罕见类型肺动脉高压的诊治市一罕见病会议-呼吸系统疑难、少见病浦江论坛2

罕见类型肺动脉高压的诊治刘锦铭肺循环科同济大学附属上海市肺科医院肺动脉高压（PH）肺动脉高压（PulmonaryHypertension,PH）：一类病理生理综合征，由多种疾病引起，血流动力学定义为静息状态下右心导管（RHC）肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg根据2013WHO-NICE及2015ESC指南分类，目前PH共分5大类、30余种病因

1.JAmCollCardiol2013;62(Suppl):D42–D50.2.EurHeartJ.

2016;37(1):67-119.

肺动脉高压临床分类

(updated5rd

WHO-NICE2013)5.

原因不明或多因素所致的肺动脉高压

血液学异常：骨髓异常增生系统性异常：结节病等1.

动脉型肺动脉高压(PAH)特发性肺动脉高压(IPAH)遗传性肺动脉高压（BMPR2，ALK1等）药物或毒物所致其他疾病相关性肺动脉高压(APAH)结缔组织疾病HIV感染门脉高压先天性心脏病血吸虫病新生儿持续肺动脉高压

2. 左心疾病相关肺动脉高压3.

慢性肺病和/缺氧相关肺动脉高压COPD肺间质病等4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压

(CTEPH)1’肺静脉闭塞病(PVOD)和/或肺脉细血管瘤样病Hoeperetal.DefinitionandDiagnosisofPH.JAmCollCardiol2013;62:D42-501’’新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)PAH的鉴别诊断mPAP≥25mmHg;PCWP≤15mmHgClinicalsigns,HRCT,

anti-nuclear

antibodiesHistoryHIV

testEcho,MRIPhysical,liverfunctiontests;UltrasonographyPhysical/laboratory

analysisPVOD,PCHCTDDrugs,ToxinsHIVCHDPorto-pulmonarySchisto-somiasisChronic

hemolysisSpecificdiagnostictestsIdiopathicorheritablePAHHHT相关PAH37岁男性，“间断咯血6年余，咳嗽声嘶2月”，外院心超提示重度肺动脉高压（PASP149mmHg）。既往史：患者奶奶因消化道出血去世。患者自幼经常鼻衄。其父亲、哥哥、哥哥的女儿、自己女儿均有经常鼻衄病史。

胸片右心导管检查+肺动脉造影检查造影所见：

肺动脉主干及叶肺动脉明显增粗，双侧肺动脉分支未见明显扭曲，未见明显充盈缺损，可见弥漫性动静脉瘘，远端灌注良好。右心导管检查：毛细血管前肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阴性诊断遗传性出血性毛细血管扩张症

（HereditaryHemorrhagicTelangiectasia,HHT)HHT是一种血管发育障碍性疾病，为常染色体显性遗传病，外显率97%.Curacao诊断标准：①反复鼻衄，②皮肤、粘膜毛细血管扩张，③内脏动静脉畸形，④家族史；

确诊标准：存在3项或3项以上的异常；疑诊标准：有2项异常；基本排除标准：仅有1项异常。JMedGenet2003;40:494-502.HHT分型：根据突变基因不同分两型Ⅰ型：ENG

突变

ENG：于9q33-34.1，14个外显子，ENG为TGF-βⅢ型受体。Ⅱ型:ALK-1突变

ALK-1：于12q11-q14,10个外显子，ALK-1为1型丝氨酸-苏氨酸激酶受体。

ENG和ALK-1主要在血管内皮细胞上表达。

ENG或ALK-1突变，导致相应蛋白结构改变，导致TGF-β信号转导途径异常，血管发育不良，形成HHT。

AbdallaSA,etal.JMedGenet2003;40:494-502.HHT分型1.动脉型肺动脉高压

特发性肺动脉高压遗传性BMPR2

ALK-1，ENG，SMAD9，CAV1，KCNK3

未知突变药物或毒物相关性

结缔组织病心脏或大血管左向右分流门脉高压HIV感染血吸虫病1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病1′′新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)2.左心疾病相关肺动脉高压收缩功能障碍舒张功能障碍瓣膜病先天性／获得性左心流入道／流出道梗阻COPD间质性肺疾病其他限制性或阻塞性通气功能障碍肺疾病肺泡低通气疾病呼吸睡眠暂停慢性高原病先天性膈疝支气管肺发育不良

4.

慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 原因不明的或多因素肺动脉高压肺动脉高压临床分类

(updated5rd

WHO-Nice2013)

血液学异常:慢性溶血性贫血，骨髓异常增生，脾切除系统性异常:血管炎,结节病,肺朗格罕氏细胞增多症,多发性神经纤维瘤病代谢异常:糖原累积病,高雪氏病,甲状腺异常其他:肿瘤阻塞,纤维纵隔炎,肾衰或透析，节段性肺高压3.慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压门脉高压相关肺动脉高压

（PAHassociatedwithportalhypertension,PoPH）PoPH是一类少见的继发于门脉高压的肺血管病变。法国PAH注册登记研究:POPH在GroupI-PAH患者中占10.4%。美国REVEAL注册登记:POPH在GroupI-PAH患者中占5.3%。血流动力学研究显示，门脉高压患者中2-6%确诊合并PAH。POPH发生风险与肝脏疾病的严重程度无关，预后与肝硬化严重程度和心功能相关。1.Chest2012;141:906–915.2.Hepatology2003;37:401–9.诊断和治疗RHC：诊断POPH的金标准，病情严重程度分级、明确PH病因非常重要。POPH表现为高心排量，较低的肺血管阻力。美国REVEAL注册研究：POPH预后极差，5年生存率仅40%，比IPAH患者预后更差（64%）一些小样本量研究及近期病例报道已证实PAH靶向药物（包括内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物）能使POPH患者受益。存在PAH是肝移植的重要危险因素，等待肝移植的患者都应常规筛查是否合并PH。AmJRespirCritCareMed2008;178:637–643.肺循环科PoPH汇总分析资料来源于上海市肺科医院肺循环科肺循环科PoPH汇总分析资料来源于上海市肺科医院肺循环科PoPH汇总分析资料来源于上海市肺科医院肺循环科肺静脉闭塞病

(PVOD)病理：肺小静脉弥漫性纤维化闭塞临床表现：活动后进行性呼吸困难，和IPAH相似右心导管检查（RHC）：毛细血管前肺动脉高压表现（PCWP≤15mmHg）肺功能：弥散功能严重下降（Dlco<55%Pred）肺部CT：小叶中央毛玻璃样模糊影，小叶间隔增厚，纵隔淋巴结肿大病理学：金标准，风险高，不推荐常规使用肺活检。基因检测：存在EIF2AK4突变可以诊断PVOD1.EurRespirJ2009;33:189–200.2.Medicine(Baltimore)2008;87:220–233.3.EurHeartJ.

2016;37(1):67-119.

PVOD典型影像学特点RespirMed.

2010Jul;104Suppl1:S23-32.HRCT图像小叶中央毛玻璃影小叶间隔增厚纵隔淋巴结肿大PVOD的治疗常规治疗：强心、利尿、吸氧（维持SaO2＞90％）﹑抗凝﹑戒烟。PAH靶向药物：可能导致肺水肿急剧进展，应慎用。预后：PVOD预后极差，1年死亡率高达72％，多数在确诊后2年内死亡。肺移植：唯一治疗有效手段。EurRespirJ2009;34:1348–1356.我科PVOD总结分析资料来源于上海市肺科医院肺循环科我科PVOD总结分析资料来源于上海市肺科医院肺肺循环科慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)：机化血栓阻塞近端或远端肺动脉后，造成以肺动脉压力增高为特点的一类肺血管疾病。

传统观点认为，CTEPH是急性肺栓塞(PE)的并发症，同属于静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)。但流行病学研究表明，仅有不到50％的CTEPH患者有明确的VTE史，且仅有0．1％～4％的CTEPH患者有急性PE史。血流动力学和运动耐量的恢复1,2,3血栓栓塞溶解i1,2右心功能恢复4急性肺栓塞:有症状/无症状持续性异常肺灌注5,6,7

RiskofCTEPH11AugerWR

etal.CardiolClin2004;22:453–466;2LangIM.NEnglJMed2004;350:2236–2238;3AndersonFAetal.

