中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识

中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识汇报人：2025-10-23非小细胞肺癌与BRAF突变共识形成方法BRAF突变分类及特征BRAF基因检测规范V600突变治疗策略目录非V600突变治疗特殊人群管理不良反应管理药物相互作用总结与展望目录01PART非小细胞肺癌与BRAF突变肺癌流行病学现状肺癌高发病与死亡率，居恶性肿瘤前列，严重危害公众健康。2020年，我国肺癌新发病例超82万，死亡病例达72万，形势严峻，需高度重视。肺癌现状严峻非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路的关键分子。NSCLC占比高BRAF突变机制及信号通路MAPK通路BRAFV600E突变最常见，约90%，多发生于女性及从不吸烟者。其组织病理学特征显著，微乳头状组织型多见，与BRAF非V600突变者异。性别、吸烟状态亦相关。BRAF突变体BRAF突变多样，NSCLC中V600突变占30%-50%，最常见。BRAF突变分三类，非RAS依赖高活性单体、非RAS依赖中活性二聚体、RAS依赖低活性二聚体。靶向治疗维莫非尼与达拉非尼等BRAF抑制剂在NSCLC中显一定疗效，但不良反应多。联合MEK抑制剂曲美替尼后，疗效显著提升，成为BRAF突变NSCLC的首选治疗方案。化疗化疗对BRAF突变NSCLC疗效有限。回顾性研究显示，含培美曲塞方案略优于紫杉醇，但靶向治疗更优。紫杉烷类药物作为一线化疗方案，PFS较短，提示获益有限。免疫治疗免疫疗法对BRAF突变NSCLC疗效存疑。回顾性研究显示，BRAFV600突变患者TMB低，免疫治疗ORR低，且中位治疗时间短，提示免疫治疗在BRAF突变患者中的疗效有限。BRAF突变NSCLC治疗进展02PART共识形成方法中国抗癌协会肺癌专业委员会发起，涵盖肿瘤科、呼吸科、胸外科及病理科专家，确保共识形成全面、权威。010203专家组成员构成多学科协作组2022年11月1日组建核心专家组，同年12月8日召开共识讨论会，集结专家智慧，共筑诊疗规范。核心专家会议2022年12月，在国际实践指南注册中心完成注册，注册网址为http://www⋅/,注册号为PREPARE-2022CN818。国际注册文献检索策略共识检索覆盖Pubmed、Embase等英文数据库及中国知网、万方数据等中文平台，确保全面覆盖。研究涉及BRAF突变NSCLC相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和病例报告等。检索时间限定为建库至2022年11月4日，确保文献时效性，同时保证结果的全面性和代表性。英文检索词以“Non-smallcelllungcancer/NSCLC”和“V-RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1/BRAF”为主。数据库选择检索词设定检索时间纳入与排除标准证据质量分级标准共识推荐分级I级为100%一致推荐，II级为75%-99%一致推荐，III级为50%-74%一致推荐，V级为<50%一致推荐。分级标准采用专家组投票的形式决定意见推荐分级，将推荐分级分为I、Ⅱ、Ⅲ、V级，推荐分级及其代表意义见表1。03PARTBRAF突变分类及特征BRAF突变预后影响不良预后BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一，其存在通常预示着患者预后不佳，生存期可能受到严重影响。突变机制临床挑战BRAF突变通过激活MAPK/ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，从而加速病情进展，降低患者生存率。BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，对化疗和免疫治疗反应有限，治疗选择受限，预后较差。突变功能分类详解功能分类BRAF突变基于信号通路机制和激酶活性细分为三类，非RAS依赖型单体、非RAS依赖型二聚体和RAS依赖型二聚体。治疗方案不同功能类别的BRAF突变对治疗反应不同，了解其功能分类有助于制定个性化的治疗方案，提高治疗效果和患者生存率。