肝脏生化本讲课文档

肝脏生化本第一页，共80页。ArchitectureoftheliverLiverofasheep:(1)rightlobe,(2)leftlobe,(3)caudatelobe,(4)quadratelobe,(5)hepaticarteryandportalvein（门静脉）,(6)hepaticlymphnodes,(7)gallbladder（胆囊）.第二页，共80页。75%25%肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。第三页，共80页。Metabolicfunctionsoftheliver第四页，共80页。MetabolicFunctionsoftheLiver

Hepatocytesaremetabolicsuper-achieversinthebody.

Ifyouhavetakenacourseinbiochemistry,youprobablyspentmostofthatclassstudyingmetabolicpathwaysoftheliver.第五页，共80页。肝硬化与肝脏代谢白蛋白

维生素K

腹水消化道出血第六页，共80页。肝性脑病

血氨

蜘蛛痣

雌激素第七页，共80页。非营养物质External（外源性）:药物、食品添加剂、环境中的化学物质Internal（内源性）:激素、神经递质等

第八页，共80页。非营养物质排出的前提生物活性（药物、激素）毒性脂溶性不能排出

灭活无毒性水溶性，可随胆汁或尿液排出生物转化第九页，共80页。Biotransformation----生物转化机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性)提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。

第十页，共80页。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）第十一页，共80页。生物转化的方式PhaseI（第一相）--通过化学反应使非极性基团变成极性基团PhaseII（第二相）--直接把非极性基团与极性基团相连第十二页，共80页。第十三页，共80页。第十四页，共80页。第十五页，共80页。生物转化的反应第I相:oxidation（氧化反应）reduction（还原反应）hydrolysis（水解反应）第II相:conjugationreactions（结合反应）第十六页，共80页。Monooxygenases（加单氧酶）Monoamineoxidase（单胺氧化酶）Alcoholdehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehydedehydrogenase（醛脱氢酶）PhaseI–Oxidization(氧化反应)RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加单氧酶RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇脱氢酶RCHO+NAD++H2ORCOOH+NADH+H+醛脱氢酶第十七页，共80页。Monooxygenases（加单氧酶）部位：微粒体(microsomes)构成：细胞色素P450(血红素蛋白)---cytochrome450NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的酶)催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物别名：羟化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)苯胺对氨基苯酚第十八页，共80页。增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄参与体内许多重要物质的羟化过程维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2D3胆汁酸(bileacids)和类固醇激素(steroidhormone)合成过程中的羟化作用第十九页，共80页。黄曲霉素B1

黄曲霉素2,3环氧化物鸟嘌呤DNA突变原发性肝癌黄曲霉素

B1经加单氧酶作用生成致癌物质!!

加单氧酶结合导致引起FlavacinEpoxyflavacinDNA-Guanine第二十页，共80页。Monoamineoxidase（单胺氧化酶）部位：线粒体(mitochondria)催化反应：胺类(amine)物质氧化脱氨基生成相应的醛类RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化氧酶第二十一页，共80页。AlchoholbiotransformationADH-AlcoholdehydrogenaseALDH-Acetaldehydedehydrogenase乙酸乙醛乙醇Dehydrogenase(脱氢酶)Alcoholdehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehydedehydrogenase（醛脱氢酶）部位：细胞质(cytosol)催化反应：醇(-OH)脱氢为醛(-CHO)