ArchInternMed1991;151:933−938;4FedulloPFetal.

NEnglJMed2001;345:1465–1472;5RibeiroAetal.

Circulation1999;99:1325–1330;6WartskiMetal.JNuclMed2000;41:1043–1048;7PengoVetal.NEnglJMed2004;350:2257–2264.CTEPH大部分患者1

3%7

肺栓塞的自然病史临床表现症状:无特异性渐进性活动后呼吸困难、劳力性胸痛、晕厥、咯血、易疲劳、消瘦等体征：肺动脉高压和右心衰竭的体征P2亢进、三尖瓣反流杂音、颈静脉怒张、肝大、腹水、紫绀等从发病到诊断明确平均要延后2-3年

CTEPH肺动脉造影—诊断金标准V/Q显像提示异常者，推荐肺动脉造影确诊JAmCollCardiol2013;62:D92–9CTEPH肺动脉造影资料来源于上海市肺科医院肺循环科CTEPH诊断

存在毛细血管前PH：

mPAP≥25mmHg；PAWP≤15mmHg；PVR>2WoodUnit。

存在血栓依据：弹性肺动脉（包括主、叶、段、亚段）存在多发慢性/机化的闭塞性血栓/栓子2009ESCPHguidelinesCTEPH治疗肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）是目前首选推荐治疗措施仅限于肺动脉近端病变：大约50%的患者患者不适合做PEA手术围术期死亡率高：10%的患者手术失败或术后仍存在严重肺高压PAH药物靶向治疗波生坦，西地那非，伊洛前列素，鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat肺动脉介入治疗：球囊扩张血管成形术（BPA）探索阶段肺移植（LT）CTEPH的最后选择肺动脉内肿瘤易误诊为肺栓塞起病隐匿，病情进展缓慢，缺乏急性肺栓塞的突发性肿块边界不规则，可见分叶或分隔现象抗凝治疗效果不佳者，要警惕入院时

2009.

8.13

CTPA8.18介入溶栓后

8.20CTPA病例1资料来源于上海市肺科医院肺循环科入院时

8.13

CTPA治疗两周后

8.27CTPA资料来源于上海市肺科医院右肺动脉干栓塞组织活检病理血栓组织资料来自上海市肺科医院肺循环科骨盆肿瘤病理切片资料来自上海市医院肺循环科软骨肉瘤细胞出血肺动脉内占位：肉瘤？男，48岁。因“活动后气促5年，晕厥2次，加重2”入院。病例2资料来源于上海市肺科医院肺循环科贝赫切特综合征（白塞病）合并肺血管疾病贝赫切特综合征（Behcet’sdisease,BD）全身血管均可受累

肺血管疾病（PVD）是该病罕见的临床表现有关文献多为个例报道表1BD合并PVD患者超声心动图及右心导管检查数据病例号性别年龄（年）合并症

超声心动图右心导管检查sPAP升高右心增大肺动脉增宽瓣膜受累mPAPPAWPCOPVR1#男21PAH有有有否未行2#女20临界PAH有无不详否22211.871.683#男56PE、PAH、PAA无无无否29146.32.384#男46左心疾病相关性PH有有有有未行5#男69PE无无无无13

