CN113825500A 包含麻黄碱或麻黄碱盐的组合物及其制备和使用方法 （奈克瑟斯药物公司）

(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日PCT/US2020/0333102020(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/232424EN20(71)申请人奈克瑟斯药物公司地址美国伊利诺斯州(74)专利代理机构北京金信知识产权代理有限公司11225代理人王智A61K31/055(2006.01)A61K31/12(2006.01)(54)发明名称包含麻黄碱或麻黄碱盐的组合物及其制备和使用方法本公开提供了即刻用于临床环境中的包含21.一种向有需要的受试者施用硫酸麻黄碱的方法，所述方法包括：将包含硫酸麻黄碱的组合物从无菌预混药物产品吸入注射器；和使用所述注射器将所述组合物注射到所述受试者中，其中所述硫酸麻黄碱以约5mg/mL的量存在于所述无菌预混药物产品中。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含约9mg/mL量的氯化钠。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述组合物还包含水。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物不包括右旋糖。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在使用所述注射器将所述组合物注射到所述受试者中的步骤之前稀释所述无菌预混药物产品。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中容纳在所述无菌预混药物产品内的所述组合物在约20℃下储存至少12个月时是稳定的。7.根据权利要求6所述的方法，其中在约20℃下储存至少12个月后，所述组合物包含约8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，还包括在将所述组合物注射到所述受试者中的步骤之前确定与所述受试者相关的低血压的血压读数。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中微生物污染所述受试者的风险低于或显着低于需要施用浓度为5mg/mL的硫酸麻黄碱的第二受试者的微生物污染的风险，并且其中所述第二受试者接受通过用稀释剂稀释浓缩的硫酸麻黄碱组合物来制备的硫酸麻黄碱。11.一种包含麻黄碱或其药学上可接受的盐的即用型包装的药物组合物，其中所述药物组合物在储存至少12个月后表现出麻黄碱或其药学上可接受的盐的浓度的不大于约5%的降低。12.根据权利要求11所述的即用型包装的药物组合物，还包含氯化钠。13.根据权利要求11或权利要求12所述的即用型包装的药物组合物，其中所述即用型包装的药物组合物储存在密封玻璃容器中。14.根据权利要求11-13中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其中所述组合物不包括右旋糖。15.根据权利要求11-14中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其中所述组合物不包括苯甲醇。16.根据权利要求11-15中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其中所述组合物主要由麻黄碱或其药学上可接受的盐、氯化钠和水组成。17.根据权利要求11-16中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其包含约5mg/mL的硫酸麻黄碱。18.根据权利要求11-16中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其包含约3.8mg/mL的麻黄碱碱。19.根据权利要求11-18中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其中所述硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。20.根据权利要求11-19中任一项所述的即用型包装的药物组合物，其中所述组合物被配制成约10mL的总体积。3[0001]优先权声明[0002]本申请要求于2019年5月16日提交的美国临时专利申请序列号第62/849,125号的优先权，其全部内容通过引用并入本文且本文依赖其内容。背景技术[0003]硫酸麻黄碱((1R,2S)-(-)-2-甲胺-1-苯丙-1-醇硫酸盐((1R,2S)-(-)-2-methylamine-1-pheny上腺素释放剂，是FDA批准的用于治疗在麻醉环境中发生的临床意义的(clinicallyimportant,临床上重要的)低血压。然而，所有FDA批准的制剂在施用于患者前必须稀释十倍。需要稀释步骤并不方便，延迟了所需治疗性干预的施用，并且在临床环境中引入了潜在错误的重大危险来源。就在施用前稀释也给原本无菌的组合物带来了重大的污染风险。例如，安全医学实践研究所(InstituteforSafeMedicinePractices)最近的一项研究表明，近十分之一的药品产品在分配给患者前制备不正确。2009年的一项调查报告称，30%的医院报告了在过去5年期间发生过涉及混合错误的患者事件。[0004]贮存稳定的即用型制剂通常包括赋形剂，诸如，防腐剂和/或螯合剂。使用这样的试剂虽然从稳定性的角度来看是有利的，但由于过敏反应的风险、患者敏感性以及与其他药物的不期望的交叉反应性，因此阻止了预稀释组合物的广泛使用。这些风险在某些环境[0005]通常，硫酸麻黄碱组合物是使用无菌混合技术制备的，无论是通过混合实验室还是由医疗专业人员现场进行。虽然通常被认为是安全的，但无菌混合仍会导致被生物材料Pharmaceuticals、BannerPharmaceuticals和PherMEDium已召回数十批复合麻黄碱，代表数百万剂。因此，目前施用硫酸麻黄碱组合物的方法给患者带来严重的感染风险。[0006]已知硫酸麻黄碱组合物对光、pH变化和湿度敏感。FDA批准的制剂保质期短，通常约24个月。已知即用(例如，预稀释的)制备的硫酸麻黄碱的稳定性不大于60天；已知其他麻黄碱盐的即用型制剂的稳定性不大于12个月。[0007]鉴于这些临床相关的缺点，存在改进硫酸麻黄碱的制剂的需要。发明内容[0008]本公开提供包含硫酸麻黄碱的制剂。[0009]在一些实施方案中，本公开提供包含在水中的硫酸麻黄碱的组合物，其中硫酸麻[0010]在其他实施方案中，本公开提供了一种无菌预稀释药剂，其包含约3.8mg/mL的麻[0011]在其他实施方案中，本公开提供了一种包装的药物产品，包括小瓶；和容纳在小瓶4[0012]在其他实施方案中，本公开提供了一种向有需要的受试者施用硫酸麻黄碱的方法，该方法包括将包含硫酸麻黄碱的组合物从无菌预混药物产品吸入注射器；并且使用该注射器将组合物注射到受试者中，其中硫酸麻黄碱以约5mg/mL的量存在于组合物中。[0013]在其他实施方案中，本公开提供了一种制备包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型药物组合物的方法，该方法包括将麻黄碱或麻黄碱盐、氯化钠和水组合以提供包含约3.8mg/mL麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐、和约9mg/mL氯化钠的溶液；然后对该溶液进行灭菌以提供一种包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型药物组合物。