ESMO-2017-NSCLC免疫治疗进展

ESMO-2017-NSCLC免疫治疗进展主要内容惊天海啸：PACIFIC研究又现曙光：血液肿瘤突变负荷（bTMB）研究王者依旧：Checkmate017和Checkmate057三年随访分析2PACIFIC研究:Durvalumab对照安慰剂在III期局部进展期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后巩固治疗的一项双盲三期临床研究LuisPaz-Ares1,AugustoVillegas2,DaveyDaniel3,DavidVicente4,ShujiMurakami5,RinaHui6,

TakashiYokoi7,AlbertoChiappori8,KiHyeongLee9,MaikedeWit10,ByoungChulCho11,MaryamBourhaba12,XavierQuantin13,TakaakiTokito14,TarekMekhail15,DavidPlanchard16,HaiyiJiang17,YifanHuang17,

PhillipA.Dennis17,MustafaÖzgüroğlu18Acknowledgement:Dr.ScottJ.AntoniaofH.LeeMoffittCancerCenterandResearchInstituteistheleadauthorforthisstudy;

Dr.Paz-Aresispresentingonhisbehalf1HospitalUniversitario12deOctubre,CiberOnc,UniversidadComplutenseandCNIO,Madrid,Spain;2CancerSpecialistsofNorthFlorida,Jacksonville,FL,USA;3TennesseeOncology,Chattanooga,TN,andSarahCannonResearchInstitute,Nashville,TN,USA;4HospitalUniversitarioVirgenMacarena,Seville,Spain;5KanagawaCancerCenter,Yokohama,Japan;6WestmeadHospitalandtheUniversityofSydney,Sydney,NSW,Australia;7KansaiMedicalUniversityHospital,Hirakata,Japan;8H.LeeMoffittCancerCenterandResearchInstitute,Tampa,FL,USA;9ChungbukNationalUniversityHospital,ChungbukNationalUniversityCollegeofMedicine,Cheongju,Korea;10VivantesKlinikumNeukoelln,Berlin,Germany;11YonseiCancerCenter,YonseiUniversityCollegeofMedicine,Seoul,Korea;12CentreHospitalierUniversitairedeLiège,Liège,Belgium;13CHUMontpellierandICMVald'Aurelle,Montpellier,France;14KurumeUniversityHospital,Kurume,Japan;15FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;16GustaveRoussy,

Villejuif,France;17AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;18IstanbulUniversityCerrahpasaSchoolofMedicine,Istanbul,Turkey背景初诊时III期不可切除的非小细胞肺癌患者约占全部NSCLC患者的1/31以含铂双药为基础的同步放化疗是对于状态良好的III期不可切除的非小细胞肺癌患者的标准治疗从同步放化疗(cCRT)开始，这部分患者的中位无进展生存时间约为8-10个月，5年生存率约为15%1–6近年来，对于进展期非小细胞肺癌患者的治疗进展缓慢7–9;III期不可切除的NSCLC患者，如何在cCRT之后应用新的治疗手段进一步改善生存获益,存在未被满足的临床需求。PACIFIC研究是第一个在III期局部进展不可切除的患者人群中采用免疫检查点抑制剂治疗并进行疗效评估的三期随机对照研究cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;PFS,progression-freesurvival;NSCLC,non-smallcelllungcancer;SOC,standardofcare.1.AupérinA,etal.JClinOncol2010;28:2181–90;2.YoonSM,etal.WorldJClinOncol2017;8:1–20;3.AhnJS,etal.JClinOncol2015;33:2660–6;4.FuruseJ,etal.ClinOncol1999;17:2692–9;

5.BelderbosJ,etal.EurJCancer2007;43:114–21;6.ClamonG,etal.JClinOncol1999;17:4–11;7.NCCNguidelinesforNSCLCV4.2017.Availableat:.Updated18January2017(accessedJune2017);8.Vansteenkiste,J.,etal.AnnOncol2013;24(Suppl6):vi89-98;9.TsujinoK,etal.JThoracOncol2013;8:1181–94Durvalumab阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合

