周期性库欣综合征

刘玉芳周期性库欣综合征现病史女，30岁，以"脸略变圆、体重增加4年，骨折2年”于2012-12-19入院。患者2008年逐渐出现体重增加，伴脸略变圆、腰围增粗、易出瘀斑。2010年8月和2012年3月分别骨折。2012-5-3因反复骨折就诊，诊为"骨量减少，骨折史，维生素D缺乏”。

现病史2012-9-3的24h尿游离皮质醇282.8nmol(正常28～276nmol),ACTH9.9pmol/L。2012-10-29查ACTH14.7pmol/L,血皮质醇770.6nmol/L。近4年体重增加6kg。

查体血压105/65mmHg,BMI20.6kg/m2,腰围84cm,脸略圆,皮肤变薄,锁骨上脂肪垫(+),无水牛背、紫纹、瘀斑,无痤疮。唇上少量毳毛。甲状腺不大。无触发泌乳。心率70次/min,律齐。棘突无叩、压痛。

诊疗过程患者有脸略变圆、体重增加，ACTH升高，故考虑库欣综合征可能。血清总皮质醇节律8AM-4PM-0AM分别为668.461、587nmol/L，提示节律消失。小剂量地塞米松抑制试验24h尿游离皮质醇对照日为1426.0nmol，小剂量服药日为1320.7nmol，诊断库欣综合征。为排除假性库欣状态，行胰岛素低血糖试验，结果不能被兴奋，库欣综合征诊断明确。

诊疗过程血浆ACTH＞2.2pmol/L，考虑ACTH依赖性库欣综合征。大剂量地塞米松抑制试验:24h尿游离皮质醇对照日为1856.8nmol，大剂量服药日为623.0nmol。可被抑制，库欣病可能大。垂体MRI:垂体微腺瘤不除外。

诊疗过程为明确病变部位,行岩下静脉取血:经去氨加压素刺激后,岩下ACTH/外周ACTH＞3,提示ACTH为垂体来源,垂体瘤诊断明确。右侧岩下ACTH/左侧ACTH＞1.4,提示垂体瘤为右侧来源可能性大。

诊疗过程因患者在病程中曾24h尿游离皮质醇正常,但入院后24h尿游离皮质醇却明显升高,考虑周期性库欣综合征可能。监测患者在院期间和出院后24h尿游离皮质醇变化,观察到患者尿游离皮质醇呈峰谷波动变化,且有三峰两谷其峰值分别出现在2013-1-3.2013-1-29和2013-2-15，谷值出现在2013-1-16和2013-2-3估计其周期约为40d周期性库欣综合征一部分库欣综合征患者，皮质醇分泌增多呈周期性或间断不规则节律，导致典型的CS临床症状复杂化和变异化，称周期性库欣综合征（CyclicCushingSyndrome，CCS)皮质醇水平的波动存在于三种情况中：（1)皮质醇分泌的随机波动；（2)高皮质醇状态的自发缓解；（3)CCS。

周期性库欣综合征研究进展杨洁莹等中华临床医师杂志2013年7月第7卷第14期周期性库欣综合征正常人的皮质醇分泌有昼夜节律、超日节律（周期＜24h)和亚日节律（周期>24h)。几乎所有CS患者都失去正常的昼夜节律。而CCS中，皮质醇增多呈周期性，在其间期，血浆皮质醇可能轻度升高、正常或低于正常值。目前发现的CCS的周期12h～86d不等。皮质醇的合成存在3个波峰和2个波谷则可认为其存在周期性。

病生理机制周期性库欣综合征病因不清肿瘤细胞周期出血异位肿瘤接受皮质醇负反馈下丘脑CRH周期分泌皮质激素结合球蛋白缺乏致ACTH和血皮质醇周期波动异位ACTH瘤表面表达Ghrelin等激素受体细菌感染时(细胞因子增高)ACTH增高流行病学目前报道的CCS在非医源性CS中的发病率很低。发病率可能被低估。CCS和经典的皮质醇增多症一样，男女比例为1∶（2～3)Meinardi等人总结了1960年以来的65例CCS，其中54%为PA，26%为EAT，11%为ACH/ACT。而普通CS患者中上述三种疾病的比例分别为68%（PA)、12%（EAT)、20%（ACH/ACT)，说明周期性CS中EAT更多。PA：垂体腺瘤

EAT：异位ACTH肿瘤

ACT/ACT：肾上腺皮质增生或肿瘤临床表现大多数的CCS临床表现多样化，诊断困难。95%的患者有至少2种CS的典型症状，如：高血压、向心性肥胖、水牛背、满月脸、浮肿、紫纹，也可以只有1种典型症状；其他伴随症状包括糖耐量异常、情绪异常、痤疮、多毛和闭经。

临床表现CCS和非周期性CS的实验室检查相似，但前者的检查结果经常波动，如周期性低钾和（或)高血糖、间歇性白细胞增多。儿童CCS患者症状的波动性明显，由于处于生长发育期，需排除单纯肥胖，合并高血压及其他CS症状时需考虑CCS检测方法大部分报道的病例都存在某种规则的循环,少数患者有较复杂的循环形式如果患者有较长的缓解期,排除或确诊CCS都很困难,容易漏诊检测方法CS的传统诊断方法包括24h尿游离皮质醇（UFC)、0点唾液皮质醇含量、DST。高度怀疑CCS的患者：连续28d每日监测尿皮质醇/肌酐、唾液皮质醇含量，通常能发现皮质醇水平周期性波动。0点唾液皮质醇和24hUFC有很高的一致性，唾液皮质醇检测更简易，所以作为筛查试验。