[0014]这些和其他实施方案在下文中更详细地描述。[0015]此处提供的详细描述和实例仅出于说明的目的描绘了本公开的各种实施方案。本领域技术人员将从以下讨论中容易地认识到，在不脱离本文描述的实施方案的原理的情况下，可以采用本文中所示的结构和方法的替代实施方案。具体实施方式[0016]本公开提供了在临床环境中即刻使用的包含麻黄碱或麻黄碱盐的组合物(例如，即用型预混药物组合物)。[0017]本公开部分基于发明人的发现，即在预混(例如，即用型)制剂中的与本文中公开的那些一致并包含麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)的药物组合物，在施用于受试者之前不需要重构或稀释，在长期储存后保持稳定和活性。[0018]麻黄碱和麻黄碱盐[0019]本公开的组合物包含麻黄碱或其生物活性盐。[0020]麻黄碱的经验式为C₁₀H₅NO,分子质量为165.2g/mol,且结构式为其具临床意义的[0022]硫酸麻黄碱的经验式为C₂0H₃₂N₂O₆S,分子质量为428.5g/mol,且结构式为其具临床[0024]盐酸麻黄碱的经验式为C₁₀H1₆NOC1,分子质量为201.7g/mol,且结构式为其具临床5的组合物在约20℃下储存至少12个月后，该组合物包含不大于约30w如，不大于约30wt%、不大于约29wt%、不大于约28wt%、不大于约27wt%、不大于约26wt%、不大于约25wt%、不大于约24wt%、不大于约23wt%、不大于约22wt%、不大于约21wt%、不大于约20wt%、不大于约19wt%、不大于约18wt%、不大于约17wt%、不大于约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约的组合物在约20℃下储存至少24个月后，该组合物包含不大于约30w如，不大于约30wt%、不大于约29wt%、不大于约28wt%、不大于约27wt%、不大于约26wt%、不大于约25wt%、不大于约24wt%、不大于约23wt%、不大于约22wt%、不大于约16wt%、不大于约15wt%、不大于约14wt%、不大于约13wt%、不大于约12wt%、不大于约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约6wt%、不大于约5wt%、不大于约4wt%、不大于约3wt%、不大于约2wt%、不大于约1wt%的黄碱是对映体纯的(-)-硫酸麻黄碱或基本约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约6酸麻黄碱的组合物在约20℃下储存至少24个月后，该组合物包含不大于约30wt%的(+)-麻黄碱或其盐，例如，不大于约30wt%、不大于约29wt%、不大于约28wt%、不大于约27wt%、不大于约26wt%、不大于约25wt%、不大于约24wt%、不大于约23wt%、不大于约22wt%、不大于约21wt%、不大于约20wt%、不大于约19wt%、不大于约18wt%、不大于约17wt%、不大于约16wt%、不大于约15wt%、不大于约14wt%、不大于约13wt%、不大于约12wt%、不大于约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约6wt%、不大于约5wt%、不大于约4wt%、不大于约3wt%、不大于约2wt%、不大于约1wt%的(+)-麻黄碱或其盐。[0033]在一些实施方案中，本公开的组合物包含盐酸麻黄碱。在一些实施方案中，盐酸麻黄碱是对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱或基本上对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱盐。[0034]在一些实施方案中，包含对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱或基本上对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱的组合物在约20℃下储存至少12个月后，该组合物包含不大于约30wt%的(+)-麻黄碱或其盐，例如，不大于约30wt%、不大于约29wt%、不大于约28wt%、不大于约27wt%、不大于约26wt%、不大于约25wt%、不大于约24wt%、不大于约23wt%、不大于约22wt%、不大于约21wt%、不大于约20wt%、不大于约19wt%、不大于约18wt%、不大于约17wt%、不大于约16wt%、不大于约15wt%、不大于约14wt%、不大于约13wt%、不大于约12wt%、不大于约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约6wt%、不大于约5wt%、不大于约4wt%、不大于约3wt%、不大于约2wt%、不大于约1wt%的(+)-麻黄碱或其盐。[0035]在一些实施方案中，包含对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱或基本上对映体纯的(-)-盐酸麻黄碱的组合物在约20℃下储存至少24个月后，该组合物包含不大于约30wt%的(+)-麻黄碱或其盐，例如，不大于约30wt%、不大于约29wt%、不大于约28wt%、不大于约27wt%、不大于约26wt%、不大于约25wt%、不大于约24wt%、不大于约23wt%、不大于约22wt%、不大于约21wt%、不大于约20wt%、不大于约19wt%、不大于约18wt%、不大于约17wt%、不大于约16wt%、不大于约15wt%、不大于约14wt%、不大于约13wt%、不大于约12wt%、不大于约11wt%、不大于约10wt%、不大于约9wt%、不大于约8wt%、不大于约7wt%、不大于约6wt%、不大于约5wt%、不大于约4wt%、不大于约3wt%、不大于约2wt%、不大于约1wt%的(+)-麻黄碱或其盐。[0036]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-麻黄碱。[0037]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-麻黄碱。[0038]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少7月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-麻黄碱。[0039]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-麻黄碱。[0040]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-硫酸麻黄碱。[0041]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-硫酸麻黄碱。[0042]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-硫酸麻黄碱。[0043]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-硫酸麻黄碱。[0044]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-盐酸麻黄碱。[0045]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-盐酸麻黄碱。8[0046]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-盐酸麻黄碱。