T细胞淋巴瘤的治疗

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆性增

殖性疾病。异质性强，病理诊断类型复杂，2008年阳0病理分20种类型，临床

表现与治疗因不同发病部位、不同病理类型以及基因型而差异较大。T-NHL的发

病机制尚不清楚，近年来随着对T淋巴细胞作用机制以及T-NHL的生物学、细胞

遗传学以及分子生物学研究的不断深入，T-NHL的诊治取得了瞩目的进展。

一、T-NHL的流行病及诊断与分型

1.流行病因。

T-NHL的发病率远低于B-NHL,而且与地域分布有关，亚洲人群发病率高于

欧美地区。T-NHL在我国占非霍奇金淋巴瘤的3例，而在欧美国家仅占所有

亚洲地区以节外病变为主,如EB病毒相关的鼻部自然杀伤细胞（NK）

淋巴瘤/T-NHL；在欧美地区主要是淋巴结内型，包括非特指型的外周T细胞淋巴

瘤（PTCL-NOS）、间变型大B细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T7HL。

2.诊断

WHO于2008年更新的NHL疾病分类中，在2001年基础上进行了更精细的

分类，将『NHL分为20种独立的疾病，每种独立的类型都有其各自的定义及相

应的病理形态、免疫表型和遗传特点。按照发病部位可分为：播散型、节内型、

节外型和皮肤型。原发性全身型ALCL中有分为ALK+和ALK-两个独立的亚型。将

皮肤脂膜炎样T-NHL仅限于表型为aB。原表型为y8的皮肤脂膜炎样TTHL由

于预后较差，另外归类于原发性皮肤型PTCL。原发皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细

胞毒性T-NHL和原发性皮肤小/中CD4+T-NHL也归类在原发性皮肤型PTCL中。蕈

样霉菌病（MF）和sezary综合征分为不同两型。增加了EB病毒相关的克隆性淋巴

组织增殖性疾病（儿童）。

NCCN2009年制定的NHL分类中，ANHL按照细胞形态分为间变性和非间变

性两种。非间变性又可分为：节内型、节外型和皮肤型。

在血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(A1TL)研究发现：血管内皮生长因子

(VEGF)过度表达，可能是血管大量形成的主要原因。人类AITL组织可见c-maf

高表达。阿ALK+的ALCL定义为：位于2P23染色体上的ALK基因重排导致的遗

传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的核磷酸蛋

白(NPM)融合形成t(2;5)(p23;q35)易位，其他常见的融合基因位于1号染色

体的肌球蛋白3基因(TPM3),占10%-20%,位于3号染色体的TFG,占2%-5吼

其T细胞免疫表型经常缺失，也7T甚至裸型。最近已明确CXCL13是鉴别AITL与

PTCL-NOS的有用标志。

二、治疗

目前T-NHL尚无统一的最佳治疗方案。

(一)NCCN指南一线治疗

1.非皮肤型PTCL的原则：首选临床试验,其次为CHOP方案，再次为EPOCH

方案，除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植。

2.ALK+的ALCL由于预后较好，对于处于CR期者无需行干细胞移植。

(二)NCCN指南二线治疗

1.对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验，其次为ESHAP方案、GDP方案、

GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案。

2.不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验，其次使用新药。

(三)PTCL不同亚型需不同治疗方案

1.成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)

