免疫缺陷病课件

免疫缺陷病基本概念

免疫系统先天发育不全或后天因素所致的免疫功能降低或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征。IDD的主要发病机制是免疫细胞及免疫分子在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生缺陷所致。造血干细胞淋巴干细胞

髓红系干细胞前B细胞前T细胞单核细胞中性粒细胞B淋巴细胞T淋巴细胞记忆B细胞浆细胞网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综合症胸腺BLSWA综合症SCID选择性免疫球蛋白缺乏症症性联高IgM综合症CVIDXLA白细胞粘附无能懒白细胞综合症先天无粒细胞血症慢性肉芽肿免疫细胞分化途径与免疫缺损分类按其发病原因分：原发性免疫缺陷病(PrimaryImmunodeficiencyDiseases，PIDD)遗传或发育所致获得性免疫缺陷病(AcquiredImmunodeficiencyDiseases，AIDD)指发生在其他疾病基础上或因某些理化因素所导致的免疫功能障碍，如艾滋病根据免疫系统受累范围不同分：固有免疫系统IDD(吞噬细胞功能缺陷、补体成分缺陷或异常)适应性免疫系统IDD(体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷以及联合型免疫缺陷)PIDD病例的主要类型及比例免疫缺陷病的一般特征易发生感染易发生恶性肿瘤伴发自身免疫病遗传倾向性原发性免疫缺陷病

一、B细胞免疫缺陷

DeficiencyofBLymphocytesB细胞发育受阻，或者B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷，均可导致体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、某些病毒(Polio).和寄生虫等产生抗体。临床表现为反复的胞外寄生菌感染。X连锁无丙种球蛋白血症(XLA,Bruton综合征)X连锁高IgM血症(XHM)1、X连锁无丙种球蛋白血症

(X-linkedagammaglobulinemia,XLA)病因：位于Xq21.3-q22的Bruton酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase）基因(Btk)突变，Btk是一种B细胞特有的酪氨酸激酶，与B细胞分化成熟有关。目前已在患者中发现该基因的数百种致病突变。祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化：前B细胞受体与Btk偶连，Btk转导信号，使前B细胞发育成成熟B细胞。特点：血循环和淋巴组织中B细胞数目少，血清各类Ig含量很低，细胞免疫基本正常。性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病a1a2b

g

白蛋白球蛋白（a）（b）（c）2、选择性IgA缺陷

(SelectiveIgAdeficiency)最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传，非IgA基因缺陷；血清IgA低，但IgG、IgM、IgE正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；常伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。3、高IgM血症

(HighIgMSyndrome,HIGM)HIGM1X连锁隐性遗传CD40L基因缺陷HIGM2常染色体隐性遗传AICDA(活化诱导的胞苷脱氨酶activation-inducedcytidinedeaminase，AID,CDA2)基因缺陷HIGM3常染色体隐性遗传CD40基因缺陷HIGM4致病基因不明，为AID下游分子缺陷导致其它类型的HIGMNF-κB必需调节分子(NF-κBessentialmodulator,NEMO或IKKγ)缺陷UNG(Uracil-N-glycosylase)缺陷上述因素涉及影响Ig类别转换X连锁高IgM血症（XLHM）

(X-linkedhighIgMsyndrome,XLHM)病因：CD40L基因突变或表达障碍，T细胞与B细胞协同作用受阻，不能诱导B细胞进入增殖和类别转换。特点：IgG、IgA含量极低，IgM正常或偏高，很多为自身抗体；无生发中心。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。

二、T细胞免疫缺陷表现T细胞发生、分化和功能障碍。常伴体液免疫应答缺陷。患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。1、DiGeorge综合症

（DiGeorgesyndrome）3，4咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育不全，胚胎胸腺移植治疗该病有效；致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到该病的致病基因。无胸腺的裸鼠为天然的T细胞缺陷动物模型。2、TCR信号转导障碍

(DefectsinTCRsignaltransduction)CD3分子突变：CD3γ链缺失影响T细胞通过CD28传递信号的功能；CD3ε链突变可使CD4+T细胞数量及功能下降；CD3ζ链缺乏可严重影响TCR基因的表达。NF-AT基因缺陷：NF-AT基因缺陷可导致NF-AT结构异常而使T细胞激活信号传递受阻。患者表现为对抗原诱导免疫应答能力降低并伴有IL-2及其他细胞因子生成下降。其他：ζ链相关蛋白-70(ZAP-70)突变而使TCR信号转导障碍，CD8+T细胞发育受阻；选择性CD4缺陷、CD8缺陷、CD28缺陷及其他协同刺激分子、免疫黏附分子和细胞因子的缺陷等。TCR信号转导障碍fynPLCCa++ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T

细胞活化的信号转导CD4TCRLCK

PI-3k三、联合免疫缺陷表现为T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用(一)、重症联合免疫缺陷

（SevereCombinedImmunodeficiency，SCID）特点：细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：X性联隐性遗传或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：早期的骨髓移植。5%5%50%20%20%常染色体隐性SCIDX-联SCIDADA缺陷PNP

缺陷

其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷

MHC表达缺陷）IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g链1、X性连锁重症联合免疫缺陷病

---gC链突变T、B细胞均出现发育障碍CytokinereceptorsthatsharegCsubunitandtheirfunctions.2、常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷HLA-I或II缺陷(1)、腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷2号染色体ADA基因缺陷：dATP蓄积；14号染色体上PNP基因缺陷：dGTP蓄积；ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行。GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径(2)、HLA表达障碍

(DefectsinHLAgeneexpression)HLA-II基因调控分子突变导致II类HLA分子表达障碍，患者MΦ、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征（Barelymphocytesyndrome,BLS）。CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏CD4+T。如果HLA-I分子表达障碍，将缺乏CD8+T。

T、B细胞联合免疫缺陷男孩(SevereCombinedImmunodeficiency，SCID)—————————————————————————————

补体成分临床表现—————————————————————————————

补体调节成分

C1q-INH遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血）

补体固有成分

C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关

C3 反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染—————————————————————————————四、补体缺陷五、单核巨噬细胞和粒细胞缺陷

（DeficiencyofMonocytes,Macrophagesandgranulocytes）Mo/MΦ、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞；发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能；抗体或者补体缺陷也可能影响其功能。1、先天无粒细胞血症

(Congenitalneutropenia)病因：G-CSF基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出生一个月后出现各种细菌的反复感染。2、白细胞粘附障碍

(Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：CD18（整合素

2亚单位）基因突变，导致整合素家族共用

2亚单位的LFA-1、CR3和CR4功能缺陷。表现：免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；部分调理吞噬作用缺陷；反复感染。白细胞粘附障碍中性粒细胞的渗出过程

ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC3、白细胞趋化障碍

(Defectsinleukocytechemotaxis)又称为懒惰白细胞综合症（lazy-leukocytesyndrome)。病因：不明，可能为趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应，反复发生化脓性细菌感染。4、慢性肉芽肿病

(Chronicgranulomadisease,CGD)病因：还原型辅酶II氧化酶系统基因缺陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：吞噬细胞胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，持续刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。pqCGDWASSCIDXLAXLPXLHM细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿获得性免疫缺陷病病因：三大因素感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染→免疫缺陷营养不良：淋巴组织发育不良→分子合成受损恶性肿瘤：何杰金氏病→T细胞免疫受损慢性淋巴细胞白血病→体液免疫减弱其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障碍放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除获得性免疫缺陷综合症（AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）HIV-1病毒结构示意图逆转录酶外膜RNAgp120gp41p17p24核外膜1、HIV特点：双链RNA病毒；CD4是HIV的受体，CXCR4和