淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治共识

淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治共识汇报人：2025-10-29共识制订方法学LA-HLH临床分型与诊断治疗方案优选策略造血干细胞移植选择疗效评估与预后诊断流程优化挑战与展望目

录CATALOGUE01共识制订方法学共识制订原则及应用范围本共识由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会等组织于2025年共同发起，遵循美国医学研究所指南定义及WHO指南制订手册方法学，确保科学性、透明性和适用性。共识制订原则本共识符合《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，按照STAR清单和RIGHT条目制作实施方案和全文。适用范围通过文献回顾、专家咨询和调研的方式收集临床问题，并对问题进行去重、合并及重要性排序，交由指导委员会选，构建初始临床问题列表。临床问题收集将临床问题确定表通过电子邮件发送给推荐意见共识组专家，并收集其对临床问题及其结局重要性进行的评分，指导委员会根据评分确定最终纳入清单。问题确定流程临床问题收集及确定流程证据检索与筛选标准检索数据库与词汇检索中国知网、万方全文数据库、Pubmed等中英文数据库，使用“淋巴瘤”“噬血细胞综合征”“淋巴瘤相关噬血细胞综合征”等相关词汇组合。检索时间与语种检索时间从建库至2025年6月，语种为中文或英文。同时，补充检索相关指南或共识以及纳入文献的参考文献等，确保检索结果全面、准确。文献筛选与提取两组人员独立筛选检索到的文献，提取信息时遵循预先编制的表格。遇分歧时，请第三方裁定，经讨论后达成最终共识，确保文献筛选的准确性和可靠性。证据质量分级体系根据GRADE系统的证据质量分级分为高、中、低和极低4个等级。在定量证据质量分级过程中考虑局限性、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚5个降级因素。证据质量分级完成证据质量分级后，通过证据概要表来呈现证据。该表详细列出了每项证据的质量评估结果，包括级别、降级因素和升级因素，为临床决策提供科学依据。证据概要表推荐意见形成本共识由57位血液科、肿瘤内科专家组成的工作组制定，经初稿、3次研讨、2/3专家同意达成共识。未共识意见经修改后投票，直至达成一致。推荐意见形成方法共识达成与修订达成共识后的推荐意见交由指导委员会完善和审定通过，指导委员会在征得共识专家组2/3成员同意的情况下，可对推荐意见存在的重要问题进行修订和完善。通讯审稿经过多轮通讯审稿，最终形成共识。整个过程中，专家们的深入讨论和反馈对于确保推荐意见的科学性、合理性和实用性起到了至关重要的作用。目标人群适用范围适用人群本共识广泛适用于各级医疗机构血液科、肿瘤内科、儿科等各学科临床工作者，作为诊断与治疗LA-HLH的参考依据，促进诊疗规范化。目标人群本共识旨在指导临床医师在LA-HLH的诊断和治疗中做出合理决策，确保诊疗过程科学、规范，从而提升患者的治疗效果和生活质量。02LA-HLH临床分型与诊断依据时间可细分为淋巴瘤诱发与化疗期间两类；按诱因则涵盖淋巴瘤直接、感染及免疫治疗三大因素，其中感染以EB病毒为主，免疫治疗则聚焦CAR-T疗法。