病因：HTLV-1感染。患病年龄：中位55岁。临床表现：淋巴结肿大(72%),

皮肤病变(53%),肝肿大(47%),脾肿大(25%),高钙血症(28%)。

急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大。预后最差，MST6月

2

淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴

细胞少（vl%）,MST10月。慢性型：循环中异常的淋巴细胞＞5%,MST24

月。冒烟型：MST尚未取得。

联合化疗：MST8月。CHOP减瘤后使用抗核首、IFN-a和口服VP16

IFN-a联合As2O3治疗。全反式维甲酸ATRAoIFN-a+叠氮胸昔：RR

70%-90%,MST11-18月。新药治疗:denileukindiftitox和阿仑单抗。

2.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）

是异质性很强的疾病，有时可仅仅采用皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂

治疗。在皮质激素或多药联合方案治疗后复发的患者中，环抱素曾显示有效。本

指南提出单药皮质类固醇激素可作为AITL的初始治疗。然而，大部分AITL患

者预后差，故治疗此病时.，应着重考虑用于其他PTCL的方案。推荐对所有的

PTCL-NOS或ALCL患者采用多药方案作为诱导治疗，另外，对于I~H期（低-

中危）患者进行受累区域局部RT常显示有效。建议的方案包括CHOP、EPOCH

或HyperCVAD与甲氨喋吟和阿糖胞甘交替。在初始治疗后，所有的患者需接受

对全部阳性病变的复查，进行治疗中期再次分期。如PET扫描阳性，应在更改

疗程或治疗前再次活检。根据治疗缓解情况（CR、PR、未缓解或疾病进展），患

者可分为三组。之后的治疗选择取决于患者最初的疾病分期是I-II期还是IH~IV

期。

3.皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousT-celllymphomas,CTCLs）是一组原发于皮肤

而最终会侵及淋巴结、血液和内脏器官的非霍奇金淋巴瘤。蕈样肉芽肿

（mycosisfungoides,MF）和Sezary综合征（Sezarysyndrome,SS）是最常见

的CTCL类型。MF占CTCL新发病例的60%,而SS则仅占5%。MF是一

种原发皮肤的成熟T细胞结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。SS是CTCL的一种

红皮病性白血病变异型，以明显的血液受侵和淋巴结肿大为特征。在更新的

CTCL的EORTC和WHO分类中,MF是一种以惰性表现为特征的肿瘤，而

SS则以侵袭性为特征。然而，文献表明，MF中部分患者可以发生向大T细

胞淋巴瘤转化，其诊断标准是MF病灶活检中大细胞数量大于25%o

分期：

蕈样肉芽肿协作组（themycosisfungoidescooperativegroup,MFCG）制定的

TNM分期系统己经成为MF和SS患者分期和分类的标准。最近，基于MFCG

分期系统发表后MF和SS免疫组化、生物学和预后方面新的数据，ISCL和

EORTC推荐对此分期系统进行修订。在这个修订的分期系统中，所有不同分期

的患者应该具有明确的MF/SS诊断。T1期定义为小于10%的皮肤表面受侵,

病变为斑片或斑块状，而T4则是至少80%皮肤弥漫受侵的红皮病。根据病变占

体表面积（bodysurfacearea,BSA）的百分数来评价皮肤受侵的程度，患者的手

掌（不包括手指）相当于（）.5%的BSA。仅对临床上异常的淋巴结

（直径多.5cm）才进行活检来评价分期。除皮肤、淋巴结或血液外，其他内脏

器官的受侵，应该经过影像学证实。血液受侵分为3种：B0为不具有明显的血

液受侵（Sezary细胞5%）；B1定义为低肿瘤负荷（Sezary>5%但未达到B2的

标准）；B2为高肿瘤负荷，Sezary细胞大于1,000加1。根据更新的分期系统，山

期的患者进一步分为HIA和I1IB两组，以区分血液受侵的程度（分别为B0和

Bl）o

预后

最重要的生存预后因素包括患者的年龄、皮肤受侵的程度和类型、总的分期

（T-分类）、是否有皮肤外病变和外周血受侵［22L224］。局限性斑片/斑块期的患

者预后较好，而肿瘤期或红皮病浸润的患者预后较差，具有皮肤外病变患者的预

后则更差。在一项包括525例MF和SS患者的回顾性研究中，年龄V57岁患—

者的5年OS显著高于N57岁的患者（80%对56%）。疾病进展、发生皮肤外病变

或MF致死的风险与初始分期有关。

诊断：

国际皮肤淋巴瘤I办会（【heInternationalSocietyforCutaneousLymphoma,ISCL）

制定的的规范中，MF的诊断是在综合临床、组织病理学、免疫病理学和分子生

物学特征的基础上做出的。根据修订的诊断标准，SS的诊断包括（下列之一）：

Sezary细胞的绝对计数N1.000/mm3；CD4/CD8>10（由于循环中CD4细胞数增多

所引起）；和/或流式细胞检测显示免疫表型异常，包括CD7细胞减少明显（>

40%）或CD26减少030%）,同时流式细胞术检测还提示血中存在T细咆克

4

隆的证据。全面的皮肤检查，可疑皮肤病变的活检和皮肤活检的免疫组化检查是

确定诊断所必需的。缺少明确的皮肤诊断时，推荐进行可疑淋巴结活检和外周血

Sezary细胞的评价。MF和SS的特征是CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CCR4+、