Ⅰ类具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600；Ⅱ类具有中等或高BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子；Ⅲ类激酶活性受损。活性特点突变与组织学关联治疗策略根据BRAF突变与组织病理学的关联，制定个性化的治疗策略，如针对微乳头状组织型的BRAFV600E突变患者采用特定药物。组织学差异不同BRAF突变类型的组织病理学特征存在差异，如BRAFV600突变型多表现为微乳头状组织型，而非V600突变则更异质。突变特征BRAFV600类突变在NSCLC中常见，特别是BRAFV600E突变，约占所有BRAF突变类型的30%到50%，是预后不良的重要因素。BRAFV600突变多发生于女性，可能与女性特有的生理和遗传因素相关，如雌激素受体状态、基因多态性等。性别差异BRAFV600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突变则多出现在重度吸烟者中。吸烟习惯不同种族间BRAF突变的分布存在差异，如亚洲人群中的发生率高于其他种族，这可能与遗传因素和环境因素相关。种族因素突变人群分布特点04PARTBRAF基因检测规范检测适宜人群所有肺浸润性腺癌（含腺癌成分）患者应进行BRAF基因检测，以筛选BRAF抑制剂的潜在受益者。肺腺癌检测01晚期NSCLC患者同样需要进行BRAF基因检测，以便为治疗提供精准的分子标记物支持。晚期NSCLC筛查02鉴于肺鳞癌患者中也存在BRAF突变并可能从靶向治疗中获益，推荐此类患者接受BRAF基因检测。鳞癌检测推荐03部分大细胞肺癌患者报道存在BRAF突变，且可从靶向治疗中获益，建议考虑BRAF基因检测。大细胞肺癌关注04实验室技术要求检测实验室需实施严格的室内质控措施，涵盖设立阴性及阳性对照、检测方法比对等，确保实验结果的准确性和可靠性。室内质控01020304进行BRAF基因突变检测的实验室应符合国家实验室生物安全有关规定，并通过国内外相关机构的认证，确保检测质量。实验室资质实验室应定期参与国内外相关技术质控项目，如国家病理质控中心及欧洲分子遗传实验质控网等，以维持并提升检测水平。质控项目参与检测人员需接受严格上岗培训，并获得NGS或PCR等相关证书，确保熟练掌握检测技术并遵循标准操作规程进行操作。人员资质01标本类型选择组织标本优先国内外权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检测BRAF基因突变，其检测准确性较高，是临床诊断的金标准。02液体活检备用当组织检测难以实现时，液体活检技术可作为BRAF基因突变检测的替代方案，尤其适用于肿瘤组织的非侵入性取样。03活检类型选择肺癌肿瘤组织检测标本通常来源于手术、CT引导下肺穿刺、胸腔镜等多种途径，可根据临床实际情况选择合适的取样方法。04液体活检优势液体活检能够克服肿瘤组织的瘤内异质性限制，有利于在肿瘤治疗过程中对基因状态的动态监测和实时评估。可用于BRAF突变检测的方式主要包括多重RT-PCR、NGS、Sanger测序和免疫组化(IHC)等，选择适合自己的方法。多重RT-PCR和NGS在BRAF突变检测中表现出色，灵敏度和准确性均优于Sanger测序，且两者检测结果高度一致。IHC法（使用VE1单克隆抗体）对BRAFV600E突变的检测具有极高的灵敏度和特异度，是NSCLC患者有效筛选工具。多重RT-PCR和NGS适合对基因突变的全面检测，而IHC操作简便、周期短，可作为筛查的补充手段，灵活应用于临床实践中。检测方法比较检测方法概述RT-PCR与NGSIHC特异性高检测方法推荐05PARTV600突变治疗策略化疗疗效局限性化疗有限紫杉烷获益少靶向优效化疗是NSCLC常用治疗方法，但BRAF突变NSCLC患者从化疗中获益有限，目前化疗多通过回顾性研究探索，缺乏前瞻性数据支持。中国多中心回顾性研究对比了化疗与抗BRAF靶向治疗BRAF突变NSCLC的效果，结果显示，抗BRAF靶向治疗的中位PFS和DCR均优于化疗。国外前瞻性队列研究分析显示，BRAF突变NSCLC患者使用紫杉烷类化疗的PFS为4.2个月，提示化疗对此类患者获益有限。免疫治疗现状免疫治疗争议免疫疗法是晚期驱动基因阴性NSCLC的重要治疗选择，但BRAFV600突变NSCLC的免疫治疗疗效尚存争议，缺乏大样本前瞻性数据。01低TMB预后差黑色素瘤研究显示，BRAFV600突变患者TMB水平低，联合评估可预测不良预后。