Immune

cellTumorcellTcellTumorantigenMHCITCRMHCIITCRPD-1PD-L1InhibitionXCD80PD-L1CD80InhibitionXActivationCD28CD80PD-1PD-L1TumorantigenDurvalumab1

是人源化IgG1单克隆抗体,灭活了ADCC效应，主要作用原理是阻断PD-1/L1抑制信号通路，增强效应性T细胞的杀伤功能。mAb,monoclonalantibody;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;PD-1,programmedcelldealth-1;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;TCR,T-cellreceptor1.StewartR,etal.CancerImmunolRes2015;3:1052-62Durvalumab5PACIFIC:研究设计

三期随机双盲安慰剂对照的多中心研究*Definedasthetimefromrandomization(whichoccurredupto6weekspost-cCRT)tothefirstdocumentedeventoftumorprogressionordeathintheabsenceofprogression.ClinicalTnumber:NCT02125461BICR,blindedindependentcentralreview;cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;DoR,durationofresponse;

NSCLC,non-smallcelllungcancer;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;PROs,patient-reportedoutcomes;

PS,performancestatus;q2w,every2weeks;RECIST,ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors;WHO,WorldHealthOrganizationⅢ期局部进展期不可切除的NSCLC，经过至少2个周期的同步放化疗后没有疾病进展18岁以上（包含）PS评分0-1预计生存12周以上收集患者的组织标本Durvalumab10mg/kgq2wfor

upto12monthsN=476Placebo10mg/kgq2wfor

upto12monthsN=2372:1随机分组,分层因素：年龄、性别、吸烟史N=713次要研究终点ORR(perBICR)DoR(perBICR)安全性和耐受性PROs主要研究终点PFS(BICR应用RECISTv1.1标准)*OSRcCRT之后1-42天6统计分析计划样本量:N=702(2:1随机化)共同主要研究终点:PFS、OSPFS假设:

研究应用双侧α0.025，对458例事件进行HR为0.67的log-rank检验，把握度≥95%计划在~367(80%)例事件发生后进行PFS的中期分析（IA）实际IA在371例事件后进行，并对PFS分析结果进行了报道OS假设:研究应用双侧α0.025，对491例事件进行HR为0.73的log-rank检验，把握度≥85%研究目前仍对OS保持盲态，对于OS的最终分析计划在目标事件数完成后开始HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival7大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流8基线特征(ITT)*Notreportedormissing(durvalumab,placebo,total):WHOperformancestatus(0.4%each),priorradiotherapy(0.2%,0.4%,0.3%).

†Other:durvalumab,2.5%;placebo,2.1%;total,2.4%.‡Nosamplecollectedornovalidtestresult.¶Notevaluable/notapplicable:durvalumab,2.3%;placebo,2.1%;total,2.2%.cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;CR,completeresponse;ITT,intention-to-treat;PD,progressivedisease;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;PR,partialresponse;SD,stabledisease;TC,tumorcell;TC≥25%,≥25%PD-L1expressionontumorcells;TC<25%,<25%PD-L1expressionontumorcells;WHO,WorldHealthOrganization9中位随访时间14.5个月(范围0.2–29.9)患者情况BICR,blindedindependentcentralreview10PFSbyBICR(首要研究终点，ITT人群)PFSprobability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518212427Timefromrandomization(months)PlaceboDurvalumab4763773012641598644214237163106875228154310No.atriskDurvalumabPlaceboBICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;ITT,intention-to-treat;PFS,progression-freesurvival分层HR,0.52(95%CI,0.42–0.65)

