确认与验证管理标准操作手册

确认与验证管理标准操作手册1.引言1.1目的本手册旨在规范企业确认（Qualification）与验证（Validation）活动的管理流程，确保设施、设备、系统、工艺、清洁方法及分析方法符合《药品生产质量管理规范（GMP）》《ICHQ10药品质量体系》《FDA工艺验证指南》等法规要求，持续生产出符合预定用途和质量标准的产品，为产品质量提供可靠保证。1.2适用范围本手册适用于企业内所有与产品质量相关的：设施（如洁净区、仓储区）、设备（如反应釜、灌装机）、公用系统（如纯化水、压缩空气）的确认；工艺（如原料药合成、制剂生产）、清洁方法（如设备清洁、容器清洁）、分析方法（如含量测定、有关物质检查）、计算机化系统（如ERP、LIMS）的验证；变更、偏差及再确认/再验证活动的管理。1.3参考文件《药品生产质量管理规范（2010年修订）》；ICHQ10《药品质量体系》；FDA《工艺验证指南（2011）》；EMA《确认与验证指南（2012）》；ICHQ2《分析方法验证》；企业《质量手册》《变更管理程序》《偏差管理程序》。2.术语与定义术语定义确认（Qualification）证明设施、设备或系统能够按照预定用途运行，并符合设计要求及制造商规格的活动（参考ICHQ10）。验证（Validation）证明工艺、方法或程序能够**持续**生产/检测符合预定用途和质量标准产品的活动（参考ICHQ10）。安装确认（IQ）确认设施、设备或系统的安装符合设计方案（如布局、材质、连接方式）及制造商说明书的要求。运行确认（OQ）确认设施、设备或系统在**预期运行范围**内（如温度、压力、转速）能够稳定运行的活动。性能确认（PQ）确认设施、设备或系统在**正常生产条件**下，能够持续满足预定用途的活动（如设备的生产能力、稳定性）。工艺验证（PV）证明工艺在**预定参数范围**内，能够持续生产符合质量标准产品的活动（参考FDA《工艺验证指南》）。清洁验证（CV）证明清洁方法能够有效去除设备/系统中的残留（如产品、清洁剂、微生物），确保不会对下一批产品造成污染的活动（参考EMA《清洁验证指南》）。分析方法验证（AMV）证明分析方法能够**准确、可靠、重现**地检测样品中目标成分（如含量、纯度、有关物质）的活动（参考ICHQ2）。再确认/再验证当设施、设备、工艺或方法发生变更，或经过一定周期后，重新进行确认/验证以保证其持续适用性的活动。风险评估识别潜在风险（如工艺波动、设备故障），评估其**严重性（S）、发生概率（P）、可检测性（D）**，并制定控制措施的过程（参考ICHQ9）。3.职责分工部门/岗位职责描述**质量保证部（QA）**1.制定/修订《确认与验证管理程序》；