醛脱氢为酸(-COOH)第二十二页，共80页。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应）Hydrolysis（水解反应）PhaseII:Conjugationreactions（结合反应）第二十三页，共80页。PhaseI-Reduction(还原反应)•Nitroreductases（硝基还原酶）•Azoreductase（偶氮还原酶）部位：微粒体(microsomes)催化反应：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氢(NADH/NADPH)成为胺类第二十四页，共80页。硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等偶氮化合物:食品色素、化妆品、纺织印刷工业前致癌物！！Procarcinogen！！第二十五页，共80页。苏丹红(Suden)----致癌的红色素！！！亲脂性偶氮化合物苏丹红1号：1-苯基偶氮-2-萘酚苏丹红2号：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚苏丹红3号：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚苏丹红4号：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚第二十六页，共80页。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应）Hydrolysis（水解反应）PhaseII:Conjugationreactions（结合反应）第二十七页，共80页。PhaseI-HydrolysisReactions(水解反应)•Esterases（酯酶）——酯键•Amidases（酰胺酶）——酰胺键•Glucosidase（糖苷酶）——糖苷键R1C-OR2+H2OR1COOH+R2OH=O酯酶R1C-NHR2+H2OR1COOH+R2NH2=O酰胺酶糖苷酶Glucose第二十八页，共80页。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应）Hydrolysis（水解反应）PhaseII:Conjugationreactions（结合反应）第二十九页，共80页。PhaseII–结合反应凡含有羟基(hydroxygroup)、羧基(carboxylgroup)或氨基(aminogroup)的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸(glycuronicacid)硫酸(sulfate)乙酰基(acetylgroup)谷胱甘肽(glutathione)

甲基(methylgroup)甘氨酸(glycine)

结合对象：结合物：第三十页，共80页。葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第三十一页，共80页。葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)第三十二页，共80页。硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第三十三页，共80页。主要转化对象：芳香胺类(arylamine)

乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)isoniazidesulfanilamide第三十四页，共80页。谷胱甘肽结合结合对象：卤代（halogeno-)、环氧化物(epoxy)催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)第三十五页，共80页。甲基化是代谢内源化合物的重要反应５.甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(S-adenosinemethionine)Pyrocatechin第三十六页，共80页。甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化结合对象：含羧基化合物6.第三十七页，共80页。葡萄糖醛酸硫酸谷胱甘肽(GSH)甘氨酸甲基乙酰基供体UDPGAPAPS-----------SAM乙酰辅酶A转化对象最常见最多-----卤代、环氧化物羧基异源物内源化合物芳香胺类第三十八页，共80页。多环芳烃的生物转化过程煤,石油,木材,烟草,有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物PAH;polycyclicaromatichydrocarbon

第三十九页，共80页。阿司匹林的生物转化阿司匹林

水杨酸

乙酰水杨酸

羟基水杨酸UDP结合PhaseIPhaseII尿液排出第四十页，共80页。生物转化反应的特点转化反应的连续性:

一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）！第四十一页，共80页。第四十二页，共80页。生物转化的影响因素年龄：儿童及老年人用药需慎重性别：酒精代谢的性别差异营养：营养不良对生物转化的抑制疾病：肝肾疾病患者用药需慎重遗传：药物代谢的个体差异药物：药物间相互作用…………第四十三页，共80页。Alcoholflushreaction(AsianFlush,OrientalFlush,RussianGlowortheLashRash)乙醇代谢中的遗传因素第四十四页，共80页。Bileandbileduct（胆汁和胆管）Secretedbyliver-Hepaticbile（肝胆汁）Concentratedbygallbladder-Bladderbile（胆囊胆汁）胆汁组成:H2O,ions,bileacid(胆汁酸),bilepigment（胆色素）,fattyacid,cholesterol,lecithin（卵磷脂）etc.,butnoenzyme胆者，中精之府内藏清净之液，即胆汁，胆汁有助于饮食物的消化。

第四十五页，共80页。胆汁与胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢胆色素的代谢第四十六页，共80页。Bileacids（胆汁酸）存在于胆汁中的类固醇(steroid)有机酸由肝脏以胆固醇(cholesterol)为原料进行合成，成为游离胆汁酸游离胆汁酸合成后可与牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)结合成结合胆汁酸，水溶性增加，可形成胆盐，随胆汁排入肠道。肝脏合成的胆汁酸为初级胆汁酸(primarybileacid)胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇游离胆汁酸(24C)7α-羟化酶(hydroxylase)-----keyenzyme

结合甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸(24C)胆汁肠道肝脏——初级胆汁酸第四十七页，共80页。游离胆汁酸（两种）（初级）胆酸CholicacidHCOOHOHOHOH312724鹅脱氧胆酸ChenodeoxycholicacidCheno-”goose”inGreekHCOOHOHOH312724第四十八页，共80页。结合胆汁酸（四种）（初级）牛磺胆酸TaurocholicacidHCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724甘氨胆酸GlycocholicacidHCONHCH2COOHOHOHOH312724第四十九页，共80页。牛磺鹅脱氧胆酸TaurochenodeoxycholicacidHCONHCH2CH2SO3HOHOH312724甘氨鹅脱氧胆酸GlycochenodeoxycholicacidHCONHCH2COOHOHOH312724结合胆汁酸（四种）（初级）第五十页，共80页。次级胆汁酸(secondarybileacids)的生成初级胆汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇游离胆汁酸(24C)7α-羟化酶(hydroxylase)-----keyenzyme