Two-sidedP<0.000111PFS亚组分析BICR评估(ITT)*Hazardratioand95%CInotcalculatedifthesubgrouphaslessthan20events.BICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;CR,completeresponse;HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor0.250.512FavorsdurvalumabFavorsplacebo抗肿瘤活性—BICR评估(ITT)*Patientswithmeasurablediseaseatbaseline,asdeterminedbyeitherofthetwoindependentreviewers;†Onepatientcouldnotbegroupedintoanyofthebestoverallresponsecategoriesduetoinconsistencyinthebaselineassessmentformeasurablediseasebetweenthetwoindependentcentralreviewers.‡PercentagescalculatedbyKaplan-Meiermethod;¶PlacebowasthereferencegroupwhenRRandHRwerecalculated;therefore,anRRvaluegreaterthan1isinfavorofdurvalumabandanHRvaluelessthan1isinfavorofdurvalumabBICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;NR,notreached;RR,relativeriskP<0.001(24.28–32.89)(11.31–21.59)(RR[95%CI])¶:1.78(1.27–2.51)13新发病灶情况BICR评估(ITT)*Apatientmayhavehadmorethanonenewlesionsite.†Includeslesionsin:abdominalwall,biliarytract,breast,chestwall,kidney,ovary,pancreas,pericardium,peritonealfluid,peritoneum,retroperitoneum,skin,spleen,uterusandother(unspecified).BICR,blindedindependentcentralreview;ITT,intention-to-treat14发生远处转移或死亡的时间

---BICR评估(ITT)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0136912151821242730ProbabilityofdeathordistantmetastasisTimefromrandomization(months)PlaceboDurvalumabNo.atriskDurvalumabPlacebo4764073362881739146224102371841291066332165400DurvalumabPlacebo14.6(10.6–18.6)23.2(23.2–NR)Mediantime(95%CI),

monthsBICR,blindedindependentcentralreview;ITT,intention-to-treat分层HR,0.52(95%CI,0.39–0.69)

Two-sidedP<0.000115安全性汇总**Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumabandwereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.

Safetyanalysisset.AE,adverseevent;SAE,seriousadverseevent16常见不良反应*Safetyanalysisset(all-causality).*Occurringin>11%ofpatientsineithertreatmentarm.Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumaband

wereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.

†Pneumonitis/radiationpneumonitiswasassessedbyinvestigatorswithsubsequentreviewandadjudicationbythestudysponsor.

Inaddition,pneumonitis,asreportedinthetable,isagroupedterm,whichincludesacuteinterstitialpneumonitis,interstitiallungdisease,pneumonitis,andpulmonaryfibrosis.AE,adverseevent17肺炎及放射性肺炎Safetyanalysisset(all-causality).*Pneumonitis/radiationpneumonitiswasassessedbyinvestigatorswithsubsequentreviewandadjudicationbythestudysponsor.

Inaddition,pneumonitis,asreportedinthetable,isagroupedterm,whichincludesacuteinterstitialpneumonitis,interstitiallungdisease,pneumonitis,andpulmonaryfibrosis.

Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumabandwereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.18总结按计划进行的PFS中期分析显示，相对照安慰剂，Durvalumab在PFS方展示了显著的统计学差异和临床获益(HR0.52;P<0.0001;PFS中位延长时间>11月)所有的预设亚组中均观察到Durvalumab组PFS的延长相比于对照组，Durvalumab显示出了显著的ORR获益(28.4%vs16.0%;P<0.001和更长的缓解持续时间(中位DoR未达到vs13.8

月)相比于对照组，Durvalumab治疗组新发病灶，包括脑转移的发生率更低Durvalumab治疗组的安全性数据和既往报道的其他免疫检查点抑制剂的安全性数据一致，和单药应用在晚期肿瘤上的已知安全性数据也一致，并观察到新的不良反应发生研究对于OS仍旧处于盲态1.AntoniaSJ,etal.Posterpresentedatthe41stEuropeanSocietyforMedicalOncologyAnnualMeeting,Copenhagen,October7–11,2016.DoR,durationofresponse;HR,hazardratio;ORR,overallresponserate;PFS,progression-freesurvivalIII期不可切除的非小细胞肺癌患者完成同步放化疗后，Durvalumab巩固治疗是一种令人鼓舞的新治疗选择19又现曙光：1295O，基于血液检测的肿瘤免疫治疗标志物研究：血液肿瘤突变负荷（bTMB）和Atezolizumab在非小细胞肺癌2线及以上疗效相关（POPLAR和OAK研究）20研究背景和目的POPLAR和OAK研究结果显示，相比于多西他赛，Atezolizumab可有效改善总生存而无需考虑PD-L1的表达情况，被FDA批准用于二线及以上非小细胞肺癌的治疗