NSCLC中，BRAFV600突变患者TMB更低，免疫治疗ORR也较低。免疫疗效有限中国多中心回顾性研究指出，BRAFV600突变NSCLC患者接受ICI单药治疗的中位OS远低于非V600突变患者，且差异具有统计学显著性。免疫靶效一般IMMUNOTARGET研究回顾分析了551例驱动基因阳性肺癌患者，其中BRAF突变43例，接受免疫治疗的ORR为24%，中位OS为13.6个月。020304维莫非尼作为BRAF突变的口服小分子抑制剂，在NSCLC治疗中显示出一定疗效，但伴随高发生率的不良事件，需综合评估其风险与收益。维莫非尼疗效达拉非尼通过抑制BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平，一项临床研究显示，接受口服达拉非尼治疗的IV期转移性BRAFV600E突变NSCLC患者ORR为33%-45%。达拉非尼疗效法国试验评估了维莫非尼在BRAF突变NSCLC中的疗效与安全性，结果显示，BRAFV600E突变的NSCLC患者ORR为44.9%，中位OS为10个月。维莫非尼安全010302靶向单药治疗曲美替尼作为MEK1/2抑制剂，在体外研究中与达拉非尼联合使用能增强癌细胞生长抑制，提示双靶治疗可能克服BRAF突变NSCLC的耐药性。曲美替尼疗效04双靶联合方案双靶优效多项临床试验验证双靶治疗优效，如BRF113928研究中，队列B和C分别显示达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E转移NSCLC高ORR和长生存期。01双靶耐EGFREGFR突变NSCLC患者使用TKI后多耐药，研究揭示BRAF突变是机制之一。患者或可从以达拉非尼联合曲美替尼为基础的治疗中获益。双靶获批达拉非尼联合曲美替尼已在中国获批用于治疗BRAFV600突变转移性NSCLC等适应证，多个国内外权威指南均推荐其作为首选治疗。02病例报道显示，EGFR-TKI治疗后伴BRAFV600突变继发耐药的晚期NSCLC患者可能从双靶联合EGFR-TKI的治疗中获益，如达拉非尼联合曲美替尼加奥希替尼。0403双靶联合TKI06PART非V600突变治疗化疗对BRAF非V600突变NSCLC多限于回顾分析，数据有限。中国研究对比化疗与抗BRAF靶向治疗，显示后者PFS和DCR均优，但化疗在BRAF突变患者中的获益尚存疑问。化疗回顾性探索免疫疗法对BRAF非V600突变NSCLC疗效存疑。回顾性研究显示，此类患者TMB较低，免疫治疗ORR低于非V600突变者，且中位治疗时间短，提示免疫治疗获益有限。免疫疗效争议化疗免疫治疗数据靶向治疗探索0102030405联合治疗探索针对EGFR-TKI继发耐药的NSCLC患者，若伴有BRAFV600突变，双靶联合EGFR-TKI治疗或可成为有效方案。病例报道显示，此类患者从联合治疗中获益，需进一步探索。双靶治疗优势多项临床试验表明，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变NSCLC显著优于单药，显著提高ORR，延长PFS和OS，成为晚期NSCLC患者的有效治疗手段。维莫非尼作为BRAF突变的口服小分子抑制剂，在NSCLC治疗中显示一定疗效，但伴随显著不良反应。法国试验进一步证实其疗效，同时揭示其安全性问题，需权衡利弊使用。维莫非尼疗效达拉非尼疗效达拉非尼治疗BRAFV600E突变NSCLC显示良好疗效，但伴随高AE发生率。曲美替尼作为MEK1/2抑制剂，与达拉非尼联合使用可能增强疗效，成为克服耐药的有效手段。真实世界证据真实世界研究进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC的长生存获益，显示其疗效与临床试验结果相似，为临床实践提供有力支持。特定突变类型应对老年患者治疗脑转移治疗肝肾功能不全达拉非尼和曲美替尼对≥75岁BRAFV600E突变NSCLC患者疗效有限，需严密观察。年龄≥65岁的老年患者接受双靶治疗时，无需调整剂量，但需综合评估体力状况和基础疾病。轻中度肝肾功能不全患者无需调整达拉非尼或曲美替尼剂量；重度肝肾功能损伤患者慎用。治疗本身可能引起肝脏和肾脏不良反应，需密切监测实验室检查和排除其他病因。对于BRAFV600E突变伴脑转移的晚期NSCLC患者，优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。