淋巴细胞肿瘤分类与诊断手册

淋巴细胞肿瘤是一类起源于淋巴细胞（B、T或NK细胞）的恶性增殖性疾病，高度异质性是其核心特征——不同亚型在细胞起源、生物学行为、治疗反应及预后上差异显著。准确的分类与诊断是制定治疗策略、判断预后的核心前提。本手册结合临床实践需求与最新诊疗进展，从分类体系、诊断路径及鉴别要点三方面展开，为临床及病理工作者提供实用参考。一、分类体系：基于细胞起源与生物学特征的分层框架淋巴细胞肿瘤的分类需整合细胞来源（B/T/NK细胞）、分化阶段、分子遗传学特征及临床表型，目前以《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（2022版）》为核心框架，结合传统形态学与现代分子诊断技术进行亚型划分。（一）B细胞肿瘤：从惰性到高度侵袭性的谱系B细胞肿瘤占淋巴细胞肿瘤的70%~80%，根据增殖速度与临床进程分为惰性淋巴瘤（生长缓慢、预后较好）、侵袭性淋巴瘤（进展快、需强化治疗）及高度侵袭性淋巴瘤（恶性度极高、需紧急干预）。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）：成熟B细胞肿瘤，外周血/骨髓中可见小淋巴细胞克隆性增殖，免疫表型为CD19⁺、CD5⁺、CD23⁺、sIg弱表达；分子特征包括*IGHV*突变状态（突变型预后更优）、13q⁻、11q⁻等染色体异常。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤，形态学表现为大B细胞弥漫性增生，免疫表型CD19⁺、CD20⁺、CD79a⁺；分子亚型（如GCB型、ABC型）及“双打击”（*MYC*/*BCL2*或*MYC*/*BCL6*重排）、“双表达”（MYC/BCL2蛋白共表达）状态显著影响预后。套细胞淋巴瘤（MCL）：兼具惰性与侵袭性特征，细胞起源于套区B细胞，免疫表型CD19⁺、CD5⁺、CD23⁻、cyclinD1⁺；特征性分子异常为*t(11;14)(q13;q32)*导致*CCND1*过表达。（二）T/NK细胞肿瘤：异质性与组织倾向性T/NK细胞肿瘤占20%~30%，多与免疫调节异常、病毒感染（如EBV、HTLV-1）相关，常表现为组织浸润（皮肤、肠道、鼻腔等）而非单纯血液受累。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：涵盖十余种亚型，共同特征为T细胞抗原（CD3⁺、CD4/CD8异常表达）、TCR克隆性重排；其中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）表现为滤泡辅助T细胞表型（CD4⁺、CXCL13⁺），常伴高球蛋白血症；间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）则以CD30⁺、ALK融合基因（如*t(2;5)*）为标志。NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）：NK细胞来源，与EBV感染密切相关，好发于鼻腔，免疫表型CD56⁺、EBV⁺、细胞毒性分子（GranzymeB、Perforin）⁺，分子检测可见TCRγ重排（部分病例）。皮肤T细胞淋巴瘤：如蕈样霉菌病（MF），以皮肤红斑、斑块进展为肿瘤为特征，肿瘤细胞呈CD4⁺、CD7⁻的“脑回状”T细胞表型，TCR克隆性重排支持诊断。二、诊断路径：多维度证据的整合策略淋巴细胞肿瘤的诊断需突破“单一技术依赖”，建立临床-形态-免疫-分子的四维诊断体系，具体流程如下：（一）临床评估：捕捉疾病“信号”详细采集病史（如发热、盗汗、体重减轻、淋巴结肿大病程）、体格检查（淋巴结分布、肝脾大小、皮肤病变），结合实验室检查（血常规、乳酸脱氢酶LDH、β₂微球蛋白）初步判断疾病惰性/侵袭性。