诱发因素分类LA-HLH与淋巴瘤、化疗、感染及免疫治疗紧密相关，其中淋巴瘤直接、感染及CAR-T治疗为主要诱因，提示疾病复杂多变，治疗需综合考虑多因素，精准施策。肿瘤免疫相关0102临床分型标准解析血清铁蛋白与可溶性IL-2受体（sIL-2R）作为LA-HLH早期识别的核心指标，其动态监测对及时诊断至关重要，有助于医生迅速评估病情，采取有效干预措施。铁蛋白监测在诊断过程中，虽存在如HLH评分系统HScore等辅助工具，但当前公认且广泛应用的金标准仍为国际组织细胞协会2004年修订的HLH-2004诊断标准。HLH评分系统早期识别关键指标CNS受累诊断方法精准诊断通过综合评估脑脊液及头颅MRI检查结果，结合患者临床表现，可准确区分CNS受累的病因，为制定个性化治疗方案提供科学依据，确保治疗有效性和针对性。CNS评估意识障碍、头痛等症状提示CNS受累可能，需完善脑脊液常规、生化、细胞学及FCM等检查，以明确是否为淋巴瘤CNS浸润、感染、HLH-CNS或CAR-T治疗相关脑病。诱因排除诊断要点在确诊LA-HLH后，仍需对患者进行全面的HLH诱因相关检查，以确保诊断的准确性和完整性，为后续制定个性化的治疗方案提供可靠依据，提高治疗效果和患者生存率。全面评估对于存在HLH相关功能学检查异常、家族史或反复发作HLH的患者，强烈推荐进行基因评估，以明确是否存在潜在遗传缺陷，为精准医疗提供有力支持。深入基因评估VS采用2004年国际组织细胞协会修订的HLH-2004诊断标准，该标准仍作为诊断HLH的权威指南，强调在淋巴瘤基础上，符合8项指标中5项或以上即可确诊LA-HLH。NK细胞活性在诊断过程中，虽不再强调NK细胞活性降低或缺如为必需条件，但对其余7项指标的严格把握仍至关重要，确保诊断的准确性和可靠性，避免误诊或漏诊的发生。诊断路径HLH-2004诊断标准优化后的HLH炎症指数，包括sCD25>3900U/mL和铁蛋白>1000μg/L，对肿瘤相关HLH的诊断具有高灵敏度和特异度，是LA-HLH早期识别的有力工具。铁蛋白预测sCD25与血清铁蛋白比值≥2.0显著提升了LA-HLH的诊断准确性，同时噬血现象和细胞因子谱（如IL-6、IFN-y、IL-10）亦能辅助诊断，流式细胞术和PET-CT提供信息支持。精准诊断新型诊断技术应用03治疗方案优选策略HLH与淋巴瘤治疗平衡LA-HLH治疗需平衡HLH与淋巴瘤，采用联合策略。初期侧重HLH控制，兼顾淋巴瘤治疗；一旦HLH稳定，迅速转标准淋巴瘤方案，确保全面管理。联合治疗策略每个患者的具体状况都是独特的，因此，在制定治疗方案时，必须充分考虑患者的个体特征，如身体状况、病情严重程度及潜在的治疗反应等。个体化治疗评估定方案LA-HLH分层治疗需全面评估患者状况，依据诱因、体力及器官功能状态定制方案。初始应选非细胞毒药物控HLH，随后据反应调方案，适时转淋巴瘤治疗。综合治疗分层治疗原则解析LA-HLH治疗需多学科协作，综合患者状况、疾病进展及治疗效果，灵活调整方案。全程紧密监测，确保治疗有效且安全，及时调整策略，以最佳疗效应对。0102三药联合化疗DEP方案是一种三药联合化疗方案，由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成，旨在有效治疗LA-HLH患者。该方案通过结合多种药物的作用机制。剂量调整策略推荐剂量调整DEP方案，脂质体多柔比星35mg/m²/d，依托泊苷100mg/m²/d，甲泼尼龙2mg/kg/d（1-3天）至维持。每2周重复，联合Ru或L-asp时脂质体多柔比星可减量。