胰腺癌神经侵犯的研究进展2025

胰腺癌神经侵犯的研究进展2025胰腺癌患者预后极差，神经周围浸润(perineuralinvasio独立预后因素[¹]。PNI的病理学定义包绕神经周径的1/3(≥120°)。PNI作为胰腺癌根治术后局部复发及养因子的旁分泌激活、肝细胞生长因子通路化评估体系、实验模型与前沿技术，以及外述胰腺癌PNI研究领域最新进展。一、PNI的解剖学基础胰腺作为高度神经支配的器官，其丰富的神经网加剧胰腺癌的恶性进展，形成一个恶性循环，响胰腺癌患者预后的主要因素之一[2]。2023年日本胰腺学会发布的第8版《日本胰腺癌分类》将胰周神经丛分为7组：胰头神经丛I、胰头神经丛Ⅱ、肠系膜上动脉周围神经丛、肝总动脉胰头癌多浸润胰头神经丛，胰体尾癌则以脾丛浸润为胰腺癌神经重塑，类似于神经损伤后的生理修复过程[4]。Deborde和Wong[5]提出自噬神经膜细胞通过发挥“神经修复样作用”,诱导癌细胞高水平自噬，为癌细胞侵袭神经纤维提供“信标”,促进神经纤维向胰腺等[6]提出，胰周神经侵犯途径不仅可包括直接浸润，亦可通过淋巴管转移。亦有多项研究结果提示，胰周神经侵犯移等多种恶性生物学行为密切相关[3,7]。尽管交感神经和副交感神经系交感神经主要通过分泌儿茶酚胺等物质参与肿瘤发生的早期阶段和血管二、PNI相关细胞因子(一)神经营养因子募神经；Cervantes-Villagrana经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和其他已知的神经营养因子GDNF)、神经营养因子3和神经营养因子4,及其受体神经营养受体酪细胞和神经细胞可能通过这些神经营养因子相互影响[9]。研究发现，胰腺癌细胞可通过NGF/自噬相关蛋白7旁分泌途径诱导神经细胞自噬，自噬激活的神经细胞有“神经修复样作用”,诱导癌细胞高水平自噬，为癌细胞侵袭神经纤维提供“信标”,诱导癌细胞定向生长；针对NGF和自噬过程进行靶向治疗可阻断PNI,诱导癌细胞凋亡。此外，微管相关蛋白1A/1b-轻链3(lightchain3,LC3)作为自噬过程中的相关的显著差异表达基因，提出泛素C这一直接与LC3相互作用的基因及其相关的泛素蛋白酶体系统与胰腺癌的PNI建立密切关联，为胰腺癌PNI分子机制研究提供了新的方向。针对PDAC早期Ⅱ型跨膜糖蛋白CD74显著上调的现象，ZhangGDNF的分泌促进胰腺癌的PNI,还可能使癌细胞逃避免疫应答，因此，可将CD74作为PNI和PDAC预后不良的独立预测因子。Lian等[13]则对GDNF的受体酪氨酸激酶进行研究，发现其通过产生基质金属肽酶促进基质降解，同时介导GDNF配体的定向运动和侵袭，进而促进PNI。-1旁分泌在原发性PDAC形成早期参与PNI的证据。Xu等[15]发现，通过敲低MMP-1表达可抑制癌细胞的上皮-间充质转化和神经细胞分化，从而达到抑制PNI的效果。而Chen等[16]提出PNI的一种新机制，即GDNF通过周期蛋白依赖性激酶1磷酸化黏蛋白21的S543位点，增强PDAC的转移和PNI。(二)肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)HGF是一种多功能细胞因子，通过与酪氨酸激酶受体(celmesenchymal-to-epithelialtransitionfacganglion,DRG)共培养模型中，HGF能促进癌细胞对DRG的侵袭，使用siRNA阻断HGF/c-Met通路可有效抑制癌细胞的侵袭能力和PNI,提示HGF/c-Met信号转导通路是胰腺癌细胞侵袭和PNI的关键通路。通过进一步探索该通路，发现上调NGF的表达可促进胰腺癌的PNI[18]。(三)轴突引导因子轴突引导因子包括膜联蛋白A2、信号蛋白3D和丛蛋白D1等，主要通过轴突引导因子可通过旁分泌途径作用于PNI,被敲低信号蛋白和丛蛋白缺失的原位PDAC小鼠的PNI水平显著下降，表明轴突引导因子通过自分泌和旁分泌两种途径作用于PNI,靶向阻断轴突转导通路成为胰腺癌PNI(四)细胞黏附分子molecule,L1CAM)可通过两种机制促进胰腺癌的PNI:(1)L1CAM对癌细胞具有很强的化学引诱作用；(2)L1CAM依赖信号转导和转录激活因子3诱导MMP-2和MMP-9表达，促进基质的分解。此外，该研究利用转基因小鼠模型验证了靶向L1CAM可抑制胰腺癌PNI的发生。三、PNI相关代谢机制调控PDAC细胞的糖酵解促进胰腺癌的PNI,40%的胰腺癌细胞不能合成丝氨酸，Banh等[23]研究发现，使用原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinas丝氨酸(和甘氨酸)饮食的小鼠的肿瘤生长和PNI,提示外源性丝氨酸依赖型胰腺癌患者可从低丝氨酸饮食和NGF/TRK抑制剂的联合应用中受胰腺癌细胞通过分泌细胞外囊泡，将特定生物分生物学功能，促进PNI和肿瘤微环境的构建。