抗焦虑药与镇静催眠药课件

抗焦虑药与镇静催眠药

AnxiolyticandHypnotics

14.1焦虑与失眠AnxietyandInsomnia

焦虑症

AnxietyDisorders

一种莫明其妙的不愉快情绪反应，出于对未来的不幸的预测由于对现实的或未来的危险的事件或状况的预测而产生的一种忧虑、恐慌的状态可伴有情绪、行为、认知和身体上的表现DefinitionofanxietyNA/Adr的调节作用心率加快、心肌收缩力增强呼吸频率加快出汗增加葡萄糖利用率促进血液向骨骼肌分流肌张力增强促进血液凝固Effectsofsympatheticstimulation根据临床症状和病理特点，焦虑性神经症分为以下两种类型：

一、广泛性焦虑症：以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安，或对现实生活中的某些问题，过分担心或烦恼为特征。这种紧张不安、担心或烦恼，与现实很不相称，让患者感到难以忍受，但又无法摆脱；常伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。

1．焦虑和烦恼。

2．运动性不安。

3．植物神经功能亢进。

4．过分警惕。

二、惊恐发作：或称惊恐障碍。以反复出现强烈的惊恐发作，伴濒死感或失控感，以及严重的植物神经症状为特点。其临床表现如下：

1．惊恐发作。

2．预期焦虑。

3．求助和回避行为。

失眠症Insomnia睡眠成分与睡眠周期1．睡眠成分：快动眼睡眠（REM）和非快动眼睡眠（NREM）。NREM睡眠过程由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠）。NREM和REM依次出现称为一个睡眠周期，每夜可有4-5个睡眠周期。2．REM睡眠特点为期间眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。缩短REM睡眠的药物停药后会出现REM反跳现象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。WhydoweSleep?Hypothesis1:Sleepevolvedtoconserveorganisms’energyHypothesis2:ImmobilizationduringsleepisadaptivebecauseitreducesdangerHypothesis3:Sleephelpsanimalstorestoreenergyandotherbodilyresources#3hasthemostsupport,thoughitisstillhotlydebated.

人的一生约有三分之一的时间是在睡眠中度过的，因此睡眠的质量高低，对一个人的身体健康起着十分重要的作用。睡眠:

消除疲劳保护大脑增强人体免疫力促进身体发育美容：甜蜜的熟睡可使第二天皮肤有光泽，眼睛有神，面容滋润。WhydoweSleep?Manybirdssleepwithoneeyeopen,unlesstheyaresittingnexttoanotherbirdthatmightbekeepingwatch.Humans,too,sleeplesswelliftheyareinanunfamiliarorpossiblydangerousplace.InsomniaAssociatedwithDepressionWhichcamefirst,thechickenortheegg?Fourslideslater,westilldon’tknowwhichcauseswhich.Havinginsomniaassociatedwithdepressioncouldmeanthatyouaredepressedandasaresulthavesleepingproblems,orthatyouhavesleepingproblemsandasaresultaredepressed!Physicalillness,pain,anxiety,andstressfulemotionaldisturbancesareoftenlabeledasthecausesofinsomniaInsomniacanincreasetheactivityofthehormonesandpathwaysinthebrainthatproduceemotionalproblemsSleepdeprivationalsoimpairssomeofthebrain’sprocessinginformation失眠的定义

1,大多数研究采用入睡时间超过30分钟

2,或睡眠效率(睡眠时间与躺在床上时间的比值)低于85%一过性失眠:不超过一周短期失眠:持续一至四周慢性失眠：持续超过一个月失眠的分类13.2

治

疗

Treatment13.2

治

疗

TreatmentInsomniaEffectiveTreatmentHealthysleephabitsBehavioraltherapyPrescriptionhypnoticmedicationsOthertherapiesAnxietyandsleepdisordersareverycommonPatientsoftenself-medicatefortheseproblemsSelf-medication:

Alcohol

OTCanticholinergic/antihistaminepreparationsGravol,SleepEze-D,Dimetap,Contac-C,NeoCitranetc.

