2025年生命科学领域的创新-复杂性悖论报告（以双特异性抗体为例）

生命科学领域的创新——复杂性悖论以双特异性抗体为例clar

iv

ate目录03

方法论05

简介06

复杂性的驱动因素07

靶点特异性、作用机制和耐药疗效09

CRS的风险10

生产复杂性11创新解决问题，但也给开发带来复杂性13全球监管指导有限导致不确定性战略合作和并购反映了对风险与回报的管理17

交易支持管线布局，并准许进入BsAb领域20

并购补充现有平台技术24生产制造的进步反映了日益增长的复杂性和需求28

持续进展需要战略方法2917参考文献Cortellis

临床试验情报数据库是一个综

合信息源，提供关于临床研究中心和试

验方案（包括生物标志物、靶点和适应

症）的详细洞见。Cortellis交易情报数据库结合了强大而

全面的交易情报来源，其预测分析仪表

盘使用数据科学技术（包括自动化机器

学习和人类智能的结合）来准确预测合作资产的交易估值和成功概率。OFF-X临床前和临床安全性情报数据库

是一项独特的转化工具，可提供药物和

药物类别安全性情报，以预测风险并驱

动新的竞争价值。Cortellis药物早期研发情报数据库提供

无与伦比的科学情报广度，将多源数据

整合到一个平台中，帮助公司推进药物

发现和临床前开发，并避免后期失败。科睿唯安分析师使用多种专

有数据源评估了行业格局

：BioWorld

是行业领先的一站式新闻服

务平台，专注于为处于研发阶段的最具创新性的药物和医疗技术提供切实可行

的情报。Cortellis竞争情报数据库提供药物研发

管线、交易、专利、全球会议和公司信

息等数据，以及最新的行业新闻和新闻稿。Cortellis竞争情报数据库的药物时

间线和成功率方法是一项获得专利的分

析工具，它应用统计建模和机器学习来

更可靠、更准确地预测药物开发里程碑、

时间线和成功概率。Cortellis竞争情报数据库中AI

增强的搜索功能支持以自然语言提问的方式进行直观搜索。这些以及其他科睿唯安数据来源为我们

的专有人工智能能力提供了高质量、经

整理的数据，这些能力构成了我们情报

解决方案和服务的中坚力量，包括高级

搜索算法、定制咨询和预测分析（例如，

药物时间线和成功率）。方法论3编著者Matthew

ArnoldSoniaGiralLopez首席分析师产品管理总监Shilpa

BaliRamonFlores高级产品经理高级产品经理Matthew

WampoleMike

Ward解决方案咨询总监生命科学与医疗健康思想领导力全球负责人JohnBorgman产品管理总监美元有所增加。抗肿瘤药和免疫调节剂

是最昂贵的治疗领域，平均费用为

28

亿美元，相比之下，神经系统药物成本最低，平均费用为7.65亿美元（Wouters

等人，2020年）。监管要求，特别是对本地数据的需求，

意味着试验正在更多国家完成

；从2015

年

到2021

年，多国研究增加了

39%

(Tufts

Center

for

the

Study

，2023年），

这带来了全球监管失调的进一步挑战。

例如，在双特异性抗体

(BsAbs)

领域，

美国食品药品监督管理局

(FDA)优先考

虑

DLL3等新靶点，而欧洲药品管理局(EMA)

则对靶向CD3×

B细胞成熟抗原

(BCMA）等血液系统疗法采取附条

件批准。尽管美国的监管批准时间线已缩短，从

1992

年（《处方药使用者付费法案》

(PDUFA)

颁布时）之前的平均26.6

个

月缩短至2012年（《FDA安全与创新法

案》(FDASIA)

实施时）之后的9.9个月

(Seoane-Vazquez,Rodriguez-Monguio,

and

Powers,2024)，但开发周期仍然

很长，特别是对于复杂的试验。创新

药物从首次人体

(FIH)

临床研究启动到

获得监管上市许可的平均时间为9.1

年

(Brown,2022)，而III期临床试验平均周

期从2015年的

41

个月延长到

2023

年在过去的四十年中，制药行业在研发复

杂性方面经历了深刻变革，其特点是成

本不断攀升、开发时间线延长以及开创

性但技术要求高的治疗模式的出现。2007

年至2016

年间，研发成本每年增长约8.5%

(DiMasi,Grabowski,

and

Hansen,2016)。制药行业研发和临床试

验费用不断增长的原因有多种，包括试

验复杂性、需要更大规模的队列以及更

长的开发周期。特别是在肿瘤学等领域，

现有治疗方法的有效性也使得在临床试

验中证明新药的优效性更具挑战性，通

常需要更长、更大规模的研究才能观察

到患者结局的统计学显著差异。另一个驱动因素是III期试验中终点数量

的增加，从

2015

年到2021

年增加了

37%

(TuftsCenterfortheStudy

，2023年)。对个性化医疗的更大关注依赖于

生物标志物分层，而联合治疗的研究正

变得越来越普遍，

旨在有效对抗耐药性疾病和进展迅速的疾病。对于III期试验，平均每日直接成本接近

56,000

美元，

是

I

期试验的七倍

(Tufts

Center

for

the

Study

，2024年），而单

个新药的临床前和临床研发成本中位数

估计为

11-22

亿美元（Wouters

等人，

2020

年），相较

1970

年代的约

1.08亿的44个月，II期试验则从

37

个月延长

至41

个月

(TuftsCenterfortheStudy，

2023年)。据估计，开发延迟一天将导

致平均80万美元的处方药销售损失或延

迟(TuftsCenter

for

the

Study，2024年)。新的治疗模式也带来了生产复杂性。

从占临床项目50%的小分子药物向生

物制剂的转变，在

BsAbs

中引入了“链

错配”等复杂问题，这会导致生产过程

中重链和轻链的错误配对，从而形成非

靶向抗体分子。此外，由于对精密工程的需求增加，BsAbs

的生产成本比传统

单克隆抗体(mAbs)高

40%，而CAR-T

疗法等个性化药物的生产成本很高，每位患者起价为59,905美元（Ran

等人，

2020年），导致每个治疗周期的总成本

很高（373,000~712,000美元；Keating

等人，2022年

；Potnis等人，2023年

；

Wu等人，2024年）。在本报告中，BsAbs被用作药物开发复

杂演进历程的典型例证，既是创新的催

化剂，也反映出现代医学所面临的诸多

挑战。

BsAbs

曾被视为小众生物制剂，

如今已占据

150亿美元的市场，目前有

超过200种候选药物处于临床试验阶段，这表明了它们作为治疗突破的潜力，同时也突显了其开发过程中的复杂性。简介5方面单克隆抗体双特异性抗体靶点特异性单一抗原/表位两种抗原/表位作用机制阻断、抗体依赖性细胞介导的细