6#男23PE、PAA无无无无未行7#男26PAA无无无无未行肺动脉高压：pulmonaryarterialhypertension（PAH）；肺动脉收缩压：systolicpulmonaryarterialpressure（SPAP）；肺动脉平均压：meanpulmonaryarterialpressure（mPAP）；肺小动脉锲压：pulmonaryarterialwedgepressure（PAWP）；心排量：CO（cardiacoutput）；肺血管阻力：peripheralvesselresistance（PVR）；肺动脉瘤：Pulmonaryarteryaneurysm（PAA）。病例1#患者因病情过重，故未行右心导管检查；病例2#患者超声提示肺动脉高压，经右心导管检查确诊为临界肺动脉高压；病例3#患者超声心动图未见肺动脉高压，经右心导管检查确诊肺动脉高压；病例4#患者超声提示重度肺动脉高压，合并瓣膜病，但因经济困难未行右心导管检查术。资料来源于上海市肺科医院肺循环科BD合并PVD肺动脉高压1.血栓栓塞性病变2.肺血管炎性所致的肺动脉狭窄闭塞3.BD累及主动脉瓣导致左心疾病相关PH肺动脉瘤1.弥漫性2.可合并巨大肺动脉瘤3.易咯血4.附壁血栓肺栓塞1.可单独血栓2.或瘤内血栓3.抗凝治疗需在充分免疫治疗下考虑CTPAPAA合并PEPAA合并PEPAA肺静脉狭窄所致PAH男，63岁，2016.5.13主诉：反复活动后气促10月余，晕厥1次心超示中重度PAH（SPAP55-85mmHg）以“肺动脉高压待查、晕厥待查”收治右心导管检查Baseline吸入万他维后RAP(mmHg)8/3/511/0/5PAP(mmHg)57/21/3343/19/28PAWP(mmHg)8/5/68/4/6CO(L/min)4.294.82PVR(WU)6.294.56右肺动脉左肺动脉既往病史：因“阵发性房颤”行射频消融术

肺血管介入治疗2016.6.29至上海胸科医院行肺静脉介入造影：右上、左下肺静脉重度狭窄，左上肺静脉中度狭窄予以左上肺静脉球囊扩张、左下及右上肺静脉球扩+支架植入介入前（mmHg）介入后（mmHg）右上肺静脉狭窄远端42/22/298/3/5左下肺静脉狭窄远端35/27/308/3/5左上肺静脉狭窄远端23/10/1419/8/12肺动脉52/24/3434/17/23肺癌术后重度PAH50岁女性，肺癌术后2015.9.29CT：左肺中央型肺癌伴阻塞性不张。

2015.9.30心超：左室收缩舒张功能正常

2015-10-9行心包内左全肺切除术+肺癌根治术肺癌术后重度PAH咳嗽咳痰伴气促，2016-9就诊2016.9.5心超：右房右室增大，重度三尖瓣关闭不全，重度肺动脉高压，心包积液左室舒张功能减退

。2016-9CT：老片软组织影增大，胸水增多，心包积液新增骨髓增生性疾病与肺动脉高压慢性骨髓增生性疾病（chronicmyeloproliferativedisease,CMPD）包括五大类造血系统疾病慢性粒细胞性白血病慢性中性粒细胞白血病慢性嗜酸性粒细胞白血病真性红细胞增多症（polycythemiavera，PV）

慢性特发性骨髓纤维化原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia，ET）1.AmJMed1992;93:498–504.2.Haematologica2004;89:245–247.CTEPH是常见类型CMPD患者，特别是PV和ET者细胞数量增加，高粘血症，血小板活化增加，红细胞聚集增加及中性粒细胞激活，容易合并动静脉血栓JAK-2基因突变（V617F）脾切除1.EurRespirJ2010;35:1396–406.2.Blood2007;109:2310–3.毛细血管前PH微循环障碍与巨核细胞增加、促血小板生成素水平的增加，及血小板增多与血小板活化和血小板源性生长因子（PDGF）或5-羟色胺分泌增加有关，这些原因与肺血管重构和PH的发病有关。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂--达沙替尼部分可逆Circulation2012;125:2128–37.我中心9例经RHC证实的CMPD-PH

资料来源于上海市肺科医院肺循环科资料来源于上海市肺科医院肺循环科溶血性贫血与PHPH是溶血性贫血常见且最危险的并发症。美国NIH一项对溶血性贫血进行PH筛查的前瞻性研究共入选了195例成年镰刀细胞贫血患者，以Echo作为筛查手段结果:32%患者合并PH，其中9%患者sPAP中重度升高N