---既往多项研究表明，PD-L1高表达患者与CheckpointInhibitor的治疗中获益更多在非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-L1表达的检测可以筛选出PFS和OS获益人群，已经被纳入标准治疗流程之前已经证实，组织中TMB的检测和Atezolizumab的疗效相关大约30%的初诊患者不能为分子检测提供足够的组织标本

---循环肿瘤DNA可以为分子检测提供另外一种标本来源

研究目的：检验并确立一种基于血液学的检测方法，用以测定血液中TMB的含量，并以此评估bTMB和Atezolizumab的疗效相关性21数据生成和分析应用基于394个基因的NGS分析方法对II期POPLAR和III期OAK研究的血浆标本进行回顾性分析。

---POPLAR研究273例标本中的211例，OAK研究797例标本中的583例可进行生物标志物评估，

共同组成了BEP人群。

bTMB和Atezolizumab的疗效相关性在之后依据POPLAR和OAK验证研究进行分析，以bTMB>16作为界值血液采集、血浆分离、cfDNA提取等位基因突变频率大于0.5%去除已知的驱动基因和体细胞突变多态性bTMBPOPLAR(测试)OAK(验证)22Atezolizumab在POPLAR研究中bTMB亚组中

的临床获益（N=211）PFS和OS的获益在bTMB>10,16,20的各个亚组均有体现，但在>16亚组中获益最大（PFSHR0.57–OSHR0.56）统计学差异在更高水平的bTMB亚组中并未体现，可能是因为样本量偏小的缘故bTMB>16作为界值将在在OAK研究中进行确证性分析

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreat23Atezolizumab经OAK研究确认的在bTMB

亚组中的PFS临床获益bTMB>16占全部BEP人群的27%(N=158)bTMB>16亚组人群可以观察到PFS获益预后效应未观察到；在bTMB<16亚组中,相对于紫杉醇，并未观察到Atezolizumab对于PFS的改善。

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreat24OAK研究中在bTMB亚组中的OSbTMB>16亚组的总生存和BEP人群一致该结果反应的是疾病进展之后后续治疗的影响在bTMB>16亚组中,Atezolizumab组的中位OS为13.5月，紫杉醇组的中位OS为6.5月。

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreat25OAK研究中随bTMB界值增加生存获益明显bTMB>16亚组的总生存和BEP人群一致在bTMB>16亚组中,可以观察到Atezolizumab组的PFS获益

26OAK研究中bTMB亚组的基线特征与之前研究的数据一致，吸烟状态可能与bTMB表达相关

临床肿瘤体积（SLD/转移灶）可能与TMB的表达相关

SLD:最大直径总和27基于组织检测的TMB和血液中TMB的比较Sperman相关系数0.59POPLAR(n=74)和OAK（n=224）的数据合并。

影响PPA的因素：肿瘤异质性：单点活检VS循环DNA计算机方法学的差异：bTMB>0.5%仅有单核苷酸多态性tTMB>0.5%单核苷酸多态性/融合/插入/删失标本获取时间的差异：存档标本VS血浆检测标本28bTMB>=16与PD-L1高表达的

重复率有限(OAK研究BEP)N=229TC3:TC>=50%IC3:IC>=10%

bTMB>=16与PD-L1高表达的重复部分没有统计学差异Fisher精确检验P=0.62bTMB>=16亚组中19.2%为TC3orIC3TC3orIC3的患者中29.1%为bTMB>=16N=126N=30N=73bTMB>=16TC3orIC329结论该研究第一个阐明TMB可以在血液中检测，并且和免疫检查点抑制剂治疗的PFS相关

----血液TMB检测大约可使初诊时不能为分子检测提供足够组织标本的大约30%患者提供新的检测途径POPLAR研究中，以bTMB>16作为界值显示，可显著改善PFS获益；在OAK研究中，该界值的PFS改善也得到了独立确认。