2.审核确认/验证计划、方案、报告；

3.监督验证活动执行（如现场检查、数据核对）；

4.管理验证记录（如归档、查阅）；

5.组织再确认/再验证；

6.协调变更管理中的验证活动。**研发部**1.编写新产品工艺验证方案；

2.提供工艺参数、质量标准的技术支持；

3.参与工艺验证的风险评估。**生产部**1.执行工艺验证、清洁验证的现场操作；

2.提供生产设备、工艺的实际运行数据；

3.配合QA监督验证活动。**设备部**1.执行设施、设备、公用系统的IQ/OQ；

2.提供设备安装、运行数据（如校准记录、维护记录）；

3.确保设备状态符合验证要求（如校准合格、无故障）。**质量控制部（QC）**1.执行分析方法验证的检测工作；

2.检测验证样品（如工艺验证批的产品、清洁验证的残留）；

3.提供检测报告及数据支持。**生产车间**1.按照验证方案进行生产操作；

2.记录生产过程数据（如工艺参数、物料用量）；

3.配合QA、生产部完成验证活动。**质量负责人**审批确认/验证计划、报告；

2.负责验证活动的最终决策（如结论是否合格）。4.确认与验证的分类根据验证对象及目的，确认与验证分为以下类别（见表1）：类别细分类型示例**确认**设施确认洁净区（万级/十万级）的环境确认（悬浮粒子、微生物限度）。设备确认反应釜、灌装机、压片机的IQ/OQ/PQ。公用系统确认纯化水系统、压缩空气系统、空调净化系统的确认。**验证**工艺验证原料药合成工艺、制剂生产工艺的3批连续验证。清洁验证设备清洁后产品残留、微生物残留的验证。分析方法验证高效液相色谱（HPLC）法测定含量、气相色谱（GC）法测定残留溶剂的验证。计算机化系统验证ERP系统、LIMS系统的功能验证（数据完整性、用户权限、审计追踪）。5.确认与验证的计划管理5.1计划制定5.1.1制定周期企业应每年制定年度确认与验证计划，涵盖全年需开展的确认/验证项目。5.1.2制定依据产品生命周期（如新产品上市前需完成工艺验证）；变更情况（如设备改造后需进行再确认）；偏差情况（如重复出现工艺偏差需进行再验证）；再验证要求（如清洁验证每6个月一次）；风险评估结果（如高风险项目需增加验证频率）。5.1.3计划内容年度计划应包括以下信息（示例见表2）：项目名称验证类型负责人时间安排验收标准风险评估结果洁净区再确认设施确认设备部202X年3月悬浮粒子、微生物限度符合万级标准高风险，每年1次反应釜PQ再验证设备确认生产部202X年6月生产能力≥XXkg/h，稳定性≥95%中风险，每2年1次工艺验证（新产品）工艺验证研发部202X年9月3批产品关键质量属性符合标准高风险，上市前完成清洁验证再验证清洁验证QC202X年12月产品残留≤XXμg/cm²中风险，每6个月1次5.2计划审批年度计划需经QA负责人审核、质量负责人批准后发布。计划变更（如项目增加、时间调整）需重新审批。6.确认与验证的方案管理6.1方案编写6.1.1编写要求符合法规（如GMP、ICHQ10）及企业内部程序要求；目的明确（如“验证某工艺能够持续生产符合质量标准的产品”）；范围清晰（如“适用于某产品的批量生产，批量XX”）；方法可操作（如“用棉签擦拭设备内壁，取样面积50cm²”）；关联风险评估（如“选择最难清洁的部位作为取样点”）。6.1.2方案内容框架章节内容要求1.目的明确验证/确认的预期目标（如“证明纯化水系统能够持续提供符合标准的纯化水”）。2.范围明确适用的产品、设备、工艺或系统（如“适用于XX产品的合成工艺，批量XX”）。3.职责明确方案编写、执行、审核、批准的部门/岗位（如“研发部编写，QA审核，质量负责人批准”）。4.参考文件列出相关法规、标准、企业内部文件（如“《药品生产质量管理规范》《纯化水系统操作规程》”）。5.验证对象描述描述验证对象的基本信息（如设备型号、工艺步骤、系统流程）。6.验证方法详细说明验证的操作步骤、取样方法、检测方法（如“连续生产3批，每批检测5个关键质量属性”）。7.接受标准明确可接受的量化指标（如“关键工艺参数波动范围≤±2℃，关键质量属性符合产品标准”）。8.记录表格附验证过程中需填写的记录模板（如“批生产记录”“检测报告”“偏差报告”）。9.偏差处理规定偏差的报告、调查、纠正措施流程（如“出现偏差需立即停止操作，填写《偏差报告》”）。10.再验证计划明确再验证的触发条件（如“每2年一次，或工艺变更时”）。5.2计划审批方案编写完成后，需经以下流程审批：1.编写部门审核：编写人所在部门负责人（如研发部经理）审核方案的合理性；2.QA审核：QA负责人审核方案的法规符合性及可操作性；3.质量负责人批准：质量负责人最终批准方案，签署“同意执行”意见。6.确认与验证的执行管理6.1执行前准备6.1.1人员准备执行人员需接受针对性培训（如验证方案、操作技能、偏差处理），培训记录需归档；关键岗位人员（如检测人员、设备操作人员）需具备相应资质（如QC人员需持有上岗证）。6.1.2设备与物料准备设备需处于合格状态（如校准有效期内、无故障、清洁干燥）；物料需符合质量标准（如原料有合格证明、清洁剂为批准使用的类型）；工具与试剂需准备齐全（如棉签、培养基、标准品）。6.1.3环境确认洁净区需符合级别要求（如万级区的悬浮粒子≤3520个/m³，微生物≤100CFU/m³）；温度、湿度等环境参数需在规定范围内（如生产车间温度18-26℃，湿度45%-65%）。6.2执行过程控制6.2.1操作要求严格按照批准的方案执行，不得擅自修改操作步骤；及时、准确记录数据（如工艺参数、检测结果），记录需真实、完整、可追溯（不得涂改，如需修改需注明原因并签字）；关键步骤需有见证人（如QA人员现场监督工艺验证的执行）。