结合甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸(24C)肝脏——初级胆汁酸初级胆汁酸（结合/游离）次级胆汁酸（结合/游离）肠道细菌脱氧胆汁肠道——初级胆汁酸第五十一页，共80页。胆酸cholicacidHCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧脱氧胆酸DeoxycholicacidHCOOHOHOH312724第五十二页，共80页。鹅脱氧胆酸chenodeoxycholicacidHCOOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧石胆酸LithocholicacidHCOOHOH312724第五十三页，共80页。胆固醇7-a羟胆固醇7-a羟化酶一系列催化反应胆酸（3a,7a,12a羟化）鹅脱氧胆酸(3a,7a羟化)游离型初级辅酶A活化结合甘氨酸或牛磺酸甘氨/牛磺胆酸甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸结合型初级溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解胆酸鹅脱氧胆酸进一步被肠道细菌脱氧脱氧胆酸（3a,12a羟化）石胆酸(3a羟化)游离型次级结合甘氨酸或牛磺酸水溶性差不结合多数排出甘氨/牛磺脱氧胆酸结合型次级肝脏肠道释放第五十四页，共80页。Classificationofbileacids初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)胆汁酸按来源分：游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸按结构分：第五十五页，共80页。胆汁酸的作用促进脂类物质消化吸收胆汁酸为兼性分子促进脂类物质与消化酶的接触——乳化作用肝功受损———厌油食第五十六页，共80页。甘氨胆酸的立体构型hydrophilichydrophobic第五十七页，共80页。胆汁酸的作用维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。Cholesterolstone第五十八页，共80页。肝脏每日合成量：0.4-0.6g胆汁每日需要量：3-5g第五十九页，共80页。第六十页，共80页。EnterohepaticCycleofbileacids

(胆汁酸的肠肝循环)胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid)。第六十一页，共80页。胆固醇7-a羟胆固醇7-a羟化酶一系列催化反应胆酸（3a,7a,12a羟化）鹅脱氧胆酸(3a,7a羟化)游离型初级辅酶A活化结合甘氨酸或牛磺酸甘氨/牛磺胆酸甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸结合型初级溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解胆酸鹅脱氧胆酸进一步被肠道细菌脱氧脱氧胆酸（3a,12a羟化）石胆酸(3a羟化)游离型次级结合甘氨酸或牛磺酸水溶性差不结合多数排出甘氨/牛磺脱氧胆酸结合型次级肝脏肠道重吸收释放胆汁酸的肠肝循环第六十二页，共80页。胆色素代谢血红素蛋白

Hemoglobin(血红蛋白)Myoglobin（肌红蛋白）Cytochrome（细胞色素）etc胆色素是血红素代谢的产物（铁卟啉化合物）胆色素Bilinogen（胆素原）Biliverdin（胆绿素）Bilirubin（胆红素）

Bilin（胆素）胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素血红素第六十三页，共80页。Heme=Iron+porphrine(卟啉)第六十四页，共80页。Hemoglobin（血红蛋白）Myoglobin（肌红蛋白）Cytochrome（细胞色素）Peroxidatase（过氧化物酶）第六十五页，共80页。胆红素的形成和转运正在吞噬Anthrax（炭疽病毒）

的巨噬细胞衰老红细胞单核吞噬系统细胞血红蛋白肝细胞胆汁珠蛋白铁胆红素血红素游离胆红素葡萄糖醛酸结合胆红素第六十六页，共80页。

胆红素的生成过程:Hemebiliverdinbilirubin第六十七页，共80页。过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。第六十八页，共80页。血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:第六十九页，共80页。胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白(为主)或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。第七十页，共80页。胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素

部位：滑面内网质(smoothER)反应：结合反应(主要结合