----bTMB>16亚组的总生存和通过组织标本确认的BEP人群一致在该项分析中，bTMB筛选出了独特的人群，与免疫组化技术检测出的PD-L1高表达有着统计学差异应用此种方法对一线NSCLC的bTMB进行分析的研究目前正在进行中30王者依旧：1301P，CheckMate017/057三年随访结果:Nivolumab对比多西他赛用于二线NSCLC患者的比较研究EnriquetaFelip,1ScottGettinger,2MarcoAngeloBurgio,3ScottJ.Antonia,4EstherHolgado,5DavidSpigel,6OscarArrieta,7ManuelDomine,8OsvaldoArénFrontera,9JulieBrahmer,10LauraQ.Chow,11LucioCrinò,3CharlesButts,12BrunoCoudert,13LeoraHorn,14MartinSteins,15WilliamJ.Geese,16AngLi,16DianeHealey,16EverettE.Vokes171HospitalUniversitariValld’Hebron,Barcelona,Spain;2YaleCancerCenter,NewHaven,CT,USA;3IRCCSIstitutoScientificoRomagnoloperloStudioelaCuradeiTumori,Meldola,Italy;4H.LeeMoffittCancerCenter&ResearchInstitute,Tampa,FL,USA;5HospitalDeMadrid,NorteSanchinarro,Madrid,Spain;6SarahCannonResearchInstitute/TennesseeOncology,PLLC,Nashville,TN,USA;7InstitutoNacionaldeCancerología,MexicoCity,Mexico;8FundaciónJiménezDíaz,Madrid,Spain;9CentroInternacionaldeEstudiosClinicos,Santiago,Chile;10TheSidneyKimmelComprehensiveCancerCenteratJohnsHopkins,Baltimore,MD,USA;11UniversityofWashington,Seattle,WA,USA;12CrossCancerInstitute,Edmonton,AB,Canada;13CentreGeorgesFrançoisLeclerc,Dijon,France;14Vanderbilt-IngramCancerCenter,Nashville,TN,USA;15Thoraxklinik,HeidelbergUniversityHospital,Heidelberg,Germany;16Bristol-MyersSquibb,Princeton,NJ,USA;17UniversityofChicagoMedicine&BiologicalSciences,Chicago,IL,USA31研究背景和目的Nivolumab是抗PD-1抗体，在许多国家被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和铂类化疗期间或之后疾病进展的患者CheckMate017和CheckMate057分别是二线鳞癌和非鳞癌NSCLC患者的2个关键III期研究，两个研究结果均显示nivolumab同多西他赛相比显著延长患者总生存期（OS），并具有良好的安全性。基于这些结果nivolumab被获批上市在鳞癌或非鳞癌NSCLC患者中都观察到治疗效果，包括PD-1<1％患者都观察到疗效;PD-L1高表达的非鳞癌患者获益更多本研究根据CheckMate017和CheckMate057最少3年的随访结果，来进一步评估nivolumab的疗效和安全性32研究方法CheckMate017和CheckMate057是全球、随机、开放III期研究，比较了NSCLC患者二线使用nivolumab与多西紫杉醇的疗效和安全性完成初步分析后，在研究期间多西他赛组允许患者在多西他赛治疗结束后进行nivolumab治疗两项研究方案在2016年9月都进行了修订，接受nivolumab

3mg/kg每2周（Q2W）用药方案的患者可以选择固定剂量480mg4周（Q4W）方案或维持nivolumab3mg/kgQ2W用药方案两项研究的最低生存随访时间为40.3个月（2017年6月22日数据库锁定）33研究设计34研究结果使用nivolumab和多西他赛治疗患者的中位治疗时间分别为2.8个月（范围0-51.8)和2.1个月(范围0-20.0)CheckMate017和057最少随访时间大于3年，分别有5％和7％的nivolumab治疗患者仍然在治疗中;多西他赛组没有患者还在接受多西他赛治疗35

OS(最少3年随访)

363年患者生存率分析372-3年的死亡事件分析38PFS(最少随访3年)39

治疗有效率(最少随访3年)40后续治疗

在CheckMate017研究中nivolumab组和多西他赛组，分别有42％和35％的患者在研究治疗结束后接受了其他全身治疗，在CheckMate057研究中这一比例为48％和54％41两个研究中nivolumab组治疗安全性

总结（最少3年随访）42两个研究中nivolumab治疗相关

不良事件合并分析43结论CheckMate017和