《肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南（中文版）》(2025版)解读

《肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南（中文版）》(2025版)解读一、引言肺泡蛋白沉积症（PulmonaryAlveolarProteinosis，PAP）是一种较为罕见的肺部疾病，以肺泡内大量表面活性物质沉积为主要特征。其发病率虽低，但由于临床表现缺乏特异性，误诊率相对较高，给患者的及时诊断和有效治疗带来挑战。2025版《肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南（中文版）》的发布，为临床医生提供了更为规范、全面且符合中国国情的诊疗指导。本文将对该指南进行详细解读，深入剖析其核心内容和临床应用价值。二、定义与分类（一）定义指南明确指出，PAP是以肺泡内充满富含磷脂和蛋白质的表面活性物质，导致气体交换障碍为主要病理特征的疾病。这些物质在肺泡内过度积聚，阻碍了氧气的摄取和二氧化碳的排出，从而引发一系列呼吸系统症状。（二）分类1.

原发性PAP：又称为自身免疫性PAP（autoimmunePAP，aPAP），是最常见的类型，约占所有PAP病例的90%。其发病机制主要与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号传导通路异常有关。患者体内产生针对GM-CSF的自身抗体，导致GM-CSF功能被抑制，进而影响肺泡巨噬细胞对表面活性物质的正常清除，最终引发肺泡内物质沉积。2.

继发性PAP：由其他基础疾病或特定因素所诱发，如血液系统恶性肿瘤、感染（尤其是耶氏肺孢子菌感染）、吸入无机粉尘（如二氧化硅、铝粉等）、药物不良反应等。这些因素会损害肺泡巨噬细胞的功能或数量，使其无法有效清除肺泡内的表面活性物质，从而导致PAP的发生。3.

先天性PAP：极为罕见，主要由遗传因素导致。常见的基因突变包括编码肺泡表面活性物质蛋白B（SP-B）、C（SP-C）以及GM-CSF受体α链（GM-CSFRα）的基因。这些基因突变会影响表面活性物质的合成、代谢或GM-CSF信号传导，致使表面活性物质在肺泡内异常堆积。三、流行病学PAP的发病率相对较低，总体发病率约为百万分之0.39-1.21，患病率约为百万分之3.7-12.6。男性略多于女性，发病年龄多在30-50岁之间，但各年龄段均可发病。不同地区的发病率可能存在一定差异，这可能与环境因素、职业暴露以及对疾病的认知和诊断水平有关。在我国，由于人口基数庞大，PAP患者的绝对数量并不少，但由于疾病的罕见性和诊断难度，可能存在一定程度的漏诊和误诊。四、病因与发病机制（一）原发性PAP的发病机制在正常生理状态下，GM-CSF由肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞等分泌，它对于维持肺泡巨噬细胞的正常功能至关重要。GM-CSF与肺泡巨噬细胞表面的GM-CSF受体结合后，激活下游信号通路，促进肺泡巨噬细胞对表面活性物质的摄取、降解和再循环。然而，在原发性PAP患者中，机体产生了针对GM-CSF的自身抗体。这些抗体与GM-CSF特异性结合，阻断了GM-CSF与其受体的相互作用，使得肺泡巨噬细胞无法接收到正常的激活信号，从而导致其对表面活性物质的清除能力显著下降。随着时间的推移，表面活性物质在肺泡内不断积聚，最终引发PAP的一系列病理生理改变。（二）继发性PAP的发病机制1.

血液系统恶性肿瘤：如白血病、淋巴瘤等，肿瘤细胞可能释放某些细胞因子或代谢产物，干扰肺泡巨噬细胞的正常功能，或者直接浸润肺组织，破坏肺泡结构，导致表面活性物质代谢紊乱。此外，肿瘤患者在接受化疗、放疗等治疗过程中，也可能因骨髓抑制、免疫功能低下等原因，间接影响肺泡巨噬细胞的活性，增加PAP的发病风险。2.