胞毒性作用(ADCC)、补体依赖

的细胞毒作用(CDC)T

细胞衔接、双通路抑制耐药疗效中等（单通路）高（多通路靶向）细胞因子释放综合征（CRS）罕见常见生产复杂性标准化高（需要精密工程）尽管mAbs和BsAbs都是Y

形分子，其

“分支”都与抗原靶点结合，但

mAb

的

“分支“是相同的，而

BsAb

的“分支”

则不同，这使得它们能够结合两个不同的靶点。与

mAbs相比，这种根本差异

是

BsAbs疗效增强及其开发更为复杂的

基础（表1）。复杂性的驱动因素表1

：单克隆抗体与双特异性抗体的主要区别来源：科睿唯安Cortellis6BsAbs

实质上在靶受体细胞和抗原之间

形成免疫桥梁，将它们聚集在一起以激

活免疫应答。由于

BsAbs可以引起多种

（独立的或相关的）生理或抗肿瘤反应，因此与单个

mAb

或多个独立的

mAbs

相比，BsAbs往往能更有效地增强疗效。

此外，

由于对两种药物产生耐药性具有挑战性，BsAbs

有助于解决

mAbs

可

能出现的耐药性问题。然而，

BsAb

使

用的一个主要缺点是可能产生更大的毒

性。因此，在设计

BsAbs时，平衡疗效

和安全性以及治疗效果的持续时间，是

持续存在的研发挑战。治疗效果、药代动力学特征和稳定性受

靶点和

BsAb形式（包括

Fc（可结晶片

段）区的存在）选择的影响。半衰期延长、

稳定性和溶解性增加都是与

Fc

区相关

的特征，但它也可能导致脱靶结合和相关的副作用以及链错配问题。相比之下，

基于片段的

BsAbs缺乏

Fc

区，并结合

了来自两种抗体的可变轻链和重链结构

域或Fab单元。它们的优点包括高产量、

低成本以及克服链相关问题的能力，但

它们可能不太稳定。mAbs

的脱靶效应风险源于靶点在健康

细胞上的低表达，导致健康细胞和靶细

胞均被破坏。由于能够精细调节

BsAbs

抗体臂的亲和力和价态，与mAbs

相比，

它们具有更高的选择性和特异性，副作用更少。例如，

一项研究表明，用于前列腺癌的前列腺特异性膜抗原(PSMA)/

CD3

BsAbs

中较低的CD3

亲和力在杀

伤肿瘤细胞方面更有效，并且与高CD3

亲和力的BsAbs相比，CRS的发生率更

低（Dang等人，2021年）。此外，价态

会影响抗体的疗效——例如，单价或多价的设计，改变可用于结合抗原的抗体

结合位点的数量，从而改变反应强度。靶向策略也会影响治疗效果和产生耐药

性的趋势。靶向多个通路，例如那些参

与肿瘤生长和进展的通路，可以产生更

强的效果并降低耐药性风险。作为另一

个策略示例，ZIIHERA®（zanidatamab-

hrii；Jazz

Pharmaceuticals

plc）可结合HER2蛋白的两个不同结构域，从而导

致CDC、ADCC

和抗体依赖性细胞吞

噬作用（ADCP）。ZIIHERA

以及其他

BsAbs证明了战略性选择特定靶点对及

其结合的有益效果（表2）。然而，由于

构型、亲和力、价态和其他

BsAb特征

的组合似乎是无限的，因此找到合适的

组合构成了开发工作的主要部分。在设计BsAbs时，平衡疗效和安全性以及治疗效果的持续时间，是开发过程中面临的持续挑战。靶点特异性、作用机制和耐药疗效药物公司适应症靶点促成首次批准的临床试验结局罗视佳

®（法瑞西单抗）基因泰克（罗氏集团成员）湿性年龄相关性黄斑变性，糖尿病性黄斑水肿血管生成素2(Ang-2)×血管

内皮生长因子-A

(VEGF-A)•视力提高+5.8个字母vs阿柏西普+5.1个字母

（TENAYA研究）•视力提高+6.6个字母vs阿柏西普+6.6个字母

（LUCERNE研究）•视力提高+11.6

和+10.7个字母（治疗并延长组和两

个月组）vs

阿柏西普+10.9个字母（YOSEMITE

研究）•视力提高+10.8

和+11.8个字母（治疗并延长组和两

个月组）vs阿柏西普+10.3个字母（RHINE研究）泰立珂

®（特立妥单抗）强生多发性骨髓瘤BCMA×CD3•61.8%总缓解率（ORR）•28.2%完全缓解（CR）率•9个月时缓解持续时间（DOR）为

66.5%倍利妥

®（贝林妥欧单抗）安进B细胞前体急性淋巴细

胞白血病(ALL)

；费城

染色体阴性(Ph-)