[0047]在一些实施方案中，在约20℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个月、至少月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-盐酸麻黄碱。[0048]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-麻黄碱。[0049]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-麻黄碱。[0050]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-麻黄碱。[0051]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-麻黄碱。[0052]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-硫酸麻黄碱。[0053]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个9少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-硫酸麻黄碱。[0054]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-硫酸麻黄碱。[0055]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-硫酸麻黄碱。[0056]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约70%的(-)-盐酸麻黄碱。[0057]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约80%的(-)-盐酸麻黄碱。[0058]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约90%的(-)-盐酸麻黄碱。[0059]在一些实施方案中，在约40℃+/-2℃下储存至少约12个月后，例如，至少约12个少约48个月后，本公开的组合物包含初始量的至少约95%的(-)-盐酸麻黄碱。[0060]在一些实施方案中，在约25℃+/-2℃下储存至少约12个月后，本公开的组合物包[0061]在一些实施方案中，在约25℃+/-2℃下储存至少约24个月后，本公开的组合物包[0062]即用型麻黄碱制剂[0064]在一些实施方案中，本公开的组合物不包括防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括[0065]在一些实施方案中，本公开的组合物不包括螯合剂。螯合剂的非限制性实例包括[0066]在一些实施方案中，组合物不包括防腐剂或螯合剂。在一些实施方案中，组合物不[0067]在一些实施方案中，麻黄碱或麻黄碱盐以相当于约3.8mg/mL麻黄碱游离碱的量存在。例如但不限于，在麻黄碱或麻黄碱盐由麻黄碱游离碱组成的实施方案中，麻黄碱游离碱可以以约3.8mg/mL的量存在。在麻黄碱或麻黄碱盐由硫酸麻黄碱组成的实施方案中，硫酸麻黄碱可以以约5mg/mL的量存在。在麻黄碱或麻黄碱盐由盐酸麻黄碱组成的实施方案中，盐酸麻黄碱可以以约4.6mg/mL的量存在。[0068]在一些实施方案中，等渗剂是氯化钠。在其他实施方案中，等渗剂是右旋糖。在等渗剂是氯化钠的实施方案中，氯化钠可以等渗量存在，诸如约9mg/mL。在等渗剂是右旋糖的实施方案中，氯化钠可以等渗量存在，诸如约5%。[0069]在一些实施方案中，本公开的组合物包含麻黄碱(例如，(-)-麻黄碱)、氯化钠和水(例如，注射用水)。在一些实施方案中，麻黄碱以约3.8mg/mL的量存在，并且氯化钠以约9mg/mL的量存在。[0070]在一些实施方案中，本公开的组合物包含硫酸麻黄碱(例如，(-)-硫酸麻黄碱)、氯化钠和水(例如，注射用水)。在一些实施方案中，硫酸麻黄碱以约5mg/mL的量存[0071]在一些实施方案中，本公开的组合物包含盐酸麻黄碱(例如，(-)-盐酸麻黄碱)、氯化钠和水(例如，注射用水)。在一些实施方案中，盐酸麻黄碱以约4.6氯化钠以约9mg/mL的量存在。[0072]在一些实施方案中，本公开的组合物包含麻黄碱(例如，(-)-麻黄碱)、右旋糖和水的量存在。[0073]在一些实施方案中，本公开的组合物包含硫酸麻黄碱(例如，(-)-硫酸麻黄碱)、右旋糖以约5%的量存在。[0074]在一些实施方案中，本公开的组合物包含盐酸麻黄碱(例如，(-)-盐酸麻黄碱)、右11旋糖和水(例如，注射用水)。在一些实施方案中，盐酸麻黄碱以约4.6右旋糖以约5%的量存在。[0075]在本文中公开的任何实施方案中，组合物可具有足以向受试者提供有效剂量的麻[0076]在本文中公开的任何实施方案中，组合物可容纳在容器内，诸如一次性容器。在一些实施方案中，一次性容器是小瓶，诸如玻璃小瓶。在其他实施方案中，一次性容器是注射[0077]在一些实施方案中，本公开提供了包含约10mL组合物的一次性容器，该组合物包[0078]在一些实施方案中，本公开提供了包含约10mL组合物的一次性容器，该组合物包含约50mg硫酸麻黄碱(例如，(-)-硫酸麻黄碱)、约90mg氯化钠和水(例如，注射用水)。在一[0079]在一些实施方案中，本公开提供了包含约10mL组合物的一次性容器，该组合物包含约46mg盐酸麻黄碱(例如，(-)-盐酸麻黄碱)、约90mg氯化钠和水(例如，注射用水)。在一[0080]在一些实施方案中，本公开提供了一种包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)的贮存稳定的组合物，其不包括防腐剂，诸如苯甲醇。在一些实施方合物包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)、等渗剂(例如，氯化钠)和水，但不包括防腐剂(例如，苯甲醇)。在一些实施方案中，贮存稳定的组合物包含硫酸麻黄[0081]在一些实施方案中，本公开提供了包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)的贮存稳定的组合物，其不包括螯合剂，诸如EDTA。在一些实施方案中，贮存稳定的组合物包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)、等渗剂(例如，氯化钠)和水如，EDTA)。在一些实施方案中，贮存稳定的组合物包含硫酸麻黄碱(例如，(-)-硫酸麻黄[0082]在一些实施方案中，本公开提供了包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)的案中，贮存稳定的组合物包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)、等渗剂(例如，氯化钠)和水，但不包括防腐剂(例如，苯甲醇)或螯合剂(例如，EDTA)。在一些实稳定的组合物包含硫酸麻黄碱(例如，(-)-硫酸麻黄碱)、氯化钠和水，但不包括苯甲醇或[0083]在一些实施方案中，本公开的组合物具有4.5至7.0的pH值。在一些实施方案中，组合物具有5.5至6.5的pH值。在一些实施方案中，组合物具有约5.6至6.2的pH值。在一些实施[0084]在一些实施方案中，本公开的组合物包括每mL不大于10个菌落形成单位("CFU"),[0085]在一些实施方案中，本公开的组合物包括的细菌内毒素的量不大于1.7Eu/mg、不[0086]在一些实施方案中，本公开提供了一种包含在水中的硫酸麻黄碱的组合物，其中硫酸麻黄碱以约1mg/mL至约10mg/mL的浓度存在。