检测方法近几年很多研究者在尝试利用新的诊断方法提高CCS的准确性。Manenschijin等人认为检测头发中皮质醇的含量更能反映体内皮质醇长期的变化水平,更能早期诊断CCS。

诊断目前还没有明确的诊断标准符合以下4点需要考虑CCS：有或有过典型的CS临床症状，且可自发缓解或再现；实验室检查明确皮质醇水平波动，并至少观察到3个波峰及2个波谷（波峰需超过正常值高限)；影像学证实存在肾上腺病灶、异位病灶或垂体病灶；排除其他病因者（包括单纯肥胖、医源性因素等)。

鉴别诊断亚临床CS假性库欣状态皮质醇抵抗鉴别诊断亚临床CS:自主分泌皮质醇而没有典型CS表现。皮质醇分泌量较典型的CS少，往往没有主诉。通常是肾上腺意外瘤。推荐的CS初筛检查为至少3次24hUFC和过夜小剂量DST。临床上强烈怀疑而初筛正常的CS患者应随诊、重复检查鉴别诊断假性库欣状态：有皮质醇增多的症状和生化异常去除非内分泌性的原因后即缓解常见：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰岛素低血糖试验（IHT)正常，而CS患者无反应2mg地塞米松-CRH联合试验（DCCT)：用于区分抑郁和CS的敏感性、特异性均为100%血皮质醇节律时也有助于鉴别鉴别诊断皮质醇抵抗:初筛时，和CCS一样，常存在临床表现和实验室结果的不一致。尿皮质醇和血皮质醇都升高，但没有典型高皮质醇状态。女性可能有雄激素增高。血皮质醇节律存在，对IHT也有反应鉴别诊断临床上怀疑为CCS的患者分为两大类。临床（+)生化检查（-)：应长期随诊，反复测定UFC，在UFC升高期间再进行下一步试验。DCCT可用于除外亚临床CS，DCCT、IHT可除外假性库欣状态。生化检查（+)临床（-)：需考虑有无应用外源性皮质醇，是否存在糖皮质激素抵抗，可行IHT鉴别UFC：24h尿游离皮质醇DCCT:2mg地塞米松-CRH联合试验IHT:胰岛素低血糖试验治疗有明确病因的CCS,同经典CS一样,进行针对病因的治疗。如果治疗原发病和切除靶腺均不可行,则需药物治疗,包括酮康唑、氨鲁米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生长抑素类似物治疗。治疗过程中需监测皮质醇水平,因为处于高皮质醇血症的间期时,可能会引起肾上腺皮质功能不全。目前治疗的难点在于CCS定位诊断,有人报道术后复发的CCS病例,所以部分学者并不推崇积极手术治疗预后缺乏较好的队列研究，CCS的预期寿命未知。神经外科干预后的CCS显示出较高的复发率（63%)和较低的缓解率（25%)。而非周期性CS的治愈率约为80%。

结论CCS为一种少见疾病,诊断困难,需要长期随诊观察,其发病率可能被低估。可见于所有类型的CS,包括ACTH依赖性和ACTH非依赖性,需与亚临床CS、假性库欣状态、外源性CS鉴别。

鉴别诊断假性库欣状态：有皮质醇增多的症状和生化异常去除非内分泌性的原因后即缓解常见：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰岛素低血糖试验（IHT)正常，而CS患者无反应2mg地塞米松-CRH联合试验（DCCT)：用于区分抑郁和CS的敏感性、特异性均为100%血皮质醇节律时也有助于鉴别鉴别诊断皮质醇抵抗:初筛时，和CCS一样，常存在临床表现和实验室结果的不一致。尿皮质醇和血皮质醇都升高，但没有典型高皮质醇状态。女性可能有雄激素增高。血皮质醇节律存在，对IHT也有反应鉴别诊断临床上怀疑为CCS的患者分为两大类。临床（+)生化检查（-)：应长期随诊，反复测定UFC，在UFC升高期间再进行下一步试验。DCCT可用于除外亚临床CS，DCCT、IHT可除外假性库欣状态。生化检查（+)临床（-)：需考虑有无应用外源性皮质醇，是否存在糖皮质激素抵抗，可行IHT鉴别UFC：24h尿游离皮质醇DCCT:2mg地塞米松-CRH联合试验IHT:胰岛素低血糖试验治疗有明确病因的CCS,同经典CS一样,进行针对病因的治疗。如果治疗原发病和切除靶腺均不可行,则需药物治疗,包括酮康唑、氨鲁米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生长抑素类似物治疗。治疗过程中需监测皮质醇水平,因为处于高皮质醇血症的间期时,可能会引起肾上腺皮质功能不全。目前治疗的难点在于CCS定位诊断,有人报道术后复发的CCS病例,所以部分学者并不推崇积极手术治疗预后缺乏较好的队列研究，CCS的预期寿命未知。神经外科干预后的CCS显示出较高的复发率（63%)和较低的缓解率（25%)。而非周期性CS的治愈率约为80%。

结论CCS为一种少见疾病,诊断困难,需要长期随诊观察,其发病率可能被低估。可见于所有类型的CS,包括ACTH依赖性和ACTH非依赖性,需与亚临床CS、假性库欣状态、外源性CS鉴别。

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