B

细

胞前体

ALLCD19×CD3BiTE®成年患者

：•

41.6%达到完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解

（CR/CRh）高罗华™（格菲妥单抗）罗氏弥漫性大B细胞淋巴瘤

(DLBCL)或大

B

细胞

淋巴瘤(LBCL)CD20×CD3•

ORR

为56%•

43%CR•

中位DOR为18.4个月EPKINLY®/TEPKINLY®(epcoritamab)艾伯维DLBCL和滤泡性淋巴瘤CD20×CD3•

61%ORR•

38%CR•

中位DOR为15.6个月皓罗华™（莫妥珠单抗）基因泰克（罗氏集团成员）滤泡性淋巴瘤CD20×CD3•

80%ORR•

60%CRIMDELLTRA™(tarlatamab)安进广泛期小细胞肺癌(SCLC)DLL3×CD3•

40%ORR•

中位DOR为9.7个月•中位总生存期(OS)为

14.3个月锐珂

®（埃万妥单抗）强生非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体

(EGFR)×MET•

40%ORR•

3.7%CR•36%部分缓解

(PR)舒友立乐®（艾美赛珠单抗）基因泰克（罗氏集团成员）A

型血友病FIXa×FX•与无预防性治疗相比，治疗性出血减少87%•

与先前旁路制剂预防性治疗相比，治疗性出血

减少79%ZIIHERA(zanidatamab-hrii)JazzPharmaceuticalsplc胆道癌HER2×HER2•

52%ORR•

中位DOR为4.9个月表2

：已获批双特异性抗体的临床结局来源

：Cortellis临床试验情报数据库和公司网站8受

BsAbs作为后线治疗的

LBCL患者被

认为具有较高的CRS

风险。

LBCL

是

一种快速进展的淋巴瘤，患者通常患有

合并症并且存在既往治疗引起的毒性

负

担

(Bayly-McCredie,Treisman,and

Fiorenza,2024)。据报道，CRS

发生率高达72%，这记录于接受特立妥单抗（一种

BCMA×

CD3

BsAb）治疗的复发/难治性(R/R)

多发性骨髓瘤患者的剂量递增方案期

间（Martin等人，2023

年）。然而，据

报道，用于

B

细胞非霍奇金淋巴瘤的

CD3×CD20

BsAb

疗法的CRS

发生

率较低

(26%-47%)（Crombie等人，

2024年）。事实上，初始剂量是

CRS

的一个关键风险因素。因此，除了密切监测高风险

患者群体外，其他缓解策略包括剂量递许多目前使用的免疫疗法均存在细胞因

子释放综合征(CRS)的风险，包括T细

胞衔接器、CAR-T

细胞和

BsAbs，

而

mAbs

的风险通常较低。CRS

由免疫系

统过度活化以及随后炎症细胞因子（包

括IL-6、IL-10、IFNγ

和TNFα)的过量

释放引起。如果不加以干预，可能导致

多器官衰竭和死亡。这

是

BsAb

开

发的

另

一

个

复杂

挑战。

除CRS

外，BsAbs

的特有毒性还包括

免疫效应细胞相关性神经毒性综合征

(ICANS)，

以及较少见的免疫效应细胞

相关血液学毒性(ICAHT)。CRS的发生率、发生时间和起病时间因

疾病亚型、BsAb

种类、给药途径（静

脉或皮下）和给药方案而异。CRS的特

定风险因素包括高龄、存在合并症、高

疾病负荷和循环系统疾病。例如，接增、疾病细胞减灭术和使用糖皮质激

素

预

处

理(Shah,Soper

and

Shopland,

2023)。检测到

CRS后，管理措施包括

中断给药和使用皮质类固醇。由于CRS

的潜在严重性，早期诊断和及时处理至关重要。患者需要获得即时护理，包括重症监护支持，并且在剂量

递增给药期间可能需要停留在治疗机构

附近以方便进行监测。如果由于患者居

住地原因无法做到这一点，可以考虑在

每次剂量递增后住院。在研发、临床开发、监管提交和上市后阶段，患者群体的人口统计学特征、临

床特征和治疗地点等因素驱动着关于副

作用监测和管理的决策。

CRS由免疫系统过度活化以及随后炎症细胞

因子（包括IL-6、

IL-10、

IFNγ

和TNFα)

的过量释放引起。

CRS的风险BsAbs

的工程化需要在重链和轻链可变

区的特定排列中组装抗体两条链，从而

产生大量可能的组合，因此在生产过程

中需要管理显著的多样性。与带有

Fc

结构域的

BsAbs相比，不含

Fc结构域、由抗体片段组成的基于片段

的

BsAbs提供了一种更容易且成本更低

的生产选择，但这类

BsAbs

会导致快速

降解、需要持续输注以及在某些适应症

中临床活性有限。一些较新的技术试图通过多种不同方式解决

BsAb

生产过程

中的这些问题。重组DNA技术“杵臼”技术

抗体人源化噬菌体库筛选（噬菌体展示）

杂交瘤技术

细胞级技术CDR移植

抗体嵌合化

定点突变CrossMab技术

酵母表面展示转基因小鼠抗体生产XmAb

抗体工程技术

其他（<10）示例包括“杵臼”法、Genmab的DuoBody®

平台、Lonza的bYlok®

技术、罗氏的CrossMab平台和Xencor的专

有XmAb®

蛋白质工程平台（图1）。这些技术采用不同的方法，例如修饰重链或轻链、交换来自不同亲本分子的半分

子或微调Fc结构域的功能。据Lonza称，其bYlok技术可实现>95%的正确

链配对；然而，BsAbs的总体生产成本

仍比mAbs高

40%。0

500

1,0001,5002,0002,5003,000双特异性抗体的数量图1

：用于双特异性抗体的生产技术生产复杂性来源

：Cortellis药物早期研发情报数据库生产技术10BsAbs

从最初在制药行业缓慢被接受，如今已逐步进入快速创新的发展阶段。在安进公司的

Peter

Kufer

博士首次将

其引入科学界三十年后，倍利妥不仅成为首个获批的

BsAb，也成为安进

BiTE

平台的首个临床验证成果。安进目前

正在使用该平台开发针对许多其他靶

点的药物，包括用于

SCLC

和前列腺

癌的

DLL3，

用于

前列

腺

癌的

PSMA，用于胃癌或胃食管交界处癌的黏蛋白

17(MUC17)，用于急性髓系白血病的

FMS样酪氨酸激酶3

(FLT3)