6.2.2数据记录要求记录需采用原始记录（如批生产记录、检测报告），不得事后补记；数据需量化（如“反应温度25℃”而非“反应温度正常”）；异常数据需标注（如“202X年5月10日14:00，反应温度28℃（规定范围25±2℃），标注‘异常’”）。6.3偏差处理6.3.1偏差定义验证/确认过程中，不符合方案要求或预期结果的情况均视为偏差（如工艺参数超出范围、检测结果不合格）。6.3.2偏差处理流程1.报告：执行人员需立即停止操作，向部门负责人报告偏差，填写《偏差报告》（内容包括偏差描述、时间、地点、涉及人员）；2.调查：由QA组织相关部门（如生产部、研发部、QC）调查偏差原因（如采用“5W1H”法：What（什么问题）、When（何时发生）、Where（何地发生）、Who（谁负责）、Why（为什么发生）、How（如何发生））；3.评估影响：评估偏差对验证结果的影响（如“反应温度超出范围是否导致产品质量不合格”）；4.纠正与预防措施（CAPA）：制定纠正措施（如“更换温度计”）及预防措施（如“定期校准温度计”）；5.重新执行：若偏差影响验证结果，需修改方案并重新执行验证；6.关闭：偏差处理完成后，由QA审核CAPA的有效性，签署“偏差关闭”意见。7.确认与验证的报告管理7.1报告编写验证/确认执行完成后，需在5个工作日内编写报告。报告需真实、准确、完整，反映验证的全过程及结果。7.1.1报告内容框架章节内容要求1.项目概况说明验证项目名称、方案版本、执行时间、负责人（如“XX产品工艺验证，方案版本V1.0，202X年5月执行”）。2.执行情况总结概述执行过程（如“共生产3批，每批均按照方案操作，无重大偏差”）。3.数据统计与分析对验证数据进行统计（如“3批产品的含量平均值为98.5%，RSD=0.8%”），并分析趋势（如“工艺参数稳定，批间差异小”）。4.偏差处理情况列出执行过程中出现的偏差，说明调查结果及CAPA实施情况（如“第2批反应温度超出范围，原因是温度计故障，已更换并校准”）。5.结论明确验证结果是否符合接受标准（如“3批产品的工艺参数及关键质量属性均符合要求，工艺验证合格”）。6.再验证建议提出再验证的触发条件及频率（如“每2年一次再验证，或工艺变更时”）。7.2报告审批报告编写完成后，需经以下流程审批：1.执行人员签字：执行人员（如生产部操作员、QC检测员）确认数据真实；2.部门负责人审核：执行部门负责人（如生产部经理、QC经理）审核数据完整性；3.QA审核：QA负责人审核报告的法规符合性及偏差处理的有效性；4.质量负责人批准：质量负责人最终批准报告，签署“验证合格”意见。8.记录管理8.1记录分类确认与验证记录包括：计划类：年度确认与验证计划；方案类：确认/验证方案（含审批记录）；执行类：批生产记录、检测报告、偏差报告、培训记录；报告类：确认/验证报告（含审批记录）；其他：风险评估报告、变更申请单。8.2记录保存要求保存期限：至少保存至产品有效期后1年；若产品无有效期，需保存至产品退市后5年；保存方式：纸质记录需存入档案室（防火、防潮、防虫）；电子记录需存入服务器（加密、备份、可追溯）；查阅权限：需查阅记录的人员需经QA负责人批准，填写《记录查阅申请表》；数据完整性：电子记录需符合《FDA21CFRPart11》要求（如审计追踪、用户权限、电子签名）。9.再确认与再验证9.1触发条件当出现以下情况时，需启动再确认/再验证：变更：设备改造、工艺参数调整、原材料来源变更、清洁方法修改；偏差：重复出现工艺偏差（如连续2批产品含量不合格）；周期：达到预定的再验证周期（如清洁验证每6个月一次）；回顾：年度质量回顾发现工艺稳定性下降（如关键质量属性波动增大）；法规：法规要求发生变化（如GMP修订后需更新验证要求）。9.2实施流程再确认/再验证的实施流程与首次确认/验证一致（计划→方案→执行→报告→审批），但需根据风险评估结果调整范围：低风险变更（如设备minor维修）：仅需进行OQ；中风险变更（如工艺参数小幅调整）：需进行PQ；高风险变更（如原料供应商更换）：需进行完整的工艺验证。9.3再验证频率示例验证类型再验证频率洁净区环境确认每年1次纯化水系统确认每年1次反应釜PQ每2年1次工艺验证每2年1次，或工艺变更时清洁验证每6个月1次，或清洁方法变更时分析方法验证每2年1次，或方法变更时10.变更管理与验证的关联10.1变更分类根据变更对产品质量的影响，分为：重大变更：可能影响产品质量（如工艺路线改变、关键原料更换）；次要变更：对产品质量影响较小（如设备minor维修、包装材料颜色改变）。10.2变更与验证的关系重大变更：需进行完整验证（如工艺路线改变后需重新进行3批工艺验证）；次要变更：需进行风险评估，若评估认为无需验证，可直接实施变更；若评估认为有风险，需进行部分验证（如设备minor维修后需进行OQ）。10.3变更流程示例1.变更申请：生产部提出“调整反应温度”的变更申请；2.风险评估：QA组织研发部、生产部、QC评估变更风险（如“温度调整是否影响反应完全度”）；3.变更实施：若风险评估为高风险，编写工艺验证方案，执行3批生产；4.验证/确认：验证结果符合要求后，更新工艺规程；5.变更关闭：QA审核变更实施情况，签署“变更关闭”意见。11.培训管理11.1培训对象验证负责人（如QA经理）；执行人员（如生产操作员、QC检测员）；审核人员（如研发部经理、QA负责人）；新员工（如刚入职的生产人员）。11.2培训内容法规知识：《GMP》《ICHQ10》《FDA工艺验证指南》；程序文件：《确认与验证管理程序》《偏差管理程序》；技能培训