在一些中，硫酸麻黄碱以约5mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，组合一些实施方案中，氯化钠以约9mg/mL的量存在。在一些实施方案中少12个月时是稳定的。在一些实施方案中，组合物不包括右旋糖。在一些实施方案中，组合施方案中，组合物主要由硫酸麻黄碱、氯化钠和水组成。在一些实施方案中，组合物由硫酸[0087]在一些实施方案中，本公开提供了一种无菌预稀释药剂，其包含约3.8mg/mL的麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐；约9mg/mL氯化钠；和水。在一些实一些实施方案中，药剂容纳在小瓶中。在一些实施方案中，在约20℃下储存后，药剂包含至少3mg/mL的麻黄碱或摩尔当量的麻黄碱盐。在一些实施方案中，麻黄碱或麻黄碱盐是硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0088]在一些实施方案中，本公开提供了一种即用型单位剂型，其包含约3.8mg/mL的麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐(例如，约5mg/mL的硫酸麻黄碱);约9mg/mL氯化钠；和水。在一些实施方案中，即用型单位剂型容纳在小瓶中。在一些实施方案中，即用型单位剂型具有约10mL的总体积。在一些实施方案中，即用型单位剂型不包括右旋糖。在一些实施方案中，即用型单位剂型不包括苯甲醇。在一些实施方案中，在约20℃下储存后，即用型单位剂型包含至少3mg/mL的麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱[0089]在一些实施方案中，本公开提供一种包装的药物产品，其包含小瓶；和容纳在小瓶℃下储存至少12个月时是稳定的。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，该溶液包含浓度为约4mg/mL至约6mg/mL的硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，该溶液包含至少4mg/mL硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，该溶液包含至少4.5mg/mL硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0090]使用即用型麻黄碱组合物的方法[0091]本公开提供使用包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型组合物的方法。通常，本文中公开的方法不需要临床医生在向受试者施用该即用型组合物之前稀释该即用型组合物。在一些实施方案中，与施用需要浓缩包装的麻黄碱药物组合物进行稀释的麻黄碱组合物的受试者(例如，处境相似的受试者)受到微生物污染的风险相比，当施用与本公开一致的即用型麻黄碱组合物时，微生物污染受试者的风险较低，诸如显着较低。[0092]在一些实施方案中，本公开提供一种降低与向有需要的受试者施用麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)相关的微生物感染风险的方法。[0093]在一些实施方案中，向受试者施用与本公开一致的包含麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)的即用型组合物的微生物污染风险低于或显着低于向第二个受试者施用稀释(例如，由临床医生稀释)至5mg/mL浓度的硫酸麻黄碱的微生物污染风险。在一些这样的实施方案中，第二受试者接受硫酸麻黄碱，是通过将来自包含50mg/mL硫酸麻黄碱的无菌包装的药物产品的浓缩硫酸麻黄碱组合物与稀释剂，诸如盐水，混合(例如，稀释),以形成稀释的硫酸麻黄碱组合物来制备的。[0094]在一些实施方案中，本公开提供了一种向有需要的受试者施用硫酸麻黄碱的方法，该方法包括将包含硫酸麻黄碱的组合物从无菌预混药物产品吸入注射器；并且使用注射器将组合物注射到受试者中，其中硫酸麻黄碱以约5mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，组合物进一步包含约9mg/mL的量的氯化钠。在一些实施方案中，组合物进包含水。在一些实施方案中，组合物不包括右旋糖。在一些实施方案中，该方法不包括在使用注射器将组合物注射到受试者中的步骤之前稀释无菌预混药物产品。在一些实施方案中，当在约20℃下储存至少12个月时，容纳在无菌预混药物产品的小瓶内的组合物是稳定量的硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0095]在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的低血压的方法，该方法包括将有效量的包含麻黄碱或麻黄碱盐的包装的组合物吸入注射器；并且将有效量的包装的组合物注射到有需要的受试者中。在一些实施方案中，包装的组合物包含相当于约3.8mg/mL麻黄碱的量的麻黄碱或麻黄碱盐。在一些实施方案中，包装的组合物进一步包含约9mg/mL的量的氯化钠。在一些实施方案中，包装的组合物进一步包含水。在一些实施方案中，包装的组合物不包括右旋糖。在一些实施方案中，该方法不包括在将有效量的包装的组合物注射到有需要的受试者中的步骤之前稀释包装的组合物。在一些实施方案中，包装的组合物在约20℃下储存至少12个月时是稳定的。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，包装的组合物包含约4mg/mL至约6mg/mL的量的硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，麻黄碱或麻黄碱盐是(-)-硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，该方法进一步包括在将有效量的包含麻黄碱或麻黄碱盐的包装的组合物吸入注射器的步骤之前确定受试者的低血压读数。在一些实施方案中，低血压是临床意义的低血压。在一些实施方案中，临床意义的低血压是麻醉环境中的临床意义的低血压。在一些实施方案中，该方法进一步包括在将有效量的包装的组合物注射到受试者中之前检测与受试者相关的低血压状态(例如，临床意义的低血压状态)。[0096]在一些实施方案中，本公开提供了一种增加有需要的受试者的血压的方法，该方法包括确定与受试者相关的低血压读数；将约1mL至约10mL的包含约5.0mg/mL硫酸麻黄碱的包装的组合物吸入注射器中；将约1mL至约10mL的包装的组合物注射到有需要的受试者中，其中在将包装的组合物注射到有需要的受试者中的步骤之后与受试者相关的血压读数增加，并且其中该方法不包括在将包装的组合物注射到有需要的受试者中的步骤之前稀释该包装的组合物。在一些实施方案中，包装的组合物进一步包含约9mg一些实施方案中，包装的组合物进一步包含水。在一些实施方案中，包装的组合物不包括右旋糖。在一些实施方案中，该方法进一步包括在将包装的组合物注射到受试者中的步骤之后确定与受试者相关的第二血压读数，其中第二血压读数是低血压的。在一些实施方案中，该方法进一步包括在确定与受试者相关的第二低血压的血压读数的步骤之后将约1mL至约10mL的包装的组合物注射到受试者中。在一些实施方案中，包装的组合物在约20℃下储存至少12个月时是稳定的。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，包装的组合物装的组合物包含至少约4.5mg/mL量的硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0097]制备即用型麻黄碱组合物的方法[0098]本公开进一步提供制备包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型组合物的方法。