以及用于

多发性骨髓瘤的

BCMA，

这证明了该

CD3靶向平台方法的灵活性。继倍利妥之后十年，最近获批的

ZIIHERA预示着首个双表位

BsAb

的批

准，该

BsAb

可结合两个不同的、同

一靶抗原上的非重叠表位（图2）。其他处

于后期研究阶段的双互补位

BsAbs包括中国大陆康宁杰瑞生物制药的

KN026，

该药物使用公司专有的基于

Fc

的异源

二聚体双特异性平台——电荷排斥诱导双特异性(CRIB)平台开发。它也结合

HER2

的两个非重叠表位，目前正在进

行针对HER2阳性乳腺癌的III期评估。创新解决问题，但也给开发带来复杂性图2

：zanidatamab（ZIIHERA）概述来源

：Cortellis药物早期研发情报数据库11为了推动

BsAbs迈向治疗的新前沿，研

究者正在探索绕过血脑屏障(BBB)的方

法、不同的给药途径（例如皮下、口服）以及用于急性疾病的

mRNA

编码的瞬

时

BsAbs。这些突破将继续惠及其他治

疗领域。肿瘤学领域已取得的成功和经

验为

BsAbs扩展到其他适应症奠定了基

础，例如慢性炎症性疾病、自身免疫性

疾病和神经退行性疾病

；血管、眼部、

血液系统疾病和感染性疾病。对于自身免疫性疾病，研究者正在探索可

调谐

T

细胞衔接器（例如

PD-1×IL-17A）

在狼疮和类风湿关节炎中重建免疫耐

受的潜力。事实上，为系统性红斑狼

疮(SLE)等自身免疫性疾病引入首创

的、即用型、疾病修饰治疗的潜力，

促

使

CullinanTherapeutics

Inc

从

CullinanOncology

Inc

更名，并将其

CD19×CD3BsAbT

细胞衔接器CLN-

978

从B

细胞非霍奇金淋巴瘤的临

床开发转向用于SLE

的皮下给药治疗，目前该药物正处于

I

期临床阶段

(Cullinan

Therapeutics,

2024)。然而，IGM

Biosciences

停止了其基于

IgM

的

BsAb

T

细

胞

衔

接

器imvotamab（CD20×CD3）（用于类风湿关节炎和

SLE）和

IGM-2644（CD38×CD3）（用

于自身免疫性疾病）的开发（BioWorld,

2025a）。由于

Ib

期数据不足，该项目

被终止。对于神经退行性疾病，BsAb

能够靶向

多个疾病通路，有望同时干预多种病

理过程。ABL

Bio

的候选药物ABL301

正处于帕金森病的

I期临床阶段，靶向SNCA(α-突触核蛋白）基因和胰岛素样生长因子

1

受体(IGF1R)。该公司的

Grabody-B平台充当穿梭载体，可通过

BBB。赛诺菲于2022年与ABLBio达成

全球合作和许可协议以推进ABL301

的

开发，最近报告了其在阻断α-突触核

蛋白聚集和增强降解方面的积极临床前

数据（BioWorld,2025b）。多特异性抗体治疗领域也正朝着以下方

向发展

：•

借助现有的

100

多种

BsAb

结构形

式，开发高度针对特定疾病和临

床环境的

BsAbs

(Brinkmann

andKontermann,2017)。然而，工程精

度的提高可能会增加

BsAb疗法的免疫原性，这需要通过人源化和去免疫

原性算法加以解决。•

使用多特异性杂合体（例如将免疫检

查点抑制与细胞毒性有效载荷相结

合的三特异性和四特异性抗体（例

如

PD-1×CTLA-4×LAG-3））

以及

靶向实体瘤的

BsAb-药物偶联物来提高敏感性和疗效。例如辉瑞公司的PF-07275315（IL-4×IL-13×胸腺基

质淋巴细胞生成素

[TSLP]），用于治疗特应性皮炎。然而，开发需要跨学科协调，以确保针对目标适应症的组合有效且安全。•

人工智能优化的平台，利用机器学习模型预测表位组合并最小化免疫原性风险，可将临床前阶段缩短约30%。•

计算机模拟试验和人工智能驱动的患者分层以简化临床开发流程，预计到2030年可将开发成本降低20%。然而，随着公司纷纷宣示主权和专有平台的激增，知识产权

(IP)的保护也日益加强。这可能会限制许多

BsAb形式的

一些即插即付费特性。随着新参与者的

进入，经营自由度可能会变得更加复杂，

而早期进入的公司可能具有优势。对监管机构而言，新治疗模式的出现带

来了学习和适应的挑战，由于缺乏先例

和长期安全性数据，最初会给公司和监

管机构带来不确定性。早期进入者往往

在缺乏明确监管指导的情况下积极探

索，为整个学习过程贡献了宝贵经验。

然而，随着更多类似产品通过审批并进

入市场，监管机构获得了必要的经验来

制定更明确的指南和建议，最终使后来

的进入者受益。这种学习和适应的迭代

过程塑造了新治疗模式的监管格局。尽管首个

BsAb

于2014

年获批（表

3），但首个正式的

BsAb

专项指南直到2021

年才发布，当时美国

FDA

发布了其《双特异性抗体开发项目行业指

南

(BispecificAntibodyDevelopment

Programs

Guidance

for

Industry)》，为化学、生产和控制

(CMCs)以及非临床

和临床开发项目提供了建议（Foodand

DrugAdministration

，2021

年）。根据

Cortellis

监管情报数据库，截至目前，

除美国外，中国大陆是唯一发布

BsAbs

正式指南的国家或地区，其《双特异性

抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原

则》于2022年发布。诸如针对肿瘤疗法的“奥比斯计划”