感染因素：耶氏肺孢子菌感染是继发性PAP的重要诱因之一。当机体感染耶氏肺孢子菌后，病原体及其代谢产物会刺激免疫系统，引发炎症反应，导致肺泡巨噬细胞功能受损。同时，感染还可能诱导机体产生针对GM-CSF的自身抗体，类似于原发性PAP的发病机制，进一步加重表面活性物质的沉积。3.

吸入性因素：长期暴露于无机粉尘环境中，如煤矿工人、金属冶炼工人等，吸入的粉尘颗粒可在肺泡内沉积，激活肺泡巨噬细胞，使其释放大量炎症介质。这些炎症介质一方面会损伤肺泡上皮细胞，影响表面活性物质的正常合成和分泌；另一方面，也会抑制肺泡巨噬细胞的吞噬和清除功能，导致表面活性物质在肺泡内堆积，最终引发PAP。（三）先天性PAP的发病机制先天性PAP主要由遗传基因突变引起。例如，SP-B基因的突变会导致SP-B蛋白合成异常或缺失，而SP-B对于维持表面活性物质的正常结构和功能至关重要。缺乏正常的SP-B，表面活性物质的稳定性和活性降低，难以被肺泡巨噬细胞有效清除，从而在肺泡内积聚。GM-CSFRα基因突变则会使肺泡巨噬细胞表面的GM-CSF受体功能缺陷，无法正常接收GM-CSF信号，同样会导致表面活性物质代谢障碍和肺泡内沉积。五、临床表现（一）症状1.

呼吸困难：是PAP最常见和突出的症状，多为渐进性加重。早期患者可能仅在活动后出现气促，随着病情进展，静息状态下也可出现呼吸困难，严重影响患者的生活质量和活动能力。呼吸困难的程度与肺泡内表面活性物质的沉积量、肺功能受损程度密切相关。2.

咳嗽：多数患者伴有咳嗽，可为干咳，也可伴有少量白色黏痰。当继发感染时，咳嗽加重，痰量增多，可呈脓性痰。咳嗽的发生机制可能与肺泡内物质刺激气道黏膜、引起炎症反应有关。3.

其他症状：部分患者还可能出现乏力、消瘦、低热等全身症状。少数患者可出现胸痛、咯血等症状，但相对较为少见。这些非特异性症状可能会掩盖PAP的诊断，导致误诊或漏诊。（二）体征早期患者体征可能不明显，随着病情进展，可出现以下体征：1.

肺部啰音：部分患者可在双肺闻及散在的湿啰音，以中下肺野较为明显。啰音的产生与肺泡内液体潴留、炎症渗出以及气道狭窄等因素有关。2.

发绀：当患者出现严重低氧血症时，可表现为口唇、甲床等部位发绀，这是由于气体交换障碍，导致血液中氧含量降低所致。3.

杵状指：少数长期患病的患者可能出现杵状指，其发生机制尚不明确，可能与慢性缺氧、代谢紊乱等因素有关。六、辅助检查（一）影像学检查1.

胸部X线：典型表现为双侧肺门周围弥漫性对称性分布的肺泡浸润影，呈蝶翼状或蝙蝠翼状，从肺门向肺野外周逐渐变淡，形似肺水肿，但无KerleyB线。然而，胸部X线的表现缺乏特异性，在疾病早期或病变较轻时，可能仅表现为肺纹理增多、模糊，容易被误诊为其他肺部疾病。2.

胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断PAP的重要影像学手段，具有较高的敏感性和特异性。HRCT主要表现为两肺弥漫性分布的磨玻璃影，其间可见增厚的小叶间隔和小叶内间隔，形成特征性的“铺路石征”（crazy-pavingpattern）。此外，还可能出现地图样分布的实变影、支气管充气征等。“铺路石征”的形成是由于肺泡内充满表面活性物质，而增厚的间隔则是由于间质水肿和炎症细胞浸润所致。HRCT不仅有助于PAP的诊断，还可以评估病变的范围和严重程度，为治疗方案的制定提供重要依据。（二）实验室检查1.