[0099]一般而言，麻黄碱或麻黄碱盐(例如，硫酸麻黄碱)与氯化钠或右旋糖在注射用水中组合并混合形成澄清、无色的溶液。在一些实施方案中，使用酸(例如，冰乙酸)或碱(例如，氢氧化钠)将溶液的pH值调节至4.5至7.0。任选pH调节溶液中麻黄碱或麻黄碱盐的最终浓度相当于约3.8mg/mL的麻黄碱游离碱。因此，在麻黄碱或麻黄碱盐是硫酸麻黄碱的实施方案中，任选pH调节溶液中硫酸麻黄碱的最终浓度为约5.0mg/mL。在麻黄碱或麻黄碱盐是盐酸麻黄碱的实施方案中，任选pH调节溶液中盐酸麻黄碱的终浓度为约4.6mg/mL。任选pH调节溶液中氯化钠或右旋糖的浓度应与人血清等渗(例如，约9mg/mL氯化钠或约5%右旋糖)。[0100]麻黄碱或麻黄碱盐溶液在由临床医生使用前必须灭菌。在一些实施方案中，将麻黄碱或麻黄碱盐溶液置于小瓶(例如，玻璃或塑料一次性小瓶)中，且随后通过本领域已知的任何合适的方法灭菌。[0101]在一些实施方案中，本公开提供了一种制备包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型药物组合物的方法，该方法包括将麻黄碱或麻黄碱盐、氯化钠和水组合以提供包含约3.8mg/mL麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐、和约9mg/mL氯化钠的溶液；且随后对该溶液进行灭菌以提供包含麻黄碱或麻黄碱盐的即用型药物组合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括在灭菌步骤之前将溶液置于一个或多个小瓶中。在一些实施方案中，溶液不包括右旋糖。在一些实施方案中，药物组合物在约20℃下储存至少12个月时是稳定的。在一些实施方案中，在约20℃下储存至少12个月后，药物组合物包含的麻黄碱或麻黄碱盐的量是约3.8mg/mL麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐的至少80%。在一些实施方案中，麻黄碱或麻黄碱盐是硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，麻黄碱盐是(-)-硫酸麻黄碱。在一些实施方案中，等摩尔量的麻黄实施方案中，盐酸麻黄碱是(-)-盐酸麻黄碱。在一些实施方案中，等摩尔量的麻黄碱盐是约4.6mg/mL的盐酸麻黄碱。[0103]根据以下实施例可以进一步理解实施方案的方面，这些实施例不应被解释为以任何方式进行限制。[0104]实施例1.即用型硫酸麻黄碱组合物。[0105]硫酸麻黄碱的即用型可注射组合物是以50L规格通过将硫酸麻黄碱USP/EP粉末18804697,Merck&Co.,Kenilworth,NJ)和注射用水以如下表1中所示的量在200L不锈钢容器中组合来制备的。组分药典指定氯化钠注射用水50mg/mL量的100.2%-102.2%存在。在此阶段对200mL混合溶液进行的生物负载测试也显示出可接受的生物成分水平(0-0.1CFU/mL)。[0109]混合后，在填充已洗涤和去热原的10cc透明玻璃I型小瓶(Lot#18500797,Gerresheimer/Bormioli,Düsseldorf,Germany)前，将溶液通过0pticapXL4胶囊微孔膜(Lot#18131597,MerckMillipore,Burlington,MA)过滤。小瓶用氯丁基氟涂层塞(Lot#18803297,WestPharma,Exton,PA)和翻盖(flip-offcap)(Lot#18700897,CapsulitS.p.A.,Roncello,Italy)[0110]小瓶中溶液的pH水平的范围为5.6-6.2,完全在4.5-7.0的可接受范围内。硫酸麻黄碱以期望的50mg/mL浓度的100.8%至102.5%的量存在于小瓶中的溶液中。小瓶中溶液的生物负载测试显示为0CFU/mL。[0111]封盖的小瓶通过在122.1℃下A601A高压灭菌器中的钢盒中进行过度杀灭程序15分钟来卷曲和灭菌。[0112]最终灭菌的小瓶的目视检查显示无外来物质、低产品体积或表面缺陷。灭菌的小瓶通过了符合USP方法<71>的无菌性测试，并通过了USP方法<87>的细菌内毒素测试(≤[0113]对填充后20个合并塞的生物负载测试表明范围为0-0.5CFU/mL。[0114]通过该方法制备的三批即用型10mL硫酸麻黄碱小瓶的分析结果如下表2所示：批次1外观容器中体积同渗重摩(-)-麻黄素标签声明的101.1%(+)-麻黄素个体未知杂质总杂质颗粒物质≥10μm:9每容器；≥25μm:2每容器≥10μm:19每容器；≥25μm:5每容器≥10μm:41每容器；≥25μm:11每容器无菌性(USP<71>)细菌内毒素(USP<87>)[0118]**L0Q=量化水平。[0119]实施例2.即用型硫酸麻黄碱组合物的实时稳定性。[0120]在采用与实施例1中公开的方法均一致的标准生产设备、工艺、人员和程序的生产设施中，在510个10-mL的I型火石玻璃小瓶(Gerresheimer/Bormioli)中的每一个中制备5mg/mL的10-mL硫酸麻黄碱注射剂批次，用20mm氯丁基氟涂层塞(West)封闭并用20mm翻转铝卷边密封件(Capsult)密封。硫酸麻黄碱API来自SiegfriedPharmaChemikalienMindenGmbH(德国)。[0121]将小瓶在25+/-2℃和60+/-5%的相对湿度(RH)下在受控通道、安全柜或安全室中储存24个月并且仅取出用于测试。一些小瓶直立储存，而其他小瓶倒置储存(例如，液体与小瓶封闭件接触)。鉴定样品并将记录保存在稳定性研究日志中。[0122]根据如下表3中所示的参数、在表4中所示的时间点、并通过表5中所示的直立/倒置小瓶指定对小瓶进行测试：目视检查：C)颗粒物质小瓶2颗粒物质(HIAC)同渗重摩2硫酸麻黄素测定(5mg/mL)3对映体纯度(手性HPLC)2相关物质≤0.2%未知个体杂质；≤0.75%总杂质无菌3表4.CN113825500A说明书15/34页数据点时机时间零点样品放入稳定室中的日期3个月发生在时间零点的3个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期6个月发生在时间零点的6个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期9个月发生在时间零点的9个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期12个月发生在时间零点的12个月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期18个月发生在时间零点的18个月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期24个月发生在时间零点的24个月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期表5.时间点(月)0369目视检查：C)颗粒物质UU颗粒物质(HIAC)U同渗重摩U硫酸麻黄素测定(5mg/mL)U对映体纯度(手性HPLC)U相关物质UUIUI元素杂质I工容器/封闭完整性测试(CCIT)工[0130]在每个时间点拉取用于测试的小瓶数量总结在下表6中：时间点(月)0369直立[0134]定量分析被绘制为作为时间函数的平均值，而定性分析被记录和总结，以便可以审查方案变化并得出结论。[0138]A)用塞和铝密封件密封的10cc火石玻璃小瓶[0142]表7.