DEP方案临床应用HLH-94方案适应症HLH-94方案为标准HLH治疗方案，含依托泊苷、地塞米松等。在LA-HLH治疗中虽广泛应用，但缺乏大规模前瞻性研究支持。因此，在应用于LA-HLH时，需权衡其疗效与风险。标准治疗方案成人LA-HLH治疗时，依托泊苷用药频率可减至1次/周，剂量降至50-100mg/m²，以减少不良反应。同时，结合患者具体情况，如合并症、肝肾功能等，进一步调整药物剂量和方案。方案优化应用0102新型药物研究进展靶向治疗药物随着分子生物学技术的进步，针对LA-HLH的靶向治疗取得显著进展。特别是针对特定基因异常或分子标志物的药物，如芦可替尼等，为患者提供了新的治疗选择。免疫治疗药物免疫治疗为LA-HLH提供新途径，特别是PD-1单抗等新型药物。这些药物通过调节患者自身的免疫系统功能，达到控制和治疗疾病的目的，展现出良好的治疗效果。CNS特殊治疗方案优选透过血脑屏障药物在治疗方案中，应优选能透过血脑屏障的药物，以确保药物成分能够充分到达中枢神经系统，从而有效治疗CNS受累的LA-HLH患者，缓解其症状并改善预后。腰穿鞘注治疗对于CNS受累的LA-HLH患者，腰椎穿刺及鞘内注射治疗是重要手段。此疗法有助于药物直接作用于中枢神经系统，增强治疗效果，确保全面控制病情。04造血干细胞移植选择auto-HSCT适应症缓解后巩固治疗经过标准淋巴瘤治疗，达到完全缓解(CR)的患者，推荐行auto-HSCT以巩固治疗效果，提升长期生存质量，前提是患者需耐受强化治疗。01移植选择原则对于合并免疫缺陷、慢性活动性EB病毒病或标准淋巴瘤治疗无反应/疾病进展的患者，推荐考虑allo-HSCT作为治疗选项，包括auto-HSCT后复发者。02免疫缺陷、CAEBVD病史或淋巴瘤治疗无反应/进展的患者，应推荐考虑allo-HSCT，包括auto-HSCT后复发者，作为有效的治疗途径。免疫缺陷与进展经过标准淋巴瘤治疗达到部分缓解(PR)的患者，需综合考虑患者状况，鉴于LA-HLH伴随不良预后因素，建议考虑进行allo-HSCT以改善生存质量。部分缓解后建议allo-HSCT适应症移植时机选择标准LA-HLH患者缓解后应及早进行造血干细胞移植，发病至移植的时间是影响预后的关键因素，对于改善患者的长期生存至关重要。早期移植重要性移植方式的选择需综合考虑患者淋巴瘤的病理类型、预后评分、疾病缓解状态及是否合并免疫缺陷等多重因素，以制定个性化治疗方案。移植方式考量预处理方案比较对于LA-HLH患者的预处理方案选择，目前仍缺乏统一的循证医学依据，需结合临床实践与患者具体情况，制定个性化的治疗方案。方案选择挑战虽然RIC在原发性HLH及非恶性疾病相关HLH中表现优异，但鉴于LA-HLH的特性，MAC可能更有利于控制原发病，因此推荐根据患者情况选择。MAC与RIC探讨在选择亲缘供者时，应全面评估供者的NK细胞活性和脱颗粒功能，进行HLH缺陷基因蛋白表达水平检测及HLH缺陷基因筛查。供者评估要点供者筛选需涵盖外周血单个核细胞及血浆/血清EBV-DNA检测，确保供者健康与兼容性，为LA-HLH患者提供有力的移植支持。筛查检测重点供体筛选要点05疗效评估与预后在HLH诱导治疗期间，关键在于每两周进行一次病情评估，通过监测临床症状如发热、肝脾肿大的改善情况，以及实验室指标如铁蛋白和sCD25的下降幅度。短期疗效评估指标病情进展监控全面评估治疗效果，不仅依据症状缓解和实验室指标改善，还需关注肿瘤缩小情况，以精准判断治疗方案的疗效，为下一步治疗提供科学依据。