CD45RO+和缺少特定的T细胞标志CD7和CD26[226]oMF的一些亚型也可以

为CD8+。如果组织学上有大细胞转化的证据，则推荐使用CD30进行表型分型。

这些T细胞还表达皮肤淋巴细胞抗原(cutaneouslymphocyteantigen,CLA)和TII2

细胞因子，且与THI和IL-12细胞因子缺乏有关。解释T细胞受体

(T-cellreceptor,TCR)基因重排的结果时应慎重，因为TCR克隆性重排并非仅

在恶性疾病中发生。采用多聚酶链式反应(polymerasechainreaction,PCR)检测

TCR基因是一项有用的技术，其意义在于能够支持MF和SS的诊断，尤其是在

鉴别MF和炎性皮肤病时。

治疗：

1).局部化疗：激素，HN2,BCNU早期病变或缓解症状，CR50%-60%

2.)光化学治疗：PUVA长期治愈率15%-20%o皮肤全层电子束治疗

(TSEBT)：

早期病变IA期IOy・RFS33-52%;IB期以上10y-RFS16%。晚期病变T3、T4

和N3的ORR分别是81%、61%和70%。T3、T4和N3的5y・0S分别是37%、

44%和32%。

3).体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性。红皮病(T4)：ORR83%,CR

20%o难治MF/SS：ORR73%。全身治疗：难治性MF。细胞毒药物、INF-a、

维甲酸类、融合毒素、单抗。细胞毒药物

单药治疗：CR30%,ORR60%-70%。激素、烷化剂、甲氨喋%吉西他滨

Pentostatin(脱氧助间霉素)。

联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16.5月。EPOCH方案ORR

80%,CR27%o

4.NK/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)