血清学检查-乳酸脱氢酶（LDH）：多数PAP患者血清LDH水平升高，其升高程度与疾病的严重程度相关。LDH是一种广泛存在于人体组织中的酶，当肺部病变导致肺泡细胞损伤时，LDH会释放到血液中，使其水平升高。-表面活性蛋白（SP）：血清SP-A、SP-D水平在PAP患者中通常显著升高。SP-A和SP-D是表面活性物质的重要组成成分，它们在维持表面活性物质的结构和功能、调节免疫反应等方面发挥着重要作用。当肺泡内表面活性物质大量积聚时，血清中SP-A、SP-D的水平也会相应升高，可作为PAP诊断和病情监测的重要指标。-GM-CSF抗体检测：对于原发性PAP的诊断具有重要价值。在原发性PAP患者中，约90%以上可检测到GM-CSF抗体，且抗体滴度与疾病的活动度相关。通过检测GM-CSF抗体，可以帮助区分原发性PAP和继发性PAP，避免不必要的有创检查。2.

支气管肺泡灌洗液（BALF）检查-外观：BALF通常呈乳白色、浑浊或牛奶样，这是由于其中富含磷脂和蛋白质等表面活性物质。-细胞学检查：可见大量泡沫样巨噬细胞，细胞内含有丰富的嗜酸性颗粒，PAS染色阳性。此外，还可观察到淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞增多。-生化分析：BALF中磷脂、蛋白质含量明显升高，胆固醇、甘油三酯等脂质成分也可增加。通过对BALF的生化分析，可以进一步明确肺泡内物质的性质，有助于PAP的诊断。（三）肺功能检查1.

通气功能：主要表现为限制性通气功能障碍，肺活量（VC）、肺总量（TLC）、残气量（RV）等指标下降，而用力肺活量（FVC）与第一秒用力呼气容积（FEV1）的比值（FEV1/FVC）通常正常或略增高。这是由于肺泡内充满物质，限制了肺的扩张，导致肺容积减小。2.

换气功能：一氧化碳弥散量（DLCO）显著降低，这是由于肺泡内表面活性物质沉积，阻碍了气体在肺泡与血液之间的交换。同时，患者可出现低氧血症，动脉血氧分压（PaO2）降低，肺泡-动脉血氧分压差（PA-aO2）增大。在运动或吸氧时，低氧血症可能会进一步加重。（四）病理检查1.

经支气管镜肺活检（TBLB）：通过支气管镜获取肺组织标本进行病理检查，可观察到肺泡内充满PAS染色阳性的脂蛋白样物质，肺泡间隔完整，无明显炎症细胞浸润或纤维化改变。TBLB具有创伤小、操作相对简便等优点，但由于获取的组织标本较小，有时可能无法全面反映病变情况，存在一定的漏诊率。2.

外科肺活检：包括开胸肺活检和胸腔镜肺活检，可获取较大块的肺组织标本，能够更准确地观察病变的病理特征。外科肺活检对于疑难病例的诊断具有重要价值，但手术创伤较大，并发症风险相对较高，一般在其他检查无法明确诊断时才考虑采用。七、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准根据2025版指南，PAP的诊断主要基于临床表现、影像学检查、实验室检查以及病理检查结果。具体诊断标准如下：1.

具有渐进性呼吸困难、咳嗽等典型临床表现。2.

HRCT表现为两肺弥漫性磨玻璃影、“铺路石征”等特征性影像学改变。3.

BALF外观呈乳白色、浑浊或牛奶样，细胞学检查可见泡沫样巨噬细胞，PAS染色阳性，生化分析显示磷脂、蛋白质含量升高。4.

血清学检查提示LDH升高、SP-A和SP-D水平升高，原发性PAP患者GM-CSF抗体检测阳性。5.

病理检查显示肺泡内充满PAS染色阳性的脂蛋白样物质，肺泡间隔完整。在临床实践中，对于疑似PAP的患者，应综合考虑以上各项指标，进行全面评估。如果患者具备典型的HRCT表现和BALF特征，结合临床表现，可临床诊断为PAP，不一定需要进行肺活检。但对于诊断不明确或需要明确PAP类型的患者，仍需进行GM-CSF抗体检测、基因检测或肺活检等进一步检查。（二）鉴别诊断由于PAP的临床表现和影像学表现缺乏特异性，需要与多种肺部疾病进行鉴别诊断，主要包括以下几种：1.

