia去甲基化药物治疗慢性粒单核细胞白血病患者（CMML）的长期经验AnaAlfonsoPierola,MD,PhD1,GuillermoMontalban-Bravo,MD1*,KoichiTakahashi,MD11DepartmentofLeukemia,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX2DepartmentofHematopathology,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX结果总体反应率（ORR）为71％（108/153），其中56％（86/153）的患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为10个月（范围1-86个月）。CMML-MDCMML-MPP值ORR73%69%0.613CR61%53%0.340CMML-1CMML-2P值ORR68%76%0.285CR56%57%0.825结果中位OS为23个月（图1A），AML转化的累积概率在5年时为30％。应答者和无应答者之间的OS有统计学显著差异：分别为35个月和18个月（p<0.01）（图1B）；CMML-MD和CMML-MP的OS：37个月：25个月（p=0.008）（图1C）；以及良好、中等和不利风险细胞遗传学的OS：34、19及17个月（p=0.001）（图1D）。但在CMML-1和CMML-2之间观察到的OS没有差异：30：29个月（p=0.974）。ImprovedSurvivalforMDS/CMMLPatientsTreatedwiththeCombinationofDecitabine(DAC)andArsenicTrioxide(ATO)inaPhaseIIAdaptiveThreeArmRandomizationStudy:DACAloneVs.DAC+/-CarboplatinorATO地西他滨（DAC）联合三氧化二砷（ATO）治疗MDS和CMML患者可以显著改善患者生存率----一项临床Ⅱ期、随机分组研究的结果：DAC单药Vs.DAC+/-卡铂或三氧化二砷PatriciaL.Kropf,MD1,RajiShameem,MD2*,PhilipA.Pancari,MD3,HenryFung,MD4*,LianchunXiao,PhD5*,XuelinHuang,PhD6*,WoonbokChung,PhD7*,HagopM.Kantarjian,MD8andJean-PierreJ.Issa,MD7*1FoxChaseCancerCenter,Philadelphia,PA2DepartmentofHematology/Oncology,FoxChaseCancerCenter/TempleUniversityHospital,Philadelphia,PA3FoxChaseCancerCenter,Philadelphia4DepartmentofHematology/Oncology,FoxChaseCancerCenter,Philadelphia,PA5DepartmentofBiostatistics,MDAnderson,Houston6DepartmentofBiostatistics,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX7FelsInstituteforCancerResearch,LewisKatzSchoolofMedicineatTempleUniversity,Philadelphia,PA8UniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX背景目的DAC已获得FDA批准用于治疗MDS/CMML，但其维持缓解的时间较为有限，复发患者的预后较差。在临床前研究中，发现DAC与ATO联用具有强效的表观遗传学效应，并且DAC与卡铂（Carbo）联用能明显提高基因的再激活水平。因而设计了这一临床Ⅱ期试验（NCT02188706），总体构想是对比DAC单药、DAC联合Carbo或ATO对MDS/CMML或急性髓系白血病患者的疗效和安全性。研究方法主要终点：复合缓解率，包括完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）（依照IWG2006修订版标准）次要终点：中位总生存期（OS）和安全性。N=42，MDS/CMML患者，71岁（35~84岁），40例MDS，2例CMML地西他滨20mg/m2，1-5天地西他滨20mg/m2，1-5天+卡铂AUC5，第8天地西他滨20mg/m2，1-5天+ATO0.15mg/kg，1-5天28天/周期至少4个周期患者只要持续获益，未发生毒性反应，就可以一直接受治疗。结果各组患者之间的临床特征无统计学显著差异，入组患者接受中位4个周期（1~15）的治疗。其中36例缓解状况可评价。复合缓解率P值（与单药组相比）DAC组（8例）37.5%（3/8）DAC/Carbo组（5例）0%（0/5）0.23DAC/ATO组（23例）52.2%（12/23）0.69结果中位OSP值（与单药组相比）DAC单药组9.8月DAC/Carbo组3.9月DAC/ATO组17.8月0.01在各组之间，≥3级的毒性反应发生率无显著差异，其中3级中性粒细胞减少和血小板减少是最常见的不良反应。DNA甲基化分析显示各组去甲基化程度相同，表明ATO的表观遗传学效应独立于DNA甲基化，与临床前研究结果一致。初步结果显示：DAC/ATO联合方案相较于DAC单药治疗MDS/CMML患者，可以达到更高的缓解率，实现更为显著的生存获益。Mitoxantrone,Etoposide,andCytarabine(MEC)FollowingEpigeneticPrimingwithDecitabineinAdultswithRelapsed/RefractoryAcuteMyeloidLeukemia(AML)orHigh-RiskMyelodysplasticSyndrome(MDS):FinalResultsfromaPhase1/2Study1/2期研究的最终结果：地西他滨表观遗传学诱导后序贯米托蒽醌，依托泊苷和阿糖胞苷（MEC）治疗成人难治复发AML或高危MDS患者AnnaB.Halpern,MD1,SarahA.Buckley,MD1*,MeganOthus,PhD2*1Hematology/OncologyFellowshipProgram,UniversityofWashington/FredHutchinsonCancerResearchCenter,Seattle,WA2PublicHealthSciencesDivision,FredHutchinsonCancerResearchCenter,Seattle,WA3UniversityofWashington,Seattle,WA4ClinicalResearchDivision,FredHutchinsonCancerResearchCenter,Seattle,WA5FredHutchinsonCancerResearchCenter&U.ofWashington,Seattle,WA6SeattleCancerCareAlliance,Seattle,WA7DepartmentofMedicine/DivisionofHematology,UniversityofWashington,Seattle,WA8UniversityofWashingtonMedicalCenter,Seattle,WA9DivisionofHematology/DepartmentofMedicine,UniversityofWashington,Seattle,WA10DepartmentofEpidemiology,UniversityofWashington,Seattle,WA研究方法阶段1：6-12名患者。研究方法阶段1：顽固的AML患者可以再次诱导。达到血小板未完全恢复（CRp）的CR或CR的患者可以再接受2个疗程相似剂量的d/MEC的循环。研究方法剂量限制性毒性（DLT）定义为：1）持续>48小时的3级非血液学毒性，导致后续治疗周期延迟>7天；2）≥4级非血液学毒性，但在14天内恢复至≤2级。排除发热性中性粒细胞减少/感染和全身症状。临床Ⅱ期：由于在地西他滨的7天和10天疗程之间没有观察到缓解率的差异，因此应用7天的地西他滨疗程。D/MEC是可行的，并且在比较高强度的既往治疗的复发/难治性AML和高危MDS中具有抗白血病活性。这些结果与其他的挽救方案的比较分析正在进行。地西他滨作为同种异体干细胞移植后AML和MDS复发的抢救治疗Blood2016128:3446;德国合作移植研究组的回顾性多中心分析纳入德国的6个移植中心的36位患者（中位年龄56岁，范围21-72岁）的数据，这些患者至少接受一个DAC周期用于在同种异体SCT后治疗AML（n=29）或MDS（n=7）的复发。结果与总结用20mg/m2的治疗5天有24个患者（67％），用20mg/m2治疗10天有12个患者（33％）。除了DAC，22例患者（61％）接受了DLI（供体淋巴细胞输注）。在用DAC+/-DLI治疗后，中位数存活时间为5个月（范围1-40个月）。6名患者达到完全缓解（CR，17％），3名患者达到部分缓解（PR，8％），故而总体缓解率为25％。DAC对接受同种异体SCT后的AML或MDS复发患者有着相关的临床疗效，并且可以在患者中诱导持续的缓解。地西他滨作为同种异体干细胞移植后AML和MDS复发的抢救治疗Blood2016128:3446;20mg/m2/d,i.v.1h,×5d是目前国际上公认的地西他滨标准剂量，临床疗效安全性得到经典研究的验证。DAC与三氧化二砷（ATO）联合用药治疗MDS和CMML患者可改善患者生存DAC作为同种异体干细胞移植后复发的抢救治疗具有可行性小结目录CONTENTSEpidemiology流行病学RiskAssessment危险度评估Standardtherapy标准治疗Responseprediction疗效预测1234治疗前较高的胎儿血红蛋白可以预测DAC治疗MDS/AML的更好的预后N=16MDS患者N=36AML患者3天每天3次4小时的15mg/m2DAC注射每6周重复4次3天每天3次3小时的15mg/m2DAC注射每6周重复4次应答时20mg/m2DAC维持治疗7/16MDS和12/36AML患者基线HbF升高（>1.0％）81％的MDS患者经过平均2（范围2-6）个疗程的DAC以及54％的AML患者经过平均3（范围2-11）个疗程后可观察到HbF诱导。Blood2016128:3175;结果与总结在LDH、年龄等多变量分析中，证明HbF具预测价值。首报MDS和AML患者体内经DAC诱导，可使HbF升高。治疗前HbF值较高者，对DAC治疗的生存获益有显著预测价值。但治疗后诱导的HbF不如治疗前HbF的效应强。HbF作为潜在的预测生物标志物将纳入更大的前瞻性研究中。治疗前较高的胎儿血红蛋白可以预测DAC治疗MDS/AML的更好的预后Blood2016128:3175;地西他滨治疗MDS