TobaccoExcessiveself-medicationcanleadto:AddictionDelirium(Drug-inducedseverecognitiveimpairment/disorientation)

HealthrisksTreatment

1，去除诱因2，心理治疗LearntosleepbetterRelaxationtherapy“SleepBetterwithoutDrugs”self-helpprogram4,行为疗法5，药物治疗镇静催眠药抗焦虑药中草药的辅助治疗PlusLifestylechanges

StressreductioninpersonallifeandworkenvironmentSleepTipsLimitfluidsanddon’teattoomuchclosetobedtimeAvoidcaffeine,nicotineandalcoholtooclosetobedtimeand

evenafterlunchExercise,butnotwithin3hoursbeforebedtime药物分类苯二氮卓类（Benzodiazepines）ForanxietyandsleepdisordersWithdrawalsyndrome

Tolerancedevelopsafterfewweeks新型抗焦虑药和催眠药（NewerdrugsforAnxietyandSleepDisorders）“Z”drugs(Zopiclone,Zaleplon,Zolpidem)Nodevelopmentoftolerance;nowithdrawalsyndromeBuspirone(Anxiolyticwithslowonsetofaction)Nodevelopmentoftolerance;nowithdrawalsyndromeChloralHydrate巴比妥类（Barbiturates）

nolongercommnonlyused,fatalinoverdosed13.2.1

苯二氮卓类

Benzodiazepines1、长效类:

安定(地西泮)t1/2:20~60h

氟西泮t1/2:40~100h2、中效类:

氯氮卓t1/2:5~30h

奥沙西泮t1/2:6~10h

硝基安定t1/2:6~10h3、短效类:

甲基三唑氯安定（三唑仑）t1/2:2~4h

咪达唑仑t1/2:2h口服迅速吸收，1小时血药浓度达峰值肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，t1/244小时，肝脏疾病可明显延长t1/2，主要在肝脏经肝药酶氧化生成活性代谢物—去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安定t1/2可达40－100小时，体内过程口服吸收快、完全肌注吸收较慢且不规则静注作用快而短（再分布）以地西泮（安定,Diazepam）为例Diazepam不同药物之间吸收速率存在差异：----三唑仑吸收最快；----奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢（肌肉给药吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射）苯二氮类血浆蛋白结合率较高----地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。

再分布----由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。Benzodiazepines主要在肝药酶作用下进行生物转化多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。苯二氮卓类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t1/2延长。

Benzodiazepines地西泮在年轻人的半衰期为20-60小时，在老年人则延长为50-110小时。长效苯二氮卓类药物中的地西泮和氯氮卓在应用数日后才显效，达到稳态血药浓度大约需要三周。如果用药后未显疗效，一般应持续用药数周后才可增加剂量。老年人应用镇静催眠药比年轻人更易发生不良反应，如对巴比妥类会发生反常的激动，也更易发生中枢抑制。故不鼓励老年人常规服用镇静催眠药。如必须使用应适当调整剂量并相应延长用药间隔时间。短效类的对老年人更为实用。苯二氮卓类长期使用可产生生理依赖性，停药后会出现戒断症状。因此应注意合理使用，避免滥用。Benzodiazepines(“Pam”Drugs)主要应用：抗焦虑/镇静/催眠

（diazepam，oxazepam，lorazepam）作用机制：促进GABA的抑制作用Benzodiazepinesinteractwith2differentsubtypesof“Benzodiazepine”

ReceptorBZ1receptorspromoteGABA-inhibitionofCNSsystemsinvolvedinsleep/wakefullnessBZ2receptorspromoteGABA-inhibitionofotherCNSsystemsincludingAnxietyCognitionSeizurethresholdRespiration结果:抑制中枢兴奋神经原的活性CNS抑制减轻或抑制：焦虑/兴奋/认知/知觉降低癫痫活性NeurotransmissionintheCNSMostbrainactivityinvolvesexcitatoryneuronsTheseexcitatoryneuronsreleasetheneurotransmitterGlutamateNeurons“fire”whentheexcitatoryinputsexceedinhibitoryinputsGlutamateExcitatoryInhibitoryControlofCNSNeurotransmissionMostexcitatorynerveactivityintheCNSisbyGlutamateneuronsNervesusingGABA(Gamma-AminoButyricAcid)arethemaininhibitorynervesintheCNSGABAneuronscontrolCNSexcitabilitybysuppressingglutamatenervefiringInhibitorysignalfromGABAneuronReducedGlutamatenervefiringXActivationoftheGABAAreceptorresultsinanincreaseinCl-ionconductanceviathereceptor-gatedionchannelandrequiresthebindingandcooperativeinteractionoftwomoleculesofGABA5subunitsb-

GABAa-barbiturates&alcoholg-Benzodiazepinesdr-steroidsGABAAReceptorsbgar

❶

↑GABA能N传递功能和突触抑制效应+BZ-R

BZ+BZ-R复合物↓

❷

↑GABA与GABAAR结合↓Clˉ通道开放频率↑↓↑Clˉ通道内流↓细胞内超极化↓→突触后抑制

抗焦虑、镇静、记忆缺失催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢肌松BZ【作用与应用】

1.抗焦虑、镇静、暂时记忆缺失：

焦虑状态、焦虑症、麻醉前给药

心脏电击复律和内窥镜检查前给药是治疗焦虑症的首选药2.催眠:

失眠症、小儿夜惊、夜游症↓入睡潜伏期,↓夜间觉醒次数，↑睡眠时间,醒后自觉恢复精力;延长NREMS的2期、↓或缩短NREM4相。

地西泮

3.抗惊厥：各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。地西泮、三唑仑最强

4.抗癫痫：

地西泮、硝西泮、氯硝西泮等

安定静注是治疗癫痫持续状态的首选药

5.肌肉松弛：中枢性。脑血管意外、脊髓损伤等所致肌强直；局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致肌痉挛。地西泮【不良反应】1、常见副作用:嗜睡、头昏、乏力等2、大剂量偶见共济失调(即走路不稳)

、手震颤.

高空作业、驾驶员及精密工作者应慎用。

3、过量急性中毒，可出现运动失调、语言不清、肌无力，甚至昏迷和呼吸抑制4、滥用或大剂量长期服用安定可产生成瘾性、耐受性和习惯性，如久用停药可发生戒断状态，如失眠、兴奋、焦虑、震颤，甚至惊厥，也可发生戒断性精神病。5、孕妇(可能致畸胎)和哺乳妇禁用;用药期间禁止饮酒,因乙醇能加强安定的毒性抗惊厥、癫痫特别是小发作和肌阵挛发作

20～40氯硝西泮（clonazepam）失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、肌阵挛发作24硝西泮（nitrazepam）焦虑症、失眠、神经官能症、戒酒后症状5～30氯氮卓（利眠宁）（chlordiazepoxide）

抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗脑性肌僵直24～48地西泮（安定）（diazepam）临床应用t½（小时）Non–BenzodiazepineAnxiolytics–Buspirone

丁螺环酮Anxiolyticonly,notsedative/hypnoticSerotonin1Areceptoragonist Slowonsetofaction(severalweeks)LittleornotoleranceevenwithprolongeduseWithdrawalsymptoms:NoappreciablewithdrawalsymptomsNon–BenzodiazepineHypnotics

–“Z”DrugsZaleplon,Zolpidem,Zopiclone(Sleepdisorders)Forsleepdisordersonly,noanxiolyticeffectRapidonsetofactionwithshorthalf-lifeAdvantagesoverbenzodiazepinesinclude:FeweradverseeffectsthanbenzodiazepinesLittleornotoleranceevenwithprolongeduseWithdrawalsymptoms:NoappreciablewithdrawalsymptomsEnhancesGABAatBZ1subsetofGABA-Areceptorsmediatingsleep/wakefulnessNoeffectonBZreceptorsmodulating:RelaxationCognitionSeizurethresholdRespiratorydepressionNon–BenzodiazepineHypnotics

–“Z”Drugs（一）药理作用及作用原理随剂量增大，出现镇静，催眠，抗惊厥，麻醉，死亡机制：对中枢抑制更深，更广1．催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。2.在位于GABAA受体和Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体结合，延长Cl-通道开放时间。13.2.2巴比妥类（barbiturates）【作用及应用】

►中枢抑制作用；选择性低。

►镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉、抑制呼吸和循环、昏迷、死亡。

地西泮苯巴比妥1.镇静催眠：非常规用药2.抗惊厥和抗癫痫：苯巴比妥3.麻醉：诱导麻醉-硫喷妥静脉麻醉-硫贲妥基础麻醉-巴比妥类麻醉前给药-苯巴比妥、异戊苯巴比妥【不良反应】1、常见副作用:嗜睡、乏力等2、大剂量偶见共济失调、手震颤3、中毒可见运动失调、肌无力、甚至昏迷和呼吸抑制4、长期服用有耐受性和成瘾性,但成瘾性轻且发生率较低5、孕妇(可能致畸胎)和哺乳妇禁用;用药期间禁止饮酒,因乙醇能加强安定的毒性【不良反应】4、急性中毒

表现：昏迷、呼吸抑制、血压下降,死于呼吸抑制

中毒处理原则：洗胃，给氧,人工呼吸输液,给升压药及中枢兴奋药;强效利尿或碱化尿液促进药物排泄5、严重肺功能不全者、肝功能不全者慎用静脉麻醉、抗惊厥0.251硫喷妥（thiopental）超短效镇静催眠、术前给药、抗惊厥2～310司可巴比妥(secobarbital）短效镇静催眠、术前给药、抗惊厥3～645戊巴比妥（amobarbital）