(ProjectOrbis)等国际合作项目，无论

治疗模式如何，都有助于监管进展，并

为协调各司法管辖区的流程和管理问题

提供了框架。“奥比斯计划”是

FDA肿

瘤卓越中心(OCE)于2019

年发起的

一项倡议，允许与多个合作伙伴同时提

交和审查肿瘤疗法。合作伙伴包括澳大

利亚医疗用品管理局(TGA)、巴西国家卫生监督局（Agência

Nacional

deVigilânciaSanitária

[ANVISA]）、

加拿

大卫生部、以色列卫生部(IMoH)药品

管理局、新加坡卫生科学局、瑞士医疗

产品管理局(SMC)和英国药品和医疗

保健产品监管局(MHRA)（Food

andDrugAdministration，2025年）。此外，

OCE

的实时肿瘤审评(RTOR)计划能

够使

FDA

更早地审查“可能证明比现

有疗法有实质性改进或符合快速通道项

目标准的药物”的顶线安全性和有效性

数据（Foodand

DrugAdministration

，

2023年），并已惠及美国多个

BsAbs

的

批准（表3）。全球监管指导的缺乏导致不确定性13药物首次批准年份审评和批准途径国家/

地区倍利妥（贝林妥欧单抗）2014•通过ANVISA、加拿大卫生部、SMC

和MHRA参与的“奥比斯计划”•

RTOR计划•

优先审评•

突破性疗法认定•

孤儿药认定加拿大、欧盟、日本、美国舒友立乐（艾美赛珠单抗）2017•

优先审评•

突破性疗法认定澳大利亚、加拿大、欧盟、日本、英国、

美国锐珂（埃万妥单抗）2021•通过加拿大卫生部、MHRA

和

TGA参与的“奥比斯计划”•

优先审评•

突破性疗法认定澳大利亚、加拿大、欧盟、日本、英国、

美国皓罗华（莫妥珠单抗）2022•

优先审评•

突破性疗法认定加拿大、欧盟、美国泰立珂（特立妥单抗）2022•通过ANVISA、加拿大卫生部、SMC

和

TGA

参与的“奥比斯计划”•

优先审评•

突破性疗法认定澳大利亚、加拿大、欧盟、英国、美国罗视佳（法瑞西单抗）2022•

无快速通道澳大利亚、加拿大、欧盟、日本、英国、

美国高罗华（格菲妥单抗）2023•通过SMC参与的“奥比斯计划”•

优先审评•

快速通道认定澳大利亚、加拿大、欧盟、美国EPKINLY/TEPKINLY（epcoritamab）2023•

优先审评•

突破性疗法认定澳大利亚、加拿大、欧盟、日本、英国、

美国IMDELLTRA（tarlatamab）2024•通过ANVISA、加拿大卫生部、IMoH

和MHRA参与的“奥比斯计划”•

RTOR计划•

优先审评•

突破性疗法认定•

孤儿药认定加拿大、美国、英国ZIIHERA(zanidatamab-hrii)2024•

优先审评•

突破性疗法认定•

孤儿药认定美国表3

：全球已获批双特异性抗体及其审批途径来源：公司网站14时期美国食品药品监督管理局审评时间中位数主要变化1980

年代26.6-32.5

个月PDUFA前效率低下和资金缺口1990年代-2000年代12.9-18.2

个月PDUFA授权和优先审评2010年代-2020年代9.9-11

个月FDASIA改革和AI

整合来源：OFF-X药物安全信息平台尽管创新产品的审评时间线可能较长，

但由于加速审评途径、与监管机构开展

早期合作性讨论的机会、人工智能(AI)在缺乏明确指导的情况下，公司可以通

过研究类似化合物的安全性特征（图

3）

并将这些结果与在研产品的临床前和早等先进技术的应用以及如上所示的行业信息，行业观察到审评周期缩短（表4）。期临床研究结果进行比较，从而为与监

管机构的早期讨论做好准备。图3

：评估靶向CD3×BCMA的候选双特异性抗体的安全性特征表4

：美国食品药品监督管理局批准时间线的趋势来源：Seoane-Vazquez、Rodriguez-Monguio

和Powers

，2024年15药物公司靶点适应症状态最新报告的临床试验结局ABL-001(CTX-009)ABLBio/CompassTherapeutics

Inc

（全球权利持有人）/

Handok（韩国权利）DLL4×VEGF-A胆道癌II/III期与紫杉醇联用•二线治疗ORR为37.5%•

三线治疗ORR为15%•

中位DOR为6.9个月•中位无进展生存期（PFS）为

9.4

个月•一年生存率为53%Denecimig（Mim8）诺和诺德FIXa×FXA

型血友病III

期儿童（1-11岁）：•平均年化出血率（ABR）为

0.53•

中位ABR

为0个月•

青少年和成人

：•

平均ABR

为1.76Linvoseltamab再生元制药公司BCMA×CD3多发性骨髓瘤EMA

于

2024

年

2

月

2日

受理上市许可申请（MAA）；

FDA

于

2025

年

2

月

11日受理生物制品许可申

请（BLA）；PDUFA日期：2025年7月10

日中位随访14个月时

：•

ORR

为71%•

50%达到CR•

DOR为29

个月•总生存期（OS）为

31个月Retlirafuspalfa（SHR-1701）江苏恒瑞医药股份有

限公司PDL-1×TGF-β胃和胃食管交界处

腺癌国家药品监督管理局(NMPA)

于2024

年9

月受理新药申

请(NDA)中位随访14个月时

：•

ORR

为71%•

50%达到CR•

DOR为29

个月•总生存期（OS）为

31个月Silevimig（GR1801）重庆智翔金泰生物制

药股份有限公司狂犬病病毒表位I×狂犬病病毒表位

III狂犬病病毒感染2025年1月向NMPA

提交NDA-则需要2,000

天以上才能获批。Vertex

Pharmaceuticals

Inc先前三次获批的囊

性纤维化疗法有助于减少监管不确定性

并简化流程（Brown

等人,2022）。随

着新候选药物预计将于2025

年提交上

市申请（表

5），它们可能会受益于既往

BsAb的获批经验。从先前批准中获得的经验也加快了未来

的审

批

周

期。TRIKAFTA®

(elexacaftor/tezacaftor/ivacafto

r

and

ivacaftor;