物理外观结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0144]MR=满足要求[0145]2.同渗重摩(osmolality,渗透压重量摩尔浓度)[0147]表8.同渗重摩结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0149]NP=未执行[0151]规格：4.5到7.0之间稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月124.硫酸麻黄碱测定(5mg/mL)规格：标签声明的95.0%-105.0%表10.硫酸麻黄碱测定结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月1235.对映体纯度表11.对映体纯度结果 稳定性时间点 初始3个月6个月9个月12个月18个月24个月 [0162]ND=未检出；LO[0163]6.相关物质：任何未知的个体杂质[0164]规格：任何未知的个体杂质，由HPLC测得≤0.2%性时间点性时间点初始3个月6个月9个月12个月18个月24个月120.1%0.1%[0168]7.相关物质：总杂质[0169]规格：[0170]总杂质，由HPLC测得≤0.75%[0171]表12B.相关物质结果：总杂质稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0174]8.颗粒物质[0175]规格：NMT600每容器[0177]表13.颗粒物质结果稳定性时间点初始3个月6个月9个月12个月18个月24个月1239.无菌性表14.无菌性结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0183]NP=未执行[0184]10.细菌内毒素[0186]表15.细菌内毒素结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0188]MR=满足要求；NP=未执行[0189]11.元素杂质[0190]规格：符合USP<232>的要求[0191]表16.元素杂质结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123MR=满足要求；NP=未执行12.容器/封闭完整性测试(CCIT)表17.CCIT结果稳定性时间点3个月6个月9个月12个月18个月24个月123[0198]MR=满足要求；NP=未执行[0199]实施例3.即用型硫酸麻黄碱组合物的加速稳定性研究。[0200];在采用与实施例1中公开的方法均一致的标准生产设备、工艺、人员和程序的生产设施中，在510个10-mL的I型火石玻璃小瓶(Gerresheimer/Bormioli)中的每一个中制备5mg/mL的10-mL硫酸麻黄碱注射剂批次，用20mm氯丁基氟涂层塞(West)封闭并用20mm翻转铝卷边密封件(Capsult)密封。硫酸麻黄碱API来自SiegfriedPharmaChemikalienMindenGmbH(德国)。[0201]将小瓶在40+/-2℃和75+/-5%的相对湿度(RH)下在受控通道、安全稳定室中储存6个月并且仅取出用于测试。一些小瓶直立储存，而其他小瓶倒置储存(例如，液体与小瓶封闭件接触)。识别样品并将记录保存在稳定性研究日志中。[0202]根据如下表18中所示的参数、在表19中所示的时间点、并通过表20中所示的直立/倒置小瓶指定对小瓶进行测试：[0203]表18.C)颗粒物质小瓶小瓶2颗粒物质(HIAC)对于≥10μm的颗粒：NMT6000每容器；同渗重摩2硫酸麻黄素测定(5mg/mL)3对映体纯度(手性HPLC)2相关物质≤0.2%未知个体杂质；≤0.75%总杂质小瓶无菌3表19.数据点时机时间零点样品放入稳定室中的日期1个月发生在时间零点的1个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期3个月发生在时间零点的3个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期6个月发生在时间零点的6个月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期表20.时间点(月)0136C)颗粒物质颗粒物质(HIAC)同渗重摩硫酸麻黄素测定(5mg/mL)对映体纯度(手性HPLC)U相关物质UU:直立方向；I:倒置方向；NP:未执行在每个时间点拉取用于测试的小瓶数量总结在下表21中：表21.时间点(月)0136直立NP:未执行[0214]定量分析被绘制为作为时间函数的平均值，而定性分析被记录和总结，以便可以审查方案变化并得出结论。[0215]加速稳定性研究的结果[0216]1.物理外观[0217]规格：[0218]A)用塞和铝密封件密封的10cc火石玻璃小瓶[0220]C)无可见颗粒[0222]表22.物理外观结果稳定性时间点1个月3个月6个月123MR=满足要求2.同渗重摩表23.同渗重摩结果稳定性时间点1个月3个月6个月123[0229]NP=未执行[0231]规格：4.5到7.0之间稳定性时间点1个月3个月6个月123[0234]4.硫酸麻黄碱测定(5mg/mL)[0235]规格：标签声明的95.0%-105.0%[0236]表25.硫酸麻黄碱测定结果稳定性时间点1个月3个月6个月1235.对映体纯度表26.对映体纯度结果稳定性时间点1个月3个月6个月123ND=未检出；LOQ=定量限6.相关物质规格：A)未知的个体杂质，≤0.2%B)总杂质，≤0.75%表27.相关物质结果稳定性时间点1个月3个月6个月直立倒置直立倒置直立倒置1237.颗粒物质规格：表28.颗粒物质结果稳定性时间点1个月3个月6个月123[0256]实施例4.可提取和可浸出物质研究。[0257]硫酸麻黄碱的0.9%氯化钠注射剂，50mg/10mL,(5mg/mL)被包装在带有氟(Flurotec)涂层氯丁基橡胶塞(20mm的4110/40,Grey,B2-40来自West)的10cc的I型玻璃小瓶中。根据USP<1663>、<1664>中提供的指南设计该可提取物和可浸出物(E&L)研究。[0258]在提供比与本公开一致的即用型麻黄碱组合物更大的提取能力的提取溶剂中，将整个塞浸没并回流(也接触未涂覆的表面)过夜至少12小时在三种溶剂中：水pH3.4,水例2的即用型硫酸麻黄碱组合物样品进行可浸出物分析，这些样品在25℃±2℃和60%±5%的相对湿度(RH)下以倒置方向储存24个月。为了提取金属杂质，使用2%HNO₃对塞和小瓶进行可提取物研究并使用ICP-MS分析筛选提取物。此外，在25℃±2℃和60%±5%RH下倒置位储存24个月的三个展示批次的实施例2的即用型硫酸麻黄碱组合物样品进行1类和2A类元素分析。[0260]来自塞上进行的可提取物研究的提取物通过GC-MS分析挥发性和半挥发性化合物并通过LC-MS分析非挥发性化合物。对照样品还与所有接触的可提取物样品和药品产品稳定性样品一起制备和分析。MS研究由独立实验室进行，使用LC-MS和GC-MS来识别和相对量化提取物中或即用型硫酸麻黄碱组合物中的可提取物和可浸出物。随后，还通过基于高压液相色谱(HPLC)的验证方法(EPH-006)进行可浸出物研究。[0261]大多数识别的可提取物看来来自塞的未涂覆表面。可提取物包括硅氧烷低聚物、非离子表面活性剂(月桂醇聚醚-9(Laureth-9)及相关物)、硫化合物、丁基化羟基甲苯(BHT)和脂肪酸(矿物填料),普遍用于生产弹性体组件。在LC-MS分析中发现的另一种可提取物是三甘醇，是乙烯基聚合物生产中常用的塑化剂。在可浸出物分析期间，通过QTOF-GCMS在即用型硫酸麻黄碱组合物样品中检测到浓度为0.15μg/mL或更低的与间苯二甲酸双(2-乙基己基)酯一致的化合物。