肿瘤遗传讲课文档

肿瘤遗传第1页，共60页。优选肿瘤遗传第2页，共60页。肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。

第3页，共60页。一、肿瘤与遗传的关系第4页，共60页。（一）肿瘤发病的种族差异性不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率存在差异性，可能与不同种族的遗传差异、长期的饮食习惯以及环境等因素有关。第5页，共60页。（二）肿瘤的家族聚集现象指有些肿瘤具有集聚在某些家族中的现象主要表现为癌家族和家族性癌第6页，共60页。1、癌家族(cancerfamily)

指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族主要发生1~2种Ca发病年龄早男女发病机会均等垂直传递AD遗传第7页，共60页。2、家族性癌(familialcancer)

指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤12~15%的结肠Ca患者有结肠Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿的个体其一级亲属患同种Ca的几率较一般人群高3~5倍。多基因遗传.第8页，共60页。(三)遗传性肿瘤(hereditarytumor)一些由单个基因异常引起的符合孟德尔遗传规律的肿瘤。均呈常染色体显性遗传(AD)。通常来源于神经或胚胎组织。大多数为恶性，个别为良性且具有不同程度的恶变倾向（称为遗传性癌前病变）。第9页，共60页。肿瘤名称基因名称基因定位视网膜母细胞瘤RB13q14.3Wilms瘤(肾母细胞瘤)WT111P13Ⅰ型神经纤维瘤NF117q11.2恶性黑素瘤CDKN2A9P21家族性结肠息肉APC5q21常见的遗传性肿瘤及其相关基因第10页，共60页。视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)发病情况：1/15000～1/28000；大多在2岁前发病；

恶性程度高。临床症状：早期猫眼；后期失明。基因定位：13q14.1-q14.2。可分为遗传型（AD）和非遗传型。第11页，共60页。类型家族史遗传方式外显率子代发病率发病年龄部位遗传型40%有AD20%-80%10%-40%1岁半以前早发双眼多发非遗传型60%无散发2岁及以后晚发单眼单发第12页，共60页。第13页，共60页。（四）肿瘤遗传易感性指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的趋向性。主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症染色体病遗传性免疫缺陷病第14页，共60页。易发生chr断裂及重排具有AR、AD和XR的遗传特性具有不同程度的易患肿瘤的倾向1、染色体不稳定综合症第15页，共60页。疾病名称易发肿瘤共济失调性毛细血管扩张症淋巴瘤和白血病Bloom综合征多部位实体瘤着色性干皮病皮肤癌Fanconi贫血（全血细胞减少症）白血病等常见的染色体不稳定综合征及其易发肿瘤第16页，共60页。细胞遗传学改变———染色体结构畸变率增加第17页，共60页。细胞遗传学改变———微核率增加第18页，共60页。细胞遗传学改变———姐妹染色单体交换率（SCE）增加第19页，共60页。临床表现：异常皮肤色素沉着：皮肤对紫外线敏感，受过日光照射的皮肤持续发红、色素沉着、形成红斑、角化过度、甚至萎缩。其他表现：性发育不良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常等。

细胞遗传学改变：染色体断裂及重排频率增加。分子遗传学改变：核苷酸切除修复系统(NER)缺陷。疾病基因：多个。NER有30多种蛋白质，XP至少有7种变异型。易发肿瘤：早发性皮肤癌（鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌）。着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP

）

第20页，共60页。XP患者的皮肤表现—色素沉着第21页，共60页。染色体数目异常引起的染色体病易并发恶性肿瘤.21三体（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同龄儿童高10~20倍。18三体易患肾母细胞瘤。Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。2、染色体病第22页，共60页。机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，也能排斥自身的突变细胞.免疫缺陷使突变细胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。

3、遗传性免疫缺陷病第23页，共60页。二、肿瘤发生的遗传基础第24页，共60页。染色体畸变与肿瘤癌基因与肿瘤肿瘤抑制基因与肿瘤肿瘤转移基因和转移抑制基因与肿瘤第25页，共60页。（一）染色体畸变与肿瘤1、Boveri的肿瘤染色体理论肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞——染色体畸变可能是肿瘤发生的表现(结果)染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因——染色体畸变可能是肿瘤发生的原因第26页，共60页。2、染色体数目畸变与肿瘤大多数恶性肿瘤细胞为非整倍体（即异倍体）。同一肿瘤内的不同细胞染色体数目波动的幅度较大。一个肿瘤内往往有1～2个生长占优势或细胞数量比例最大的干系(stemline)细胞系，干系细胞的染色体数目称为众数(modalnumber)

，生长处于劣势的其他核型（数目）的细胞称为旁系(sideline)