Gregory等[24]研究发现，IL-8/CCL2信号通路介导神经周围侵袭。Zheng等[25]发现，癌症相关内化后促进PNI。此外，胰腺星状细胞来源的细胞外囊泡也可通过靶向胰腺癌细胞中的轴抑制蛋白2激活Wnt信号转导通路，促进淋巴结转移和PNI[26]。Cheng等[27]发现，细胞外囊泡可将XIST(一种长链非编码种内源性的小分子非编码RNA)的表达，减弱miR-211-5p对GDNF的抑制作用，促进胰腺癌细胞的PNI。五、PNI与免疫PNI与免疫系统在胰腺癌中表现出多样化的相互作用，免疫细胞与神经纤因子募集巨噬细胞，被招募的巨噬细胞释放GDNF,促进癌细胞迁移和PNI,肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤侵袭和PNI中发挥核心作用[28]。Yang等[29]研究发现，PNI通过触发的胆碱能信号重建免疫微环境(以CD8+T细胞浸润受损和Th1/Th2降低为特征)促进肿瘤生长，在荷瘤小鼠中行双侧膈下迷走神经切断术阻断PNI与CD8+T细胞增加、Th1/Th2升高神经纤维与CD20+B细胞、CD4+/CD8+T细胞和CD21*滤泡树突状细胞Godinho-Silva等[31]也提六、PNI与疼痛胞破坏了神经鞘，新生感觉纤维生长导致感促进了神经源性疼痛的产生，且疼痛的程度与胰腺癌的进展有关。此外，各类细胞因子也在疼痛中发挥重要作用。Gasparini等[4]研究发现，癌细胞释放的GDNF通过上调辣椒素受体(transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1)的表达，激活TRPV1通道进而促进感觉神经元释在原位胰腺癌小鼠模型中通过VonFrey试验(一种评估动物对机械刺激敏感性的方法)研究胰腺癌中的伤害性超敏反应，指出炎症细胞趋化因子及其配体可促进胰腺癌细胞向感觉神经元迁移和用布比卡因或利多卡因与类固醇和乙醇联合种人源化单克隆抗体药物)能特异性地与NGF结合，阻断NGF-TRKA通路的形成，缓解患者的神经源性疼痛。此外创新治疗手段，运用神经工程技术选择性地调七、PNI的量化评估PNI是胰腺癌患者的不良预后因素，胰腺癌微环境中神经的横截面积与肿瘤侵袭性存在相关性，但目前大部分研究仅限于PNI是否存在。Schi等[35提出了一种基于神经直径这一单一参数的PNI评分系统，0分表示无瘤，1分表示沿神经有瘤变，直径<3mm,2分定义为肿瘤神经浸润符合以下任一条件：(1)浸润神经束直径≥3mm;(2)存在广泛性PNI;(3)神经束内肿瘤浸润伴坏死。在单变量分析中，该评分与无瘤生存期和生存率有相关性，但在多变量分析中无统计学意义。N一步开发了一套PNI综合评分系统，基于以下5项组织病理学特征进行量化评估：浸润神经直径、累及神经数量、解丝分裂象，总分范围为0~8分，并以分级为基准对手术治疗的PDAC患者进行分层，该评分≥6分与患者的不良预后相关。八、PNI模型及新兴技术目前应用最广泛的体外PNI模型为DRG模型，该模型通过定量三维侵袭境多层神经侵袭的模型；小鼠胰腺类器官也研究中[37]。在体内广泛使用的PNI模型是坐骨神经模型[12]和皮下PNI注射至胰腺的原位异种移植PNI模型[38]。基因工程小鼠模型与在人类中腺癌神经侵犯时出现的大神经干和神经肥大现象。一个理想的P该满足以下特征：(1)肿瘤起源于原发器官；(2)在肿瘤发生早期存在PNI;(3)伴有神经肥大、神经密度增加、神经重塑；(4)同时存在伤新兴技术已被广泛应用于神经研究，其中多组学研究[39],包括物理相互作用细胞的测序，通过全面表征神经细胞、导通路。此外，组织透明化和三维高分辨率成像技术在研究胰腺癌PNI,九、胰腺癌手术进展迄今为止，手术切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但对胰腺癌(尤其是胰头癌)的手术最佳切除范围一直存在争议。Inoue等[40]提出了胰十织结构的手术切除方法，强调保留3个无神经和纤维组织分支的区域，以在保证RO切除率的同时，降低术后严重不良事件的发生率。此外，Guo等[42]通过选择性扩大胰周神经丛解剖技周神经丛；并认为对于无胰周神经侵犯的患活体内的PNI,为外科医师实现精准的胰腺癌切除提供了可能性。虽然已有较多关于PNI的研究，但仍缺乏多中心、大样本、前瞻(2)现有化疗/放疗方案与神经靶向治疗的时序组合与