从试验到实践-科学看待药物临床试验的设计和结果

从试验到实践

科学看待药物临床试验的设计和结果循证医学（Evidence-BasedMedicine,EBM）的定义：慎重、准确、明智地应用当前所获得的最佳研究依据，并根据医生的个人专业技能和临床经验，考虑病人的价值、愿望和实际情况，通过三者的结合制定完整的医学方案。——DavidSackett（临床流行病学专家、循证医学的先驱者）全世界每年发表约300万篇医学文献，并非都有用，只有近1%的文献是缜密并具临床相关性的。——MarkStevenson(MasseyUniversity,NewZealand)

循证医学，当以最科学、可靠的研究证据为基石SackettDL,RosenbergWM,GrayJA,etal.BMJ.1996;312(7023):71-2.4S研究为他汀在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中的运用揭开序幕调脂ALLHAT研究以循证医学证据终结了临床有关CCB安全性争论，证实CCB可安全有效地降低心肌梗死风险抗栓降压CURE研究在ACS领域，开启阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗时代经典研究，已成临床治疗理念进展的重要推动力试验设计与结果的真实性试验设计是否科学、严谨？研究的结果是否真实？结果的解读和临床实用性结果是什么？是否具有真实临床意义？结果是否有助于治疗我的病人？药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学评价和利用？林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.历史性对照试验HistoricalControl横断面研究

CrossSectional队列研究

Cohort分析性研究Analytical描述性研究Descriptive观察性研究Observational随机对照试验RandomizedControlledTrial(RCT)非随机同期对照试验Non-randomizedConcurrentControl试验性研究(临床试验ClinicalTrial)病例报告CaseReport病例对照研究CaseControl前后对照试验Before-after序贯试验Sequential交叉对照试验Cross-over前瞻性临床科研设计的基本类型弱体外研究强证据金字塔*动物研究理论研究病例报告病例系列病例对照研究队列研究RCT系统评价/Meta分析2001年由美国纽约州立大学下州医学中心推出ChinJEvid-basedMed.2008;8(2):127-33.不同科研类型的证据可信度有明确的研究目的和检验假说根据临床重要性、实用性和可行性，确定疗效考核指标及具临床意义的最小疗效明确规定研究对象的条件(入选/排除标准)正确设立对照组和进行随机化分组根据第②条计算出需要的样本大小订出治疗方案(干预措施、步骤和时间，中止治疗的原则)采用盲法原则选用正确的统计分析方法对结果作出正确解释临床疗效研究设计的原则林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社总体(靶人群)样本样本结论分组测量分析外推？①抽样误差选择性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚②系统误差③失访或不依从①合理的样本量②随机化分组盲法配对和分层③严密随访影响结果真实性的因素提高结果真实性的设计要素临床科研的模式图临床疗效研究设计的质量控制合理的大样本能增加精确性严格的科研设计和实施(随机、配对、盲法等)以尽可能减少偏倚，提高结果真实度内部真实性(internalvalidity)：研究结果能正确反映靶人群的真实状况外部真实性(externalvalidity)：研究结果外推至靶人群以外的其他人群仍然有效临床科研结果的精确性与真实性林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社BergstresserPR.DermatolTher.2007;20(2):77-85.精确度(系统误差)高低真实度(抽烟误差)高低ABCD林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.MehtaSR,EurHeartJ.2000;21(24):2033-41.TheCUREtrialinvestigators.NEngJMed.2001,345:494-502.氯吡格雷75mg国产同类产品例如,CURE研究：主要终点：CV死亡、非致死性MI或卒中第一步：估计为9000例假设对照组终点事件率为12-14%2α=0.05，1-β=80%-90%第二步：分析前5000例患者后发现1年终点事件可能低于预估，于是考虑增加样本量至12500例采用复合终点，对照组终点事件率为10-12%主要终点的2α=0.045，1-β=80%-90%×研究终点各不同，多采用替代终点×均为极小或小样本量未根据终点预估样本量未设定α、β值等×研究周期短，无中期分析或调整朱永锋,等.中华老年心脑血管杂志.2004;6(6):377-9.王禹,等.中国急救医学.2006;26(7):512-4.卢春山,等.中国介入心脏病学杂志.2009;17(2):67-70.合理的大样本量能增加结果精确性研究终点类型决定样本量大小正确估计样本大小需考虑的因素：犯假阳性错误的概率(α)犯假阴性错误的概率(β)：1-β称为把握度研究对象间的变异性大小组间差别的大小(δ值)数据资料的类型和统计方法其他：失访等根据中期情况，作适当调整试验设计与结果的真实性试验设计是否科学、严谨？研究的结果是否真实？结果的解读和临床实用性结果是什么？是否具有真实临床意义？结果是否有助于治疗我的病人？药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学评价和利用？林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.结果是什么？如何正确解读RCT研究中治疗效果的解读步骤概述在心血管领域，试验硬终点(hardendpoint)，即死亡和非致命性事件如MI等已被视为一种新疗法明确的评估终点；目前考虑样本大小和经费，多数研究采用复合终点(compositeendpoint)尽管很多潜在的替代终点(surrogateendpoint)与临床结果存在相互关联，但其很少能够在临床结果中反映完整的治疗效果替代终点失效的4种可能原因硬终点与替代终点AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.BergstresserPR.DermatolTher.2007;20(2):77-85.荟萃分析观察性研究&PK/PD/基因型事后比较/RCTRCT血小板表型与基因型评估（众多小样本观察性研究）Sofietal.Hulotetal.Megaetal.Sofietal.Combescureetal.Aradietal.基因型表型TRITONPLATOCREDOCUREACTIVE-ACHARISMAOASIS-7GRAVITAS(GIFT)TRIGGER-PCIARCTICDANTE血小板功能检测与临床相关性？关注度渐高，但研究结果不一致检测方法无标准化血小板反应多样性的机制尚待探讨实验室检测结果vs

临床结局?权威指南尚无常规推荐血小板功能检测临床适用与否，仍存众多争议细胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA过度表达（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代谢活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素

依从性差

剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.遗传因素

CYP基因多态性

GPIa基因多态性

P2Y12基因多态性

GPIIIa基因多态性

COX-1基因多态性血小板反应多样性血小板反应多样性可能受多种因素影响RCT研究被认为是评估新疗法的最佳标准，但因其研究对象经过严格筛选，不能包括实际所有患者类型，研究结果的外推受到限制主要入选标准主要排除标准PrasugrelTRITION-TIMI38研究拟行PCI治疗的中高危ACS患者高出血风险贫血血小板减少颅内病变史入组前5天使用任何噻吩吡啶类TicagrelorPLATO研究症状发生24h内入院的ACS患者NSTEACS(至少2项)：ECG缺血性ST段改变；心脏标志物阳性；含一项高危因素STEMI：至少2个相邻导联持续性ST段抬高≥0.1mv或新发LBBB；拟行直接PCI存在氯吡格雷禁忌症随机分组前24h行溶栓治疗需口服抗凝治疗高心动过缓风险合用强CYP4503A抑制或诱导药物新型抗血小板药物Ⅲ期临床试验的对象均经高度筛选，疗效与安全性结果的临床应用需谨慎WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.结果是否有助于治疗我的病人？AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.林果为,沈福民.现代临床流行病学.复旦大学出版社.经多项高质量RCT及长期实践验证的结果，临床病例覆盖和应用把握度更高氯吡格雷非临床研究评价经过完备评估大量RCT研究验证良好疗效和安全性(CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS2、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT-OASIS7、ACTIVE)临床研究评价上市后评价PrasugrelTicagrelorTRITONTIMI-38研究PLATO研究FDA/欧