Vertex

Pharmaceuticals

Inc)是一个关

键例证

：它在接受新药临床试验申请

(IND)后1,043天获得批准（未经加速批

准），而早期用于治疗囊性纤维化的产品表5

：可能在2025年提交、批准或上市的双特异性抗体来源

：Cortellis临床试验情报数据库和公司网站16战略合作和并购反映了对风险与回报的管理交易支持管线布局，并准许进入BsAb领域肿瘤

癌症

实体瘤血液系统肿瘤

免疫系统疾病

罕见病呼吸系统疾病

晚期实体瘤

胃肠道肿瘤

肺部肿瘤多发性骨髓瘤

非小细胞肺癌

淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤

B细胞淋巴瘤

白血病乳腺肿瘤自身免疫性疾病

上皮来源的恶性肿瘤

炎症性疾病胃部肿瘤皮肤病

弥漫性大B细胞淋巴瘤前列腺肿瘤

眼科疾病

感染性疾病

代谢紊乱

结直肠肿瘤急性髓系白血病

未明确适应症随着公司寻求进入复杂但前景广阔的

BsAb

领域，

许可、资产收购和战略合

作交易正发挥着重要作用。

对于一些

公司而言，合作伙伴关系是进入该领域

的机会，而另一些公司则寻求实现其管

线多样化，此举主要集中在肿瘤学领域（图4）。主要参与者进行的投资表

明，他们相信

BsAbs

的潜在益处超过了

BsAb

开发固有的挑战，而对合作伙

伴关系的关注而非收购则表明了管理这

种风险的愿望。0

50100150200250300350400450500表5

：可能在2025年提交、批准或上市的双特异性抗体来源

：Cortellis交易情报数据库

交易数量适应症17主要公司合作公司详情预计总价值（十亿美元）日期礼新医药科技（上海）有限公司默克礼新医药科技（上海）有限公司授予的开发、生产和商业

化

LM-299（一种新型研究性

PD-1×VEGF

BsAb）的独

家全球许可3.292024/11/14DrenBio

Inc诺华使用

Dren

Bio专有的靶向髓系细胞衔接和吞噬平台发现

和开发用于癌症的治疗性

BsAbs3.002024/07/24宜明昂科生物医药技术（上海）

股份有限公司InstilBio

Inc宜明昂科专有

PD-L1×VEGF

BsAb

IMM2510

及其下一

代抗CTLA-4抗体

IMM27M在中国大陆以外的开发和商

业权利的引进许可协议2.052024/08/01CuronBiopharmaceutical默克收购CN201

的协议，CN201是一种用于治疗

B细胞相

关疾病的新型研究性临床阶段BsAb1.302024/08/09岸迈生物科技有限公司CandidTherapeuticsInc战略研究合作，为各种自身免疫适应症发现和开发新型T