及相关肿瘤的疗效预测因素研究复杂核型、1个疗程后PLT倍增及TP53突变是预测地西他滨治疗获得CR的独立预后因素其中TP53突变是最强的预测因子赵佑山，郭娟，等.中华血液学杂志，2017,38(2):124-128Blood.2014Oct23;124(17):2705–2712.TET2突变预测对MDS患者

去甲基化药物的反应TET2突变与WT相比具有显著更高的反应率TET2突变和ASXL1未突变与所有其他人相比，总体反应率提高当突变需要VAF≥10％时，这种作用更明显Blood.2014Oct23;124(17):2705–2712.TET2突变预测对MDS患者

去甲基化药物的反应TET2突变状态与总生存期无关TP53的突变与总生存率降低相关对2008年至2013年间接受地西他滨或阿扎胞苷治疗的42例AML患者进行了回顾。IDH1和IDH2突变可预测AML患者对去甲基化的有利反应。IDH1和IDH2突变可能预测AML患者对去甲基化药物的有利反应AmJHematol.2015May;90(5):E77-9.未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突变的患者全部实现CR中位OS：突变组15.2个月vs.未突变组11.0个月实现CR患者比例(%)DNMT3A突变DNMT3A野生型75%34%DNMT3A突变HMA治疗有较高CR率MetzelerKH,etal.Leukemia.2012May;26(5):1106-7总队列中位OS为380天，p53阳性患者为246天，p53阴性患者为410天（P=NS）HMA提高TP53突变的高危MDS和sAML患者的整体疗效CatharinaMüller-Thomas,etal,Haematologica2014;99:e180JClin