肺水肿：急性心源性肺水肿患者常有心脏病史，如冠心病、心肌病等，突发呼吸困难，咳粉红色泡沫痰，胸部X线或CT表现为以肺门为中心的对称性分布的大片状实变影，可伴有心脏增大、胸腔积液等表现。而PAP患者一般无心脏病史，呼吸困难呈渐进性加重，BALF为乳白色，可资鉴别。2.

肺部感染：如细菌性肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎等，患者常有发热、咳嗽、咳痰等感染症状，血常规提示白细胞计数、中性粒细胞比例升高等炎症指标异常。胸部影像学表现为肺部斑片状、结节状阴影，抗感染治疗后症状和影像学改变可逐渐改善。PAP患者继发感染时，需仔细鉴别，但通过BALF检查、GM-CSF抗体检测等可与单纯肺部感染相区分。3.

肺间质纤维化：主要表现为进行性呼吸困难、干咳，双肺可闻及Velcro啰音。HRCT显示双肺弥漫性网格状、蜂窝状阴影，以双下肺和胸膜下分布为主。肺功能呈限制性通气功能障碍伴弥散功能下降，但与PAP不同的是，肺间质纤维化患者BALF中一般无典型的泡沫样巨噬细胞和脂蛋白样物质，且GM-CSF抗体检测通常为阴性。4.

肺泡癌：又称细支气管肺泡癌，影像学表现为肺部孤立性结节或弥漫性病变，可伴有分叶、毛刺、胸膜凹陷征等恶性肿瘤的特征。患者可出现咳嗽、咯血、消瘦等症状，痰细胞学检查、支气管镜检查或肺活检找到癌细胞可明确诊断。PAP患者的BALF细胞学检查和病理检查结果与肺泡癌有明显差异，可通过这些检查进行鉴别。八、治疗（一）全肺灌洗治疗1.

治疗原理：全肺灌洗（Whole-lungLavage，WLL）是目前治疗PAP的主要方法，尤其是对于症状明显、肺功能受损的患者。其治疗原理是通过支气管镜将大量生理盐水灌入一侧肺内，反复冲洗，将肺泡内沉积的脂蛋白样物质清除出来，从而改善肺泡的通气和换气功能。WLL可以迅速缓解患者的呼吸困难症状，提高动脉血氧分压，改善肺功能。2.

操作方法：在全身麻醉下，插入双腔气管插管，将左右肺分隔开。先对一侧肺进行灌洗，每次灌入300-500ml温生理盐水（37℃左右），然后通过吸引装置将灌洗液吸出，反复进行，直至灌洗液变得清亮为止。一侧肺灌洗完毕后，再对另一侧肺进行同样的操作。整个灌洗过程需要密切监测患者的生命体征、血气分析等指标，确保患者安全。3.

治疗时机和频率：指南推荐，当患者出现以下情况时，可考虑进行WLL治疗：①进行性呼吸困难，严重影响生活质量；②肺功能进行性下降，如FVC、DLCO等指标明显降低；③动脉血氧分压持续低于60mmHg，或伴有二氧化碳潴留；④HRCT显示肺部病变广泛，且呈进行性加重。对于首次接受WLL治疗的患者，一般建议在灌洗后3-6个月进行复查，根据患者的症状、肺功能和影像学变化决定是否需要再次灌洗。部分患者可能需要定期进行WLL治疗，以维持肺功能稳定。4.

并发症及防治：WLL治疗虽然是一种相对安全有效的方法，但也可能出现一些并发症，如低氧血症、肺部感染、气胸、支气管痉挛等。为了预防并发症的发生，在灌洗前应充分评估患者的心肺功能，做好术前准备；灌洗过程中要严格遵守操作规程，控制灌洗液的量和速度，密切监测患者的生命体征；灌洗后要加强呼吸道管理，鼓励患者咳嗽咳痰，给予抗感染、吸氧等支持治疗。一旦出现并发症，应及时进行相应的处理。（二）GM-CSF治疗1.