通过QTOF-LCMS-UV-CAD在即用型硫酸麻黄碱组合物样品中还检测到1.4μg/mL或更低水平的另一种与二氯苯甲酸(DCBA)一致的化合物。在使用测试方法EPH-006的HPLC分析期间也检测到浓度为0.7μg/mL或更低的二氯苯甲酸。需要注意的是，此前在即用型硫酸麻黄碱组合物的18个月样品的可浸出物分析期间，通过MS研究和HPLC分析也均检测到DCBA。[0262]基于MS研究和HPLC分析，在一个以倒置位储存24个月的即用型硫酸麻黄碱组合物样品中，发现的二氯苯甲酸(DCBA)的最大量为约1.4ppm(相对于硫酸麻黄碱约0.02%)。根据ICH指南(ImpuritiesinNewdrugproductsQ3BR2),硫酸麻黄碱中可存在的任何杂质的识别阈值为0.2%且质控阈值为0.5%。在该倒置储存的样品中发现的DCBA的量低于定量限(L0Q),即<0.1ppm。[0263]为了评估元素杂质，通过ICP-MS分析来自塞和小瓶的提取物。从提取溶液的ICPMS±2℃和60%±5%RH下倒置位储存24个月的三个展示批次的实施例2的即用型硫酸麻黄碱组合物的1类和2A类元素。发现所有测试的元素杂质都显着低于其设立的每日允许接触(PDE)值。因此，基于来自该可提取物和可浸出物研究的数据，与本公开一致的即用型硫酸麻黄碱组合物中的可浸出物或金属杂质相关的安全风险看来很低。[0264]可提取物研究到三个独立的250mL圆底烧瓶中。将pH3.4的水溶液、pH9.4的水溶液和IPA/水(50:50v/v)混合物的各100mL转移到三个单独的上述圆底烧瓶中。每种含有10个塞的溶剂回流至沸腾过夜(最少12小时)。IPA/水混合物和pH3.4溶液各回流12小时，p用QTOFLC-MS和GC-MS分析来自每种回流溶剂的所得溶液的可提取物。[0266]旨在提取金属的可提取物研究是在橡胶塞和玻璃瓶上进行。称重10个塞(重量约17g)并转移到1升塑料容器中。将大约200mL(合适的体积以浸没塞)2%HNO₃溶液转移到具有塞的容器中，并放置在保持在60℃的烘箱中约24小时。类似地，将5个小瓶(每个重量约20g)转移到1升塑料容器中。将大约300mL(合适的体积以浸没小瓶)2%HNO₃溶液转移到具有小瓶的容器中，并放置在保持在60℃的烘箱中约24小时。此外，还分析了回流的水溶液(来自以上描述的可提取物研究的pH3.4)的金属杂质，因为金属倾向于从酸性更强的溶液中提取。检查10种元素(1、2A和3类)。基于USP<233>并遵循ICHQ3D每日允许接触(PDE[0267]使用QTOFLC-MS和GC-MS分析来自每种回流溶剂的提取物的可提取物。可提取物包括硅氧烷低聚物、非离子表面活性剂(月桂醇聚醚-9及相关物)、硫化合物、丁基化羟基甲苯(BHT)和脂肪酸(矿物填料),普遍用于生产弹性体组件。在LC-MS分析中发现的另一种可提取物是三甘醇，是乙烯基聚合物中常用的塑化剂。在提取物中检测到的可提取化合物以及相对定量提供在表29-32中。据制造商称，胺、邻苯二甲酸盐和聚氯乙烯(PVC)并非有意添加到塞。可能的识别ID源硅氧烷相关(m/z75,硅氧烷相关(m/z75,[0270]*基于校准方程从重复进样的平均值计算：[0272]D5,y=16,686,845.9104x+6[0273]BHT,y=20,301,408.1745x-86,101.[0275]邻苯二甲酸二异丁酯，y=14,576,196.4016x-242,019.4874,R²=0.9959;[0277]**该化合物在5倍稀释的样品提取物中进行定量。[0279]RT(min)正m/z负m/z质量最佳匹配可能的识别估算浓度(μg/mL)*定量标准 1.321166.1232165.1158C₁₀H₁₅NO麻黄素**0.14光起始剂184[0280]*基于校准方程从重复进样的平均值计算：[0281]光起始剂184(UV),y=133.41x+23.048,R²=0.9917;[0282]12-HDA(12-羟基十二烷酸)(CAD),y=0.019x²-0.0032x+0.0866,R²=1.0000[0283]**该化合物被认为是药品相关化合物，与pH3.4对照相比，它在pH3.4的提取物中是独特的。正m/z负m/z可能的识别1-羟基-1-苯基-2-戊酮[0286]*基于校准方程从重复进样的平均值计算：[0287]光起始剂184(UV),y=133.41x+23.048,R²=0.9917;[0288]12-HDA(12-羟基十二烷酸)(CAD),y=0.019x²-0.0032x+0.0866,R²=1.0000;[0290]表32.HPLC-UV-CAD可提取物结果：50/50IPA/水的提取物可能的识别乙酸丁二醇酯可能的识别甲磺酸十二烷基酯1-羟基-1-苯基-2-戊酮甲基乙基)-4-甲基苯酚]肉豆蔻酸月桂醇聚醚-2硫酸酯*基于校准方程从重复进样的平均值计算：光起始剂184(UV),y=135.71x+22.797,R²=0.9913;12-HDA(12-羟基十二烷酸)(CAD),y=0.0219x²-0.0041x+0.1085,R²=1.0000;油酰胺(CAD),y=0.0944x²-0.526x+0.5834,R²=1.0000[0296]为了评估金属杂质，根据基于USP<233>的ICP-MS分析筛选了2%硝酸的塞提取物和pH3.4回流的提取物，并将结果与各个元素的设立的PDE进行比较。选择了10个元素(1、2A和3类)。从提取溶液的ICPMS分析获得的结果表明，发现[0297]表33.可提取物研究的ICP-MS结果类别注射量计算的PDE限ICP-MS结果(ppb)玻璃小瓶ICP-MS结果(ppb)塞ICP-MS结果(ppb)塞镉12铅15砷1汞13钴5钒镍锂3锑3铜3[0300]*以ppb计的PDE值=肠胃外PDE值(μg/天)÷每日最大体积(mL/天),即，10mL/天*[0301]**2.5ppb对应于校准曲线中相应元素的最低浓度。[0302]可浸出物研究[0303]通过QTOFGC-MS和LC-MS对在25℃±2℃和60%±5%RH下倒置位储存24个月的三个展示批次的实施例2的即用型硫酸麻黄碱组合物进行可浸出物研究。还在容量瓶中通过将5g硫酸麻黄碱API和9gNaCl溶解在1L纯净水中制备对照样品。所得溶液的pH值为约5.6。现的。分析评估阈值(AET)基于建议的药品产品的最大日剂量计算为0.15μg/mL,并且在GC-MS分析中设置为0.2μg/mL,在LC-MS分析中设置为0.1μg/mL。来自实施例2中描述的三个批次的药品产品样品按原样在较低和较高的pH下提取以制备用于GC-MS分析的提取物。药品产品样品通过LCMS分析进行分析，无需进一步制备。硫酸麻黄碱注射剂样品的可浸出物数据总结提供在下表34中。在MS研究中采用了不同结构和发色团的参考标准，并根据密切匹配的参考标准的校准曲线对可提取物和可浸出物进行定量。[0305]还根据需要进行MS/MS研究，以帮助从碎片模式中进行识别。需要注意的是，用相同的测试方法(GC-MS和LC-MS)用于对塞提取物中的可提取物进行识别和定量。通过这些方法检测到的各种结构的可提取物的广泛列表证明了这些方法的多功能性。从MS数据中可以明显看出，由于可提取物研究中采用的严格条件，检测到了大量可提取物，但在可浸出物分析期间检测到的化合物仅为二氯苯甲酸(1.4μg/mL或更低)和痕量间苯二甲酸双(2-乙基己基)酯(0.15μg/mL或更低)。可浸出物识别结果和相对定量值总结在下表34中。[0306]表34.可浸出物识别和相对定量可能的识别样品中的估算浓度(μg/mL)批次1批次2间苯二甲酸双(2-乙基己基)酯[0308]*仅示出几种可能的异构体中的一种。[0309]还通过经验证的HPLC方法EPH-006分析了上述药品产品样品的可浸出物。