。肿瘤的生长主要是干系增长的结果；如果肿瘤生长的环境改变了，旁系也可发展为干系。第27页，共60页。第28页，共60页。某肺癌干系：78条染色体某肠癌干系：58条染色体第29页，共60页。大多数肿瘤细胞中都具有的某种特定类型的结构畸变染色体。恶性肿瘤的特征之一。分为特异性标记chr和非特异性标记chr。3、染色体结构畸变与肿瘤——标记染色体第30页，共60页。⑴特异性标记染色体指某一类型的肿瘤所特有的标记chr。常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。第31页，共60页。Ph染色体慢性粒细胞白血病（CML；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色体（22q－）其本质就是9q34与22q11断裂后相互易位所形成的一条比22号chr还小的近端着丝粒chr）首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的因果关系，为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据第32页，共60页。markerchromosomePh染色体第33页，共60页。Ph染色体第34页，共60页。第35页，共60页。Ph”的临床意义确诊“慢粒”的主要依据鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据早期诊断衡量治疗效果的指标之一

Ph↓或消失→好转

Ph出现或↑→恶化第36页，共60页。第37页，共60页。⑵非特异性标记染色体指可以出现在多种肿瘤细胞中的标记chr，并不为某种肿瘤所特有。常见有：双微体（DM）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。第38页，共60页。（二）癌基因与肿瘤1、癌基因的发现癌gene最早发现于病毒体内以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的发现及其致癌原理第39页，共60页。Rous肉瘤V（RNA病毒）V的RNA感染宿主细胞V逆转录酶V的DNA整合于宿主细胞的DNA分子中转录V的RNA翻译V的蛋白质A：V的外壳蛋白B：V的反转录酶C：肿瘤特异性抗原转移宿主细胞膜上膜的结构和功能改变癌细胞第40页，共60页。2、癌基因的定义及分类癌基因(oncogene)是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列或DNA片段。

第41页，共60页。癌基因的分类

病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列。细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的与病毒癌基因同源的核苷酸序列。LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC第42页，共60页。3、细胞癌gene的分类生长因子类(growthfactor)信息转导蛋白类(singletransductionprotein)蛋白激酶类(proteinkinase)核内转录因子类(transcriptionfactor)第43页，共60页。单拷贝的结构gene。癌基因是正常细胞中的一些基因，个体发育早期与细胞正常功能有关。个体发育后期失活成为原癌基因(protooncogene)。如果这些基因被激活成为有活性的癌基因（活化癌基因）在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面异常即可异常表达，导致细胞无限增殖并出现恶性转化。

4、细胞癌gene的特点第44页，共60页。癌基因可能的激活方式或途径有多种形式。5、细胞癌gene的致癌原理第45页，共60页。⑴

病毒诱导逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到

c-onc附近或内部，使癌基因激活。LTR含强启动子和增强子。第46页，共60页。⑵

点突变第1个外显子的第2个密码子DNAmRNAaa蛋白质侧链正常人原癌geneC–rasCCGGGC甘aa无膀胱癌癌geneH–rasCAGGTC缬aa有c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质结构改变。膀胱癌癌基因位于11P13,包括4个外显子和3个内含子。第47页，共60页。第48页，共60页。c-onc的数量增加使表达增加，产生过量的蛋白质，导致肿瘤发生。⑶癌基因扩增癌基因扩增的细胞遗传学表现双微体（DMs）:一对独立存在的小染色体。均染区（HSRs）：一段环状约1Mb长的DNA片段。第49页，共60页。第50页，共60页。⑷

基因易位→启动子插入或融合基因形成染色体结构重排使原无活性的癌基因移至某些强大启动子或增强子附近而被激活或者由于易位而改变了基因结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因。第51页，共60页。8q24：c-myc14q32:IGH75％:t(8;14)(q24;q32)→14q＋染色体22q11:IGL16％:t(8;22)(q24;q11)2q12:IGK9％:t(8;2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL)———启动子插入

8号染色体上的c-myc移至14、22、2号染色体上的IG基因附近而被激活.第52页，共60页。9q34.1:C-ABL22q11:BCR1t(9;22)(q34;q11)→Ph染色体BCR1-ABL：8.5kbmRNA→210kDapr.慢性粒细胞白血病(CML)———形成融合基因

9号染色体上abl基因与22号染色体上bcr基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活。第53页，共60页。9号断裂点:第1外显子融合基因CGL融合蛋白—P210ALL融合蛋白—P19022号两断裂点：第1、2外显子（ALL），第10、11外显子（CGL）第54页，共60页。（三）肿瘤抑制基因与肿瘤1、肿瘤抑制基因的定义及分类肿瘤抑制基因