治疗原理：对于原发性PAP患者，由于体内存在GM-CSF抗体，导致GM-CSF功能缺陷。外源性补充GM-CSF可以替代内源性GM-CSF的功能，激活肺泡巨噬细胞，增强其对表面活性物质的清除能力，从而达到治疗PAP的目的。2.

给药方式：GM-CSF治疗主要有吸入和皮下注射两种给药方式。吸入给药可以使GM-CSF直接作用于肺部，提高局部药物浓度，减少全身不良反应；皮下注射给药则可以保证药物的全身吸收，提高药物的生物利用度。目前，临床上多采用吸入给药方式，常用的药物为重组人GM-CSF。3.

治疗方案和疗程：GM-CSF吸入治疗的具体方案和疗程尚无统一标准。一般推荐剂量为50-200μg/d，每天吸入1-2次，疗程为6-12个月。在治疗过程中，应定期监测患者的症状、肺功能、血气分析以及GM-CSF抗体水平等指标，评估治疗效果。如果患者在治疗3-6个月后症状无明显改善，或出现病情加重，可考虑调整治疗方案或联合其他治疗方法。4.

不良反应及处理：GM-CSF治疗的不良反应相对较少，常见的有发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等流感样症状，一般较轻微，可自行缓解或通过服用解热镇痛药物缓解。少数患者可能出现注射部位疼痛、红肿等局部反应，一般通过局部热敷等方法可缓解。如果不良反应持续不缓解或加重，应及时调整治疗方案或停药。（三）其他治疗方法探索1.

血浆置换：理论上，血浆置换可以清除循环系统中的GM-CSF抗体，恢复GM-CSF的正常功能，从而改善PAP患者的病情。然而，目前临床应用经验有限，且研究结果显示其疗效并不确切。在一项针对5名全肺灌洗失败的PAP患者的研究中，采用血浆置换治疗后，患者的症状和肺功能改善并不明显。因此，血浆置换目前仅作为一种探索性治疗方法，在其他治疗手段无效时可谨慎考虑。2.

利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，可特异性地清除B淋巴细胞，减少抗体的产生。对于原发性PAP患者，由于其发病与GM-CSF抗体有关，利妥昔单抗可能通过减少GM-CSF抗体的分泌来发挥治疗作用。但目前相关研究较少，且结果存在争议。部分研究报道利妥昔单抗治疗后，患者的GM-CSF抗体水平下降，肺功能有所改善；但也有研究显示治疗效果不佳，且存在感染等不良反应风险。因此，利妥昔单抗在PAP治疗中的应用仍需进一步研究和验证。3.

肺移植：对于终末期PAP患者，肺移植是一种潜在的治疗选择。然而，肺移植手术创伤大、风险高，术后需要长期使用免疫抑制剂，且存在感染、排斥反应等并发症。此外，由于PAP患者存在免疫失调及潜在的基因突变，术后仍有复发的可能。目前，肺移植治疗PAP的临床经验有限，一般仅在患者病情严重、其他治疗方法无效且符合肺移植适应证时才考虑。（四）综合治疗策略与个体化治疗在临床实践中，应根据患者的具体情况制定综合治疗策略和个体化治疗方案。对于症状较轻、肺功能受损不明显的患者，可以先进行观察，定期复查胸部影像学和肺功能。对于症状明显、肺功能进行性下降的患者，应及时采取积极的治疗措施。1.

原发性PAP的治疗：首选全肺灌洗治疗，可迅速缓解症状，改善肺功能。对于存在全肺灌洗禁忌证、灌洗后复发或无法耐受全肺灌洗的患者，可考虑GM-CSF治疗，包括吸入和皮下注射两种方式。也可根据患者的具体情况，尝试血浆置换、利妥昔单抗等其他治疗方法，但需密切观察疗效和不良反应。2.

继发性PAP的治疗：重点在于治疗原发病，消除诱发因素。例如，对于由血液系统恶性肿瘤引起的继发性PAP，应积极治疗肿瘤；对于因感染导致的PAP，应及时给予抗感染治疗。在治疗原发病的基础上，根据患者的症状和肺功能情况，可考虑进行全肺灌洗或其他辅助治疗。3.