细胞衔接项目候选药物1.002024/12/16默克公司在2024

年以当年最大交易额

收官，其与礼新医药科技（上海）有

限公司签订的独家全球许可协议价值

32.9

亿美元，涉及开发、生产和商业

化

LM-299（表6）。该药这是一种

PD-

1

×VEGF

BsAb，正在中国大陆进行

针对晚期实体瘤的临床试验（Sami,

2024c）。该抗

PD-1

结构域抗体由礼新

医药从南京蓬勃生物科技有限公司获得

许可。LM-299

是一种有前景的新型免疫治疗选择，特别是对于

PD-1

治疗耐药的晚

期肿瘤，早期评估表明它可能与免疫疗

法、小分子靶向药物、抗体药物偶联物

（ADC）和T细胞疗法联合使用。因此，默克公司获得了一款有望在PD-1/VEGF

领域延缓其他竞争对手进入的疗法，特别是在该公司面临

KEYTRUDA

专利到期的情况下。KEYTRUDA

占

默克公司2024

年第三季度

149

亿美

元药品销

售

额的

近

一

半。2024

年

6

月，康

方

药

业

宣布

其

PD-1×VEGF

BsAb

依沃西单抗(AK-112)在治疗

PD-

L1

阳性

NSCLC

方面表现优于默克的KEYTRUDA(Sami,2024a)。默

克

公

司

还

达

成

了

一

项

价

值

高

达

13

亿美元的交易，从Curon

Biopharmaceutical

Ltd引

进

CN-201，

这是一种靶向CD3

和

CD19

的T

细胞

衔接

BsAb，用于治疗

B

细胞相关疾病

（Sami,

2024b）。它正处于

R/R

非霍奇金淋巴瘤和

R/R

B细胞ALL

的早期临床

试验阶段，默克公司计划探索其用于治

疗自身免疫性疾病的用途。表6

：2024年的重磅交易（至少10亿美元）来源：Cortellis交易情报数据库182024年超过

10亿美元

的

交

易还

包

括岸迈生物科技有限公司与Candid

TherapeuticsInc之间的研究合作（高达

10亿美元），他们旨在为自身免疫适应

症发现和开发新型T细胞衔接候选药物

(Sami,2024d)。CandidTherapeutics

Inc

在通过与

VignetteBioInc

和

TRC2004的

三方同步合并成立时，已经获得了

CND-

106（又名

EMB-06，一种靶向

BCMA

的T细胞衔接器）的许可。VignetteBioInc

由ForesiteLabs孵化，ForesiteLabs

从岸

迈生物科技有限公司收购了

EMB-06。它

正处于R/R

多发性骨髓瘤的早期试验阶

段，但该公司更感兴趣的是其治疗红斑狼

疮、系统性硬化症或特发性炎性肌病等自

身免疫性疾病的能力（Orelli,

2024）。在2025年

已公布交

易

价值

的

交

易

中（截

至2025

年2月27

日），映恩

生物科技（苏州）有限公司与

AvenzoTherapeutics

Inc

之间的协议旨在在全

球（不包括中国大陆）开发和商业化映

恩生物的

DB-1418(AVZO-1418)，这是

一种针对实体瘤的EGFR×HER3BsAb-

ADC。该交易价值估计高达

12

亿美

元，于2025

年

1

月

2日宣布。Avanzo

Therapeutics

Inc

计划今年将该资产推

进到FIH研究阶段。尽管默克公司凭借其广泛的肿瘤学经验和全球商业基础设施在免疫治疗领域占据稳固地位，但其他公司也在加大对

BsAbs的投资。2024年，诺华承诺投入

高达

30亿美元，与Dren

Bio

Inc合作，

利用后者的专有靶向髓系细胞衔接和吞噬平台，发现和开发用于癌症的髓系细

胞衔接

BsAbs(Dren

Bio

Inc,

2024)。该

平台产生的工程化

BsAbs与T细胞衔接

器和ADCs相比具有潜在优势，因为它

仅在靶抗原存在时才能实现受控的髓系细胞活化。Instil

Bio

Inc

并未加强现有项目，而是

签约投入高达20.5亿美元以重启其肿瘤

学项目

(Landenberger,2024)。2022年，

该公司终止了其肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)

项目，仅保留了

FRαCoStAR

IIT项目，

并裁减了60%

的美国员工。其

2024年

与宜明昂科生物医药技术（上海）股份

有限公司签订的引进许可协议授予

InstilBio

在中国大陆以外地区拥有抗体的权

利，包括

IMM-2510（一种用于治疗多

种实体瘤的

PD-L1×VEGF

BsAb）。已

经进行剂量爬坡研究的

IMM-2510将成

为该公司的主要候选药物。19目标公司收购方适应症预计总价值（十亿美元）日期Teneobio安进转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）2.502021/07/27Aliada

Therapeutics艾伯维阿尔茨海默病1.402024/10/28TeneoTwo阿斯利康DLBCL

和滤泡性淋巴瘤1.272022/07/05YellowJersey强生特应性皮炎1.252024/05/28AmunixPharmaceuticalsInc赛诺菲实体瘤1.232021/12/20过去五年中（表