多数NK/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)表现为局部病变，治疗方案采用葱环类为

主的化疗联合受累野放疗。有研究强调放疗剂量至少为54Gy,采用254Gy放疗

的患者，其5年OS率明显高于采用低剂量放疗者（75.5%vs.46.1%,P=0.019）o

己有报道显示，系统性NK/TCL患者5年OS率为25%。北京肿瘤医院勇威本教授

报道，难治性NK/TCL患者应用左旋门冬酰胺酶（L-asp）为基础的化疗方案行挽

救治疗，其5年OS率为55%。经CHOP方案治疗失败的难治性NK/TCL患者，采

用SMILE方案（类固醇+甲氨蝶吟+异环磷酰胺+依泊托音+L-asp）治疗的I期临

床试验结果显示，其ORR为67%,CR率为50%o应用SMILE方案一线治疗进展期

或早期难治性NK/TCL的II期临床试验正在进行中。

5.肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）

流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1双既往史：有效质

过敏，可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下

降。并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血。

高危因素:腹腔病变血清学标志阳性一抗数肮抗体阳性。HLA表型:DQA1M501

DQB1*0201,DRBl*0304o预后不良：5y-0S20%；5年DFS3机部分原因是

由于患者一般状况差。

治疗：积极营养治疗：胃肠外或肠道营养。含阿霉素方案联合化疗。明确有

腹腔疾病的患者，坚持无肤质饮食。

6.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SCPTCL）：

流行病学：最少见亚型。发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮。临床表

现：皮下紫红色结节和/或斑块。SCPTCL（aB型）：惰性的临床过程，较少并发

全身性血液吞噬细胞综合症。

分子遗传学改变：CD8+aP,TIA（T细胞内抗原）。单克隆TCR基因重排

和EB阳性。

治疗：联合化疗或局部放疗有效。预后：MST<2年（a[3型5y-OS80%）。

原发皮肤T细胞淋巴瘤aB型vs.丫3型。MST166月vs.15月

7.皮肤Y3T细胞淋巴瘤（CGD-TCL）

更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的丫6表型。临床表现：皮下病变，表皮、

真皮、肌肉也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征。分子遗传学改变：TCR

基因重排积极治疗.：采用局部治疗加全身治疗。局部治疗：类固醇、补骨脂素、

6

放疗全身治疗，INF-Q、INF-丫、CHOP、放疗、HSCT.预后：皮下病变MST13

月。表皮和真皮病变MST29月。

8.新治疗研究方兴未艾

核甘类抗肿瘤药吉西他滨吉西他滨为一种脱氧胞昔类似物。己有研究证

实,吉西他滨单药治疗复发PTCL的总有效率（ORR）为60%〜69%。英国的一项H

期临床试验显示，吉西他滨（lg/m2,dl、8、15〕+顺始+甲基泼尼松（GEM-P方

案）治疗难治/复发PTCL的ORR为69%,CR率为19%,中位随访17个月，1年

0S率为68乐中位至疾病进展时间（TTP）为123天。另据报道，10例PTCL患

者采用吉西他滨、长春瑞滨联合粒细胞集落刺激因子治疗，其ORR为70机最近

报道的一项II期临床试验显示，吉西他滨联合CHOPE方案（CHOP-EG）治疗26例

PTCL患者，其0S率为77的中位EFS为7个月。以吉西他滨作为一线治疗的研

究还包括美国西南肿瘤协作组（SW0G）采用PEGS方案（顺伯+依托泊普+吉西他

滨+甲基泼尼松）进行的H期临床试验，以及目前正在进行的吉西他滨联合新型

抗叶酸药10-脱氮氨基蝶吟（pralatrexate）的［期临床试验。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂一种新的抗肿瘤药物，如

Vorinostat、Romidepsin和Belinostat在治疗T细胞淋巴瘤方面均已显示巨大

潜力。Vorinostat是美国FDA批准的第一个用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤

（CTCL）的HDAC抑制剂。在一项复发/难治CTCLIIb期多中心临床试验中，患者

口服Vorinostat400mgqd,ORR为29.7%,中位药效持续时间（DOR）目前尚未

达到，估计至少为185do

Romidepsin治疗PTCL疗效持久，在一项多中心II期临床试验中，48例

PTCL患者接受Romidepsin14mg/m2（dl、8、15,28天为一周期），结果显示

ORR为31%,中位DOR为9个月；4例CR（中位DOR为34个月），H例部分缓解

（PR）,7例疾病稳定（SD）。最常见毒性反应为骨髓抑制、疲乏、恶心和食欲减

退。

I期临床试验已显示，患者对Belinostat耐受性好。一项正在进行的H

期临床试验中期结果表明，11例PTCL患者中2例（均为PTCL-u亚型）CR,5例

SDo

新型抗叶酸药Pralatrexate一项针对复发/难治淋巴瘤的单中心I

II期临床试验初步结果显示，Pralatrexate对T细胞淋巴瘤有一定疗效。在20

例治疗患者（大多对以往治疗无效）中，10例获得客观缓解（9例CR）,且部分

患者可获得持久治疗反应。患者耐受性好，剂量限制性毒性为血小板减少和口腔

炎。Pralatrexate治疗复发/难治PTCL的II期多中心临床研究表明,在109例

可评价患者中，10例CR,18例PR,ORR为27也

蛋白酶体抑制剂硼替佐米最近报道的一项H期临床试验显示，12例复发

CTCL或PTCL患者（主要为孤立的复发性皮肤病变）接受硼替佐米（1.3mg/m2iv,

dl、4、8、11,21天为一周期）治疗，其0RR为67%（1例PTCL治疗有效）。在

本届ASC0年会上,GELA的一项H期临床试验（LNH05-1T）比较了ACV年联合

硼替佐米与单用ACVBP方案治疗初治PTCL的疗效。结果显示，与单用ACVBP方

案相比，联合硼替佐米方案似乎并未提高治疗有效率。

免疫调节剂来那度胺来那度胺为沙利度胺结构类似物。早期报道显示，

来那度胺治疗CTCL有一定疗效。一项多中心H期临床试验的早期数据表明，来

那度胺治疗PTCL有一定疗效，9例可评估患者中，4例PR,有效率为44%,最

常见毒性反应为血液系统毒性和感染并发症。目前正进行来那度胺联合化疗的临

床试验。