目前针对此类患者的前瞻性研究较少，需大规模前瞻性研究进一步验证。07PART特殊人群管理达拉非尼和曲美替尼的药代动力学受年龄影响较小，但≥75岁老年患者的代谢物浓度较高。考虑到药理活性差异，这种年龄相关变化可能无显著临床意义。药代动力学在≥75岁的BRAFV600E突变型NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效与安全性数据有限。因此，高龄BRAF突变NSCLC患者接受此治疗期间应严密观察。疗效与安全性老年患者用药肝肾功能不全肝肾功能与剂量调整轻度肝功能损伤和轻度、中度肾功能损伤患者无需调整达拉非尼或曲美替尼剂量。但中度、重度肝功能损伤和重度肾功能损伤对药物药代动力学的影响尚待研究。肝肾不良反应管理达拉非尼联合曲美替尼治疗NSCLC可能引起肝脏和肾脏不良反应。肝脏不良反应包括肝功能实验室检查异常，肾脏不良反应则表现为血清肌酐升高。肝肾损伤处理对于中至重度肝、肾功能损伤患者，应谨慎使用达拉非尼和曲美替尼。同时，需定期进行肝功能和肾功能监测，以确保患者安全有效地使用这些药物。脑转移患者治疗对于BRAFV600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者，优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼，以获得最佳治疗效果（推荐分级，I级）。脑转移治疗推荐研究显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变阳性NSCLC合并脑转移患者，疗效显著且耐受性良好。但前瞻性研究较少，需进一步验证其疗效。脑转移疗效探索08PART不良反应管理BRAF单药不良反应BRAF抑制剂单药治疗期间，患者常见发热、疲乏、皮肤鳞癌、关节痛及头痛。这些不良反应多为轻度至中度，但需注意其潜在影响。维莫非尼安全警示在VE-BASKET研究中，约77%接受维莫非尼治疗的BRAFV600E突变型NSCLC患者遭遇了3至4级不良反应，包括关节痛、皮肤鳞癌等。达拉非尼安全探索多中心Ⅱ期临床试验显示，达拉非尼治疗BRAF突变NSCLC有效，但42%患者报告严重不良反应，如皮肤鳞癌、乏力和基底细胞癌。不良反应管理策略BRAF抑制剂单药治疗时，需参考常见不良反应评价指南进行分级管理，并密切监测皮肤恶性肿瘤风险，确保患者安全。常见不良反应发热管理推荐对于第2次发热或其后的发热，体温在开始发热后3d内未恢复到基线水平或伴有相关，建立有效沟通并告知相应干预措施。双靶治疗发热可控BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC，整体安全性良好。但发热不良反应较单药有所增加，需临床医师关注。发热管理预案建议临床医师与患者治疗前做好提前沟通，确保发热能够早期报告和管理。对既往严重发热反应史的患者，恢复应用时需给予退热药预防。发热处理方案BRAF抑制剂单药治疗时，需重视皮肤恶性肿瘤风险。治疗前应进行皮肤病理学评估，治疗期间每2个月评估一次，停药后6个月内再评估。010203皮肤毒性管理皮肤评估与监测相较于BRAF抑制剂单药治疗，双靶治疗显著降低皮肤恶性肿瘤的发生。在达拉非尼联合曲美替尼试验中，严重皮肤不良反应罕见。双靶治疗皮肤优势对于BRAF抑制剂引起的皮肤毒性，应依据不良反应评价指南进行分级管理。同时，加强患者教育，提高皮肤自我管理能力。皮肤毒性管理策略09PART药物相互作用CYP酶系影响达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8的底物，其活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物，会影响药物代谢。代谢酶影响药物相互作用监测调整强效抑制剂或诱导剂药物可能增加或降低达拉非尼浓度，作为CYP3A4或CYP2C8应避免同时使用，确保药物疗效与安全。使用达拉非尼时，需关注CYP3A4和CYP2C8相关药物对其浓度的影响，必要时调整剂量或避免合用，确保治疗的安全性和有效性。谨慎合用医师应充分了解患者用药史，告知患者合并用药可能带来的风险，并监测药物疗效及不良反应，确保治疗安全有效。充分告知个体化治疗根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案，充分考虑药物间的相互作用，确保治