例如：LDH显著升高、全身多发淋巴结肿大提示侵袭性淋巴瘤；而CLL/SLL常表现为无症状性淋巴细胞增多。（二）形态学诊断：疾病的“可视化”线索骨髓/外周血涂片：CLL/SLL可见“涂抹细胞”（破碎淋巴细胞）；MCL的细胞形态为“小裂细胞”伴核仁不明显；BL则为“星空现象”（巨噬细胞吞噬凋亡细胞）。组织活检（淋巴结/受累组织）：DLBCL表现为大细胞弥漫浸润；FL为滤泡结构破坏伴中心细胞/中心母细胞增生；AITL可见“树枝状”血管与滤泡辅助T细胞聚集。形态学需结合细胞增殖指数（Ki-67）：惰性淋巴瘤Ki-67通常<30%，侵袭性者常>50%（如DLBCL、BL）。（三）免疫表型分析：明确细胞“身份”通过流式细胞术（FCM）或免疫组化（IHC）鉴定细胞来源与分化阶段：B细胞标记：CD19、CD20、CD79a（全B细胞）；CD5、CD23（CLL/SLL）；CD10、BCL6（滤泡中心细胞）。T/NK细胞标记：CD3、CD4、CD8（T细胞）；CD56、CD16（NK细胞）；CD30（ALCL）。异常表型：如CLL/SLL的sIg弱表达+CD5⁺；MCL的cyclinD1⁺；ENKTL的CD56⁺EBV⁺。（四）分子遗传学验证：揭示疾病“本质”分子检测是精准分型的核心，常用技术包括：FISH：检测特征性染色体易位（如MCL的*t(11;14)*、BL的*t(8;14)*）。PCR/NGS：分析IGH/TCR克隆性重排（鉴别反应性增生与淋巴瘤）、基因突变（如CLL的*SF3B1*、*NOTCH1*突变；DLBCL的*MYD88*、*CD79B*突变）。表观遗传学检测：如AITL的*TET2*、*IDH2*突变，辅助亚型诊断。三、鉴别诊断要点：突破“相似性”陷阱（一）淋巴瘤与反应性淋巴细胞增生反应性增生（如病毒感染、自身免疫病）的淋巴细胞呈多克隆性（IGH/TCR无单一优势克隆）、免疫表型“谱系完整”（如CD4/CD8比例正常）；而淋巴瘤为单克隆性，常伴表型异常（如CD5⁺CD20⁺B细胞、CD4⁺CD7⁻T细胞）。（二）B细胞肿瘤亚型鉴别CLL/SLLvsMCL：CLL/SLLCD23⁺、cyclinD1⁻；MCLCD23⁻、cyclinD1⁺，且FISH可检测*t(11;14)*。DLBCLvs高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）：HGBL需满足“双打击”（*MYC*/*BCL2*或*MYC*/*BCL6*重排），而DLBCL非特指型无此遗传学异常。（三）T细胞肿瘤的“交叉误诊”PTCLvsALCL：ALCL的CD30⁺、ALK⁺（部分病例），而PTCL多为CD30⁻；分子检测ALK融合基因可明确区分。MFvs炎症性皮肤病：MF的“脑回状”T细胞、TCR克隆性重排，结合皮肤活检的“亲表皮现象”可与银屑病、湿疹鉴别。四、临床实践：诊断技术的合理选择与误区规避（一）技术选择的“性价比”策略基层医院：优先开展形态学（涂片/活检）+流式细胞术，明确细胞来源与表型；疑难病例送上级医院行分子检测。中心实验室：对侵袭性淋巴瘤（如DLBCL、MCL）常规行FISH（*MYC*/*BCL2*/*BCL6*）、NGS（基因突变谱），指导精准治疗。（二）常见诊断误区“形态学至上”：如小淋巴细胞增生仅靠形态学诊断CLL/SLL，忽略CD5、CD23等免疫表型，易误诊为反应性增生。“分子检测依赖”：部分惰性淋巴瘤（如FL）形态学与免疫表型已足够诊断，过度依赖分子检测会增加成本。“表型解读偏差”：如CD5⁺T细胞淋巴瘤（如PTCL-NOS）易误判为CLL/SLL，需结合T细胞标记（CD3⁺）与临床特征。结语淋巴细胞肿瘤的分类与诊断是一门“艺术与科学的结合”，需以临床