7）

BsAbs

的高额

M&A

交易涉及特定资产而非平台技术，反映

了收购公司先前在

BsAbs方面的经验以表7

：过去五年（2020-2024年）宣布或完成的价值10亿美元以上的M&A交易及通过补强型收购（增加靶点或治疗领

域）来补充其现有平台和资产的兴趣。并购补充现有平台技术来源：Cortellis交易情报数据库20与

Teneobio

类似，TeneoTwo

也是

AncoraBiotechLLC的一部分，于2022年被阿斯

利康以高达12.7亿美元的价格收购，以

充实其血液学管线(Landenberger,2022)，其中包括重磅药物康可期®（阿可替尼；

2024

年销售额31.3亿美元），用于治疗

套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小

淋巴细胞型淋巴瘤(AstraZeneca,2025)。

TeneoTwo

的CD19×CD3T细胞衔接器

TNB-486正处于R/R滤泡性淋巴瘤的

I期临床试验阶段，2023

年报告的中期结果显

示，11

名患者的

ORR

和

CR

率均为

91%，

除一名患者外，其余患者在6个月时均维

持缓解（Nair

等人,

2023）。阿斯利康最近启动了其另

一

款BsAbsrilvegostomig的III

期试验。rilvegostomig

是一种使用Compugen

的

COM902

抗

TIGIT

抗体的

PD-1×TIGITBsAb，正在

研

究

用

于

治

疗

NSCLC（AstraZeneca,

2024a）、胆道癌

(AstraZeneca,2023)和

胃癌(AstraZeneca,2024b)。根据迄今为

止的早期试验结果，预计其成功率为中等

（图

5）。安进

以高达25亿美元

收

购Teneobio

（Ancora

Biotech

LLC

的一部分），其中包

括后者专有的T细胞衔接BsAb和多特异

性抗体技术，安进认为这些技术补充了

其

BiTE

平台（Amgen,2021）。主要资产

TNB-585（又名

AMG340

；PSMA×CD3）

正在开发用于治疗mCRPC，但

I

期结果

显示无剂量反应，由于缺乏足够的临床活性，该公司放弃了该项目（Falchook

等人,2024）。Teneobio

的其他临床前

肿瘤学管线资产也未能进入临床。AliadaTherapeutics利用其专有的模块化递送(MODEL™)平台为中枢神经系

统疾病开发了一种新型血脑屏障穿越技

术。艾伯维在2024年以高达

14亿美元收购该公司时获得了这些技术（Boggs,2024）。主要项目

ALIA-1758

是一种靶

向3pE-淀粉样

β

蛋白和转铁蛋白（TfR）

的

BsAb，

用于治疗阿尔茨海默病，

该项目从强生公司引进，目前处于

I期临

床试验阶段。强生公司通过以高达

12.5

亿美元收

购

NumabTherapeutics的分

拆

子

公司YellowJersey，进一步扩大了其

BsAb

交易清单（图

6）(Carey,2024)。

Yellow

Jersey

用于治疗特应性皮炎的NM26

是采用

NumabTherapeutics

的

MATCH（基于同源异二聚化的多特异

性抗体疗法）技术平台设计的，靶向

IL-

4Rα（Th2介导的皮肤炎症）和IL-31（皮肤瘙痒）。图5

：rilvegostomig在美国和欧洲用于治疗胆管癌的获批成功概率来源

：药物时间线和成功率22为进一步加强其免疫和炎症（I&I）产品

布局，强生公司于2024年以8.5亿美元

收购了

Proteologix

Inc，并可能支付额

外的里程碑付款(Johnson&Johnson,

2024)。通过此次交易，获得了两项处

于临床前开发阶段的资产以及针对其

他多种疾病的八个

BsAb项目。

PX-128

是一种

IL-13×TSLP，正在开发用于治

疗中重度特应性皮炎以及中重度哮喘

；

PX-130

是一种

IL-13×IL-22

BsAb，也

正在开发用于治疗中重度特应性皮炎。

PX-128将进入一个由mAb达必妥®（度普利尤单抗；赛诺菲/再生元）主导的哮喘治疗领域，达必妥在

2024

年的全球销售额达到141亿美元（Regeneron,

2025）。强生

罗氏

赛诺菲百时美施贵宝

美国政府

Merus

NV

ZymeworksInc

阿斯利康

GenmabA/S

安进辉瑞

中国生物制药

AdimabLLC康方生物AffimedNV

信达生物制药（苏州）默克MerckKGaA康宁杰瑞XencorInc

吉利德科学

杨森再生元制药公司药明康德

ABL

Bio

Inc

诺华药明生物

百奥赛图

BioNTechSE岸迈生物科技有限公司2024

年最后

一

笔达到至少

10

亿美

元

的

M&A

是

赛

诺

菲

收

购Amunix

Pharmaceuticals

Inc(Osborne,

2021)，

赛诺菲也在

I&I领域投入巨资，其多个BsAb

项目已进入临床阶段(Osborne,2025)。赛诺菲此前斥资48

亿美元收

购了纳米抗体专业公司Ablynx

NV，其

平台已用于赛诺菲的多个

BsAbs，包括

用于哮喘和慢性鼻窦炎的SAR-443765

(lunsekimig;

IL-13

×TSLP)

(Moran,

2018)。然而，通过收购AmunixPharmaceuticalsInc，赛诺菲正在扩大其肿瘤学产品布局。

主要候选药物是AMX-818，这是一种

掩蔽型T

细胞衔接器，采用该公司的

XPAT

技术设计，靶向表达

HER2

的实

体瘤(HER2×CD3)。该技术使用两种

非结构化多肽(XTEN)作为掩蔽物，在

AMX-818

被蛋白酶切割前阻碍靶点结合；这也延长了半衰期。AMX-818

正在进行一项

FIH

I期试验，作为单药以及与帕博利珠单抗联合用药。010

20

30405060交易数量图6

：双特异性抗体交易中最活跃的公司（截止2025年6月6

日）来源：Cortellis交易情报数据库23公司生产制造的进步反映了日益增长的复杂性和需求BsAb开发和生产过程中关于表达系统、

结构、修饰和生产平台的决策决定了最

终产品的生产便利性、稳定性、有效性

和安全性（Karbyshev等人,2025）。由于生产涉及工程精度，BsAb

的生产

成本仍比传统

mAbs

高40%。

BsAb

的

结构特性和形式（图

7）导致生产的可

变性，

包括产量、组装要求和副产物。图7

：双特异性抗体结构构型贝林妥欧单抗基于片段Ozoralizumab基于片段来源：改编自Karbyshev等人，2025年Zanidatamab不对称型Tebentafusp基于片段格菲妥单抗不对称型依沃西单抗不对称型莫妥珠单抗对称型Tarlatamab基于片段构型24挑战解决方案影响链错配••bYlok

和通用轻链（cLC）设计“杵臼”工程（例如T366W/S突变）•>95%正确配对（Lonza）•

减少杂质低产量•AI优化的细胞系（例如GS

Xceed®

表达系统，Lonza）•滴度从1-3g/L提高到5-10g/L生产复杂性•DuoBody平台（受控Fab臂交换）•

可扩展的模块化生产稳定性•聚乙二醇化和Fc工程•

延长半衰期•

减少聚集用于生产

BsAbs

的表达系统也已发展，

从鼠源技术到基于

HEK293

的系统、其

他真核细胞，以及最近的无细胞表达

系

统（图8）。后者可能会改变

BsAb的生产，因为它们不受活体系统的限

制，从而能够在生产中实现更好的性能。BsAbs

翻译后的修饰可优化治疗效果、

稳定性和安全性，但实现折叠和其他修

饰的能力受细胞表达系统选择的影响。

潜在引入的非功能性聚集体可能需要在

生产过程中增加额外的纯化步骤。多年来的进步解决了一些生产过程中面

临的挑战，例如链错配和低产量（表8），

包括由于在单个细胞中表达两种不同的

重链和轻链而导致的错误组装的非目标产物。由于这些杂质与正确构型相似，

因此难以去除。表8

：解决双特异性抗体生产常见挑战的创新来源：科睿唯安Cortellis25CHO中国仓鼠卵巢细胞HEK293F人胚肾细胞HEK293人胚肾细胞ExpiCHO中国仓鼠卵巢细胞Expi293人胚肾细胞大肠杆菌CHO-S中国仓鼠卵巢细胞其他（<10）CHOK1中国仓鼠卵巢细胞Expi293F人胚肾细胞ExpiCHO-S中国仓鼠卵巢细胞HEK293T人胚肾细胞HEK293E人胚肾细胞HEK2936E人胚肾细胞293EBNA人肾细胞毕赤酵母CHO-3E7中国仓鼠卵巢细胞CHODG44中国仓鼠卵巢细胞来源

：Cortellis药物早期研发情报数据库目前

BsAb

生产中使用的前三种修饰是

突变、二硫键和密码子优化（图

9）。突

变可以增强结合亲和力和特异性，二硫

键有助于维持结构完整性，确保重链和0

50

100

150

200

250

300双特异性抗体的数量轻链的正确配对并防止同源二聚化。同

时，密码子优化可以提高表达水平，从

而提高生产效率和产量。图8

：双特异性抗体中使用的细胞表达系统生产宿主26突变二硫键密码子优化其他（<10）偶联N-连接糖基化放射性标记岩藻糖基化缺失氨基酸修饰赖氨酸剪切基因修饰去岩藻糖基化谷氨酰