疗效评估指标在评估过程中，应严格遵循《中国淋巴瘤治疗指南(2023年版)》中的标准与流程，确保评估结果的科学性、准确性和可靠性，为医疗决策提供坚实支撑。指南参考评估深入剖析LA-HLH的预后，需综合考虑患者年龄、国际预后指数、β2-微球蛋白及血清铁蛋白水平等多元因素，这些因素共同作用于疾病的进展与转归。预后分析因素制定个性化治疗方案，针对患者具体病情，采用靶向药物、免疫治疗及造血干细胞移植等先进手段，旨在精准施策，有效提升治疗效果，从而改善长期预后。预后改善策略0102长期预后影响因素动态监测方案实施监测方案对于首次评估后未立即满足HLH诊断标准的疑似患者，需实施动态监测方案，定期跟踪各项指标，以便在短期内再次评估，确保及时捕捉病情变化。调整治疗方案在监测过程中，根据患者病情的变化，适时调整监测频率和治疗策略，确保病情得到及时有效的控制，提高治愈率和生存质量，体现个性化医疗的原则。复发风险评估复发监测计划建立长期的复发监测计划，定期随访患者，检测相关指标如EBV-DNA拷贝数和血清铁蛋白水平，以及时发现复发迹象，确保疾病得到持续有效的管理。01复发应对策略一旦确诊复发，立即启动二次治疗方案，依据复发部位和严重程度制定个性化救治方案，最大化地控制病情进展，延长患者生存期，提升治疗效果。0206诊断流程优化疑似病例筛查路径动态监测评估首次评估未达HLH诊断标准的疑似患者，需动态监测各项指标，短期内再次评估，确保及时识别病情变化。疑似HLH筛查淋巴瘤患者出现持续发热、血细胞减少等疑似HLH症状时，应启动HLH筛查流程，以明确是否合并HLH。一旦确诊LA-HLH，应迅速启动治疗，因未及时诊断与治疗的患者生存期短。即时诊断的重要性年龄、IPI、β2-微球蛋白等指标影响LA-HLH预后，本专家共识推荐HLH诱因指导下的分层治疗。预后评估与分层治疗快速诊断流程分层治疗决策树01诱因评估定方案根据HLH诱因、患者体力状况及器官功能状态，个性化选择HLH治疗方案，控制炎症，改善器官功能。02HLH控转淋巴瘤治一旦HLH得到控制，应尽快过渡到标准淋巴瘤治疗，以消除HLH诱因，防止复发，提高患者生存率。多学科协作优疗效构建以血液科、肿瘤内科为核心的多学科协作组，针对LA-HLH患者制定个性化治疗方案，提高诊治效率与准确性。定期会议促协作建立多学科协作会议机制，定期讨论LA-HLH患者病例，评估治疗效果，及时调整治疗方案，确保患者得到最佳治疗。多学科协作模式07挑战与展望当前诊疗难点早期精准诊断LA-HLH的发病机制复杂，症状多样且缺乏特异性，导致早期诊断极具挑战。为提高诊断准确性，需要加强对该疾病的深入研究，探索有效的诊断方法。01个体化治疗鉴于LA-HLH的异质性和进展迅速，制定个性化的治疗方案至关重要。当前，缺乏大规模、前瞻性临床研究，使得治疗方案的优化和标准化面临困难。医疗资源不均LA-HLH的治疗需要跨学科的合作和丰富的医疗资源。然而，不同地区和医疗机构之间资源分配不均，一些患者难以获得高质量的治疗服务。患者教育不足由于LA-HLH的复杂性，患者和家属往往对该疾病缺乏足够的了解，导致治疗依从性和生活质量受到影响。加强患者教育，提高公众对该疾病的认知至关重要。020304未来研究方向针对LA-HLH的治疗需求，应继续开发新型药物。这包括靶向治疗药物、免疫治疗药物等，旨在提高治疗效果，改善患者的生活质量及预后。开发新型药物

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多中心研究能够扩大样本量，提高研究的代表性和统计效力。这有助于验证诊疗策略的有效