EPH-006之前使用二氯苯甲酸、邻苯二甲酸二乙酯(与间苯二甲酸双(2-乙基己基)酯相同的功能类试方法EPH-006的HPLC分析期间也检测到二氯苯甲酸，且结果总结在表35中。通过EPH-006的DCBA量(μg/mL或ppm)1(倒置)2(倒置)3(倒置)[0313]该方法的LOQ被确定为0.1ppm,低于AET,即0.15ppm。在药品产品样品中检测到的高于LOQ水平的唯一化合物是2,4-二氯苯甲酸或其可能的异构体，这与LC-MS数据一致。需要注意的是，通过MS研究和HPLC分析检测到的二氯苯甲酸之前也在18M样品的可浸出物分析期间检测到。DCBA的形成可能是归因于苯甲酸与药品产品制剂中氯离子的可能的相互作于批次3(使用不同的APISiegfriedLot#16152017制造)。这些结果与之前的结果一致，并进一步支持我们的假设，即DCBA的形成可能归因于在与本公开一致的即用型硫酸麻黄碱组合物的配制期间苯甲酸与氯离子的相互作用。[0314]为评估元素杂质，分析在25℃±2℃和60%±5%RH下以倒置位储存24M的实施例2的批次1-3的三个展示批次的1类和2A类元素。ICP-MS数据总结在下表36中。[0315]表36.即用型硫酸麻黄碱组合物样品的ICP-MS结果类别ICP-MS结果(ppb):批次1ICP-MS结果(ppb):ICP-MS结果(ppb):镉12铅15砷1汞13钴5钒镍[0317]*ppb计的PDE值=肠胃外PDE值(μg/天)÷每日最大体积(mL/天),即，10mL/天*数识别的可提取物似乎来自弹性体成分或添加剂。采用相同的测试方法用于可提取物和可浸出物的识别和相对定量，仪器分析评估阈值(AET)对于LC-MS分析设置在0.1μg/mL,对于品中检测到浓度为0.15μg/mL或更低的与间苯二甲酸双(2-乙基己基)酯一致的化合物。通苯甲酸一致的化合物。通过EPH-006的HPLC分析中也发现二氯苯甲酸的含量为0.7μg/mL或更低。DCBA的形成可归因于API中存在的苯甲酸与药品产品制剂中的氯离子可能的相互作用。因此，基于来自该可提取物和可浸出物研究的数据，与本公开一致的即用型麻黄碱组合物中的可浸出物或元素杂质相关的安全风险看来很低。[0320]更多实施例[0321]进一步实施例1.一种包含在水中的硫酸麻黄碱的组合物，其中硫酸麻黄碱以约[0322]进一步实施例2.根据进一步实施例1所述的组合物，其中硫酸麻黄碱以约2mg/mL[0323]进一步实施例3.根据进一步实施例1所述的组合物，其中硫酸麻黄碱以约3mg/mL[0324]进一步实施例4.根据进一步实施例1所述的组合物，其中硫酸麻黄碱以约4mg/mL[0325]进一步实施例5.根据进一步实施例1所述的组合物，其中硫酸麻黄碱以约5mg/mL的浓度存在。[0326]进一步实施例6.根据前述任一进一步实施例所述的组合物进一步包含氯化钠。[0327]进一步实施例7.根据进一步实施例6所述的组合物，其中氯化钠以约9mg/mL的量存在。[0328]进一步实施例8.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中组合物在20℃光照下储存至少12个月时是稳定的。[0329]进一步实施例9.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中组合物不包括右旋糖。[0330]进一步实施例10.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中组合物不包括苯甲醇。[0331]进一步实施例11.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中组合物主要由[0332]进一步实施例12.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中组合物由硫酸[0333]进一步实施例13.根据前述任一进一步实施例所述的组合物，其中硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0335]约3.8mg/mL麻黄碱或等摩尔量的麻黄碱盐；[0338]进一步实施例15.根据进一步实施例14所述的无菌预稀释药剂，其中药剂不包括右旋糖。[0339]进一步实施例16.根据进一步实施例14或进一步实施例15所述的无菌预稀释药[0340]进一步实施例17.根据进一步实施例14至16中任一项所述的无菌预稀释药剂，其中药剂的总体积为约10mL。[0341]进一步实施例18.根据进一步实施例14至17中任一项所述的无菌预稀释药剂，其中药剂容纳在小瓶中。[0342]进一步实施例19.根据进一步实施例14至18中任一项所述的无菌预稀释药剂，其中在约20℃光照下储存后，药剂包含至少3mg/mL的麻黄碱或摩尔当量的麻黄碱盐。[0343]进一步实施例20.根据进一步实施例14至19中任一项所述的无菌预稀释药剂，其中麻黄碱或麻黄碱盐是硫酸麻黄碱。[0344]进一步实施例21.根据进一步实施例20所述的无菌预稀释药剂，其中硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0345]进一步实施例22.一种即用型单位剂型，包含：[0349]进一步实施例23.根据进一步实施例22所述的即用型单位剂型，其中即用型单位剂型容纳在小瓶中。[0350]进一步实施例24.根据进一步实施例22或进一步实施例23所述的即用型单位剂型，其中即用型单位剂型具有约10mL的总体积。[0351]进一步实施例25.根据进一步实施例22至24中任一项所述的即用型单位剂型，其中即用型单位剂型不包括右旋糖。[0352]进一步实施例26.根据进一步实施例22至25中任一项所述的即用型单位剂型，其中即用型单位剂型不包括苯甲醇。[0353]进一步实施例27.根据进一步实施例22至26中任一项所述的即用型单位剂型，其中在约20℃光照下储存后，即用型单位剂型包含至少4mg/mL的硫酸麻黄碱。[0356]容纳在小瓶内的溶液，[0361]进一步实施例29.根据进一步实施例28所述的包装的药物产品，其中溶液具有约[0362]进一步实施例30.根据进一步实施例28或进一步实施例29所述的包装的药物产品，其中溶液不包括右旋糖。[0363]进一步实施例31.根据进一步实施例28至30中任一项所述的包装的药物产品，其中小瓶包含玻璃、主要由玻璃组成或由玻璃组成。[0364]进一步实施例32.根据进一步实施例28至31中任一项所述的包装的药物产品，其中小瓶包含聚丙烯、主要由聚丙烯组成、或由[0365]进一步实施例33.根据进一步实施例28至32中任一项所述的包装的药物产品，其中溶液在约20℃光照下储存至少12个月时是稳定的。[0366]进一步实施例34.根据进一步实施例33所述的包装的药物产品，其中在约20℃光照下储存至少12个月后，溶液包含浓度为约4mg/mL至约6mg/mL的硫酸麻黄碱。[0367]进一步实施例35.根据进一步实施例33所述的包装的药物产品，其中在约20℃光照下储存至少12个月后，溶液包含至少4mg/mL的硫酸麻黄碱。[0368]进一步实施例36.根据进一步实施例33所述的包装的药物产品，其中在约20℃光照下储存至少12个月后，溶液包含至少4.5mg/mL的硫酸麻黄碱。[0369]进一步实施例37.根据进一步实施例28至36中任一项所述的包装的药物产品，其中硫酸麻黄碱是(-)-硫酸麻黄碱。[0370]进一步实施例38.一种向有需要的受试者施用硫酸麻黄碱的方法，该方法包括：[0371]将包含硫酸麻黄碱的组合物从无菌预混药物产品吸入注射器；和[0372]使用注射器将组合物注射到受试者中，[0373]其中硫酸麻黄碱以约5mg/mL的量存在于组合物中。[0374]进一步实施例39.根据进一步实施例38所述的方法，其中组合物进一步包含约9mg/mL的量的氯化钠。[0375]进一步实