药理学肾素血管紧张系统药物详解

药理学肾素血管紧张系统药物详解演示文稿第一页，共27页。（优选）药理学肾素血管紧张系统药物第二页，共27页。血管紧张素AT1受体介导的胞内信号转导通路第三页，共27页。第二节血管紧张素I转换酶(ACE)抑制药第四页，共27页。ACEI发展史1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1981年第二个ACEI合成---卡托普利；1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。第五页，共27页。ACEI药理作用抑制血管紧张素II生成,影响RAAS;抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞；抑制和逆转心血管重构；清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌；对肾脏的保护作用；增敏胰岛素受体。第六页，共27页。ACEI对RAAS影响及主要的临床应用↓血管紧张素原↓↓AngⅠACEAngⅡ肾上腺素↑血管收缩心肌增生醛固酮↑血压↑心排出量↓左室舒张末压↑肾血流量↓血溶量↑加重心衰

ACE抑制剂

第七页，共27页。ACEI抗心力衰竭的特点降低慢性充血性心力衰竭的死亡率，延长心衰患者寿命；降低心肌梗死并发心衰的病死率；副作用较轻；对急性心衰无效；第八页，共27页。ACEI抗高血压的优点无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)；无水钠潴留；作用时间较长，能平稳降压；降压无耐受性；第九页，共27页。ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细胞作用机制缓激肽失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体

PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚第十页，共27页。ACEI对肾脏的保护作用扩张肾脏出球小动脉；降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿；抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；第十一页，共27页。ACEI抑制ACE的作用机制

第十二页，共27页。ACE结构第十三页，共27页。AngI与ACE结合第十四页，共27页。卡托普利与ACE酶结合锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因素，常见的三种锌配基中（－SH，－COO-、－POO-），一般羧基较强第十五页，共27页。卡托普利与ACE酶结合第十六页，共27页。依拉普利拉与ACE酶结合第十七页，共27页。ACEI常用药及分类常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、贝拉普利(cinazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)卡托普利最早上巿，目前我国已生产。这类药目前上巿的已有17种。第十八页，共27页。几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)

卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德国依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德国雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法国赖诺普利(Lisinopril)Merck(美)/1987/新西兰培哚普利(Perindopril)Schwarz(德)/1989/法国贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦第十九页，共27页。几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)

西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士

福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美)/1991/英国群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰第二十页，共27页。ACEI临床应用高血压适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效慢性心功能不全心肌梗死（卡托普利）糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI）第二十一页，共27页。ACE抑制药主要不良反应和禁忌症咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失)

首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药）高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者

影响胎儿发育血管神经性水肿肾功能受损；-SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少

禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄

第二十二页，共27页。常用ACEI药作用特点作业内容，自已总结，下堂课抽查第二十三页，共27页。几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相,b相>60h,前药已合成)

参数卡托依拉西拉培哚赖诺雷米福辛锌配基巯基羧基羧基羧基羧基羧基磷酰前药否是是是否是是生物利用度7560~706060~8025~5050~6036tmax(h)1~1.50.5~21~24623半衰期(h)2111.5~2>30121~4.54作用高峰时间2~32~34~64~863~83~4蛋白结合率3060~20~5695每日量(mg)<15010~202.5~54~1620~405~2010~40给药次数31~211111第二十四页，共27页。第三节血管紧张素II受体阻断药第二十五页，共27页。AT1受体阻断药作用机理↓肝脏肾脏肾素↑↓血管紧张素原↓血中