先天性PAP的治疗：由于其发病机制与遗传基因突变有关，目前尚无特效治疗方法。对于病情严重的患者，可考虑肺移植。同时，也可尝试一些新的治疗方法，如基因治疗、细胞移植等，但这些治疗方法仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床。在治疗过程中，还应注重患者的支持治疗和并发症的防治。给予患者充足的营养支持，维持水电解质平衡；加强呼吸道管理，鼓励患者咳嗽咳痰，预防肺部感染；密切监测患者的生命体征、血气分析和肺功能变化，及时发现并处理并发症，以提高患者的治疗效果和生活质量。九、预后与随访（一）预后影响因素PAP的预后受多种因素影响，包括疾病类型、治疗时机、治疗方法以及患者的基础健康状况等。1.

疾病类型：原发性PAP患者的预后相对较好，部分患者在经过积极治疗后可完全缓解，肺功能恢复正常。但仍有部分患者可能复发，需要反复治疗。继发性PAP患者的预后主要取决于原发病的控制情况，如果原发病能够得到有效治疗，PAP的病情也可能随之改善；反之，如果原发病难以控制，PAP的预后往往较差。先天性PAP由于其遗传因素和发病机制的特殊性，预后通常不理想。2.

治疗时机和方法：早期诊断和及时治疗是改善PAP预后的关键。全肺灌洗是目前治疗PAP的主要有效方法，早期接受全肺灌洗治疗的患者，症状缓解和肺功能改善的效果通常更为明显。GM-CSF治疗对于部分原发性PAP患者也有较好的疗效，但治疗时机和疗程的选择对预后有重要影响。如果治疗不及时或治疗方法不当，可能导致病情进展，出现呼吸衰竭等严重并发症，影响患者的预后。3.

患者基础健康状况：患者的年龄、是否合并其他基础疾病等因素也会影响PAP的预后。老年患者或合并有心血管疾病、糖尿病等基础疾病的患者，在治疗过程中更容易出现并发症，且对治疗的耐受性较差，预后相对较差。（二）随访方案与内容PAP患者在治疗后需要进行长期随访，以监测病情变化、评估治疗效果和及时发现复发或并发症。1.

随访时间：一般建议患者在治疗后的第1个月、3个月、6个月进行密切随访，之后每6-12个月随访一次。对于病情不稳定或有复发倾向的患者，应适当增加随访频率。2.

随访内容-症状评估：详细询问患者的症状变化，包括呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状是否缓解，有无新发症状出现。了解患者的活动耐力和生活质量是否改善。-体格检查：对患者进行全面的体格检查，重点检查肺部体征，如呼吸音、啰音等是否有变化，有无发绀、杵状指等表现。-实验室检查：复查血清学指标，如LDH、SP-A、SP-D水平，观察其变化趋势，评估病情的活动程度。对于原发性PAP患者，还需检测GM-CSF抗体水平，了解抗体滴度的变化。必要时进行血常规、肝肾功能等检查，监测治疗过程中可能出现的不良反应。-影像学检查：定期进行胸部HRCT检查，观察肺部病变的吸收情况，有无复发或新发病灶出现。HRCT对于评估PAP的治疗效果和监测病情复发具有重要价值。-肺功能检查：定期检测肺功能，包括通气功能（如FVC、FEV1、FEV1/FVC等）和换气功能（如DLCO），评估肺功能的恢复情况和变化趋势。肺功能检查可以客观地反映患者的肺部功能状态，为治疗方案的调整提供依据。通过规范的随访，医生可以及时了解患者的病情变化，调整治疗方案，预防和处理复发及并发症，提高患者的长期生存率和生活质量。十、指南对临床实践的指导意义与展望（一）指导意义2025版《肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南（中文版）》为临床医生提供了全面、系统且实用的诊疗指导，具有重要的临床意义。1.

提高诊断准确性：指南详细阐述了PAP的诊断标准和流程，强调了临床表现、影像学检查、实验室检查及病理检查在诊断