2024血管性认知障碍的防治

2024血管性认知障碍的防治

VCI概念强调对血管源性认知障碍进行早期干预，以阻止痴呆的发生，鉴

于此类疾病的可防治性，临床应当采取积极措施。概括地说，VCI的防治

包括三个方面：防治血管危险因素的一级预防、防治卒中的二级预防和治

疗认知障碍的三级预防。

血管性认知障碍的危险因素及其控制

明确VCI的危险因素并进行早期有效控制是防止VCI发生发展的重要环节。

VCI的危险因素很多，可分为5类：①人口学因素，老龄、男性、低教育

水平；②血管危险因素，高血压、糖尿病、高血脂、心脏病、吸烟等；③

卒中，卒中病灶的体积、部位、脑白质病变、脑萎缩等；④遗传学因素，

Notch3基因突变、ApoEe4基因；⑤生活方式。

(一)人口学因素

研究发现年龄是VCI的危险因素之一，VCI的患病率随年龄增长而增高。

在欧洲,65〜69岁年龄组VaD的患病率为0.3%,90岁以上人群增至5.2%。

我国VaD的患病率55~64岁年龄组为0.4%,65~74岁年龄组为

0.8%,75~84岁年龄组为1.8%。加拿大健康和衰老研究组发现，VCI总患

病率以及VCI3个亚组(V-QND、VaD.MD)的患病率均随年龄增高°有

研究发现,VaD患病率并非一直升高，男性患病率于85〜89岁出现下降。

VCI与性别的关系不如AD恒定，但多数研究发现VaD的患病率男性高于

女性，部分调查则表明两性间VaD的患病率与年龄有关,85岁以前男性

高于女性,85岁以后相反，推测可能和女性患者存活期长于男性有关。还

有研究认为两性间VaD患病率差异无统计学意义。

低教育水平被反复证明是VCI的危险因素，高学历是保护因素。心血管健

康研究组(CandiowascularHealthStudy)对65岁以上的老年人进行了大

规模的横断面研究和随访研究发现，在脑梗死患者中，低教育水平者认知

测验成绩明显差于T殳教育水平者，而且新发脑梗死使那些低教育患者的

认知能力下降更迅速，而在高教育水平的患者中没有明显变化，推测可能

和低教育水平患者的认知储备低有关。

种族、职业、经济收入、居住区域作为VCI的危险因素尚未得到一致肯定。

由于不同的种族、职业、经济情况、居住区域肯定会影响个人的教育和医

疗条件，所以这些因素可能会影响VCI的发病率和患病率。

(二)血管因素

高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病等是脑血管病的危险因素，常导致脑

梗死、脑出血、脑白质变性等病变，也是VCI的肯定危险因素。

Framingham卒中风险预测研究(FraminghamStrokeRiskProfile,FSRP)

发现，在控制了年龄、性别、教育程度等因素后，血管危险因素(心脏病、

高血压、糖尿病、高血脂)与空间记忆力、注意力、组织能力、抽象推理能

力等多种认知功能成负相关。在那些没有脑梗死的患者中，血管危险因素

亦可以导致脑容量的降低，引起广泛的认知障碍。

1.高血压高血压是脑卒中的持续和独立的危险因素，血压越高，卒中的

危险性越大。影像学发现高血压还可以导致广泛的脑白质病变，尤其在老

年人中，长期高血压患者患皮质下白质病变和脑室周围白质病变的风险分

别是非高血压患

者的24.3倍和15.8倍。长期随访研究揭示中年高血压明显增高老年患痴

呆和认知障碍的风险。对1259位65岁以上的老人随访7年,发现高血

压患者患VaD的风险是非高血压患者的1.8倍，当高血压与糖尿病共存时,

可使发病风险增加5倍，当与心脏病同时存在时，风险增加2倍。提示高

血压不仅是VCI的独立危险因素，而且可与其他危险因素协同作用，显著

增加VCI的风险。

有效控制血压可明显降低脑卒中以及再次卒中的发生，还可以明显延缓皮

质下白质和脑室周围白质的病变速度，提示控制血压对防治VCI的潜在作

用。Feigin等对SHEP、Syst-Eur、PROGRESS.SCOPE研究进行荟萃分

析，发现控制高血压可以使脑血管病患者发生认知障碍和痴呆的相对危险

度下降20%,与安慰剂相比接近有统计学意义，但是组间差异非常大

所以，在一般人群中，目前降压治疗对认知

(95%CI0.63-1.02,p=0.07)o

和痴呆的预防作用仍没有定论，对有脑血管病的高危人群可能通过预防再

卒中起一定作用。

2.糖尿病糖尿病和痴呆普遍存在于老年人中，横断面和前瞻性研究均发

现糖尿病可以引起记忆力、执行功能等认知障碍，增加老年人患痴呆的风

险。多个大规模的研究证实糖尿病与VQ密切相关。Kungsholmen研究

组经过6年随访，发现糖尿病患者患VaD的风险为非糖尿病者的2.6倍，

服用降糖药物的患者风险更高,为3.6倍。血糖211.1mmol/1时与VaD

的关系尤其密切,血糖每升高1mmol/L,VaD的风险增加1.3倍。而且糖

尿病可以和严重的高血压(收缩压之180mmg)、心脏病产生协同作用，使

风险分别增加到11.3倍和7.8倍。加拿大健康和衰老研究对5574位老年

人进行5年随访,发现糖尿病患者VCLVaD和V-CIND的风险分别是非

糖尿病者的1.62倍、2.03倍和1.68倍，但不增加MD的风险。研究甚

至发现空腹血糖异常(<7.0mmol/L,>6.11mmol/L)的患者认知下降的风

险是血糖正常者的2倍。

但是关于治疗糖尿病对认知障碍和痴呆的防治作用研究较少。一项前瞻性、

多中心、随机对照研究探讨了胰岛素加强治疗和常规治疗对患者认知的影

响，结果发现两组患者的认知恶化比例没有差别，但是加强组的即刻记忆

和运动速度稍好于常规组，而且两组患者的运动速度都和糖化血红蛋白成

负相关，提示更好的控制血糖可能对认知有一定的保护作用。但是目前尚

缺乏对老年2型糖尿病患者控制血糖和认知关系的大规模、随机对照研究。

3.高脂血症高脂血症是VCI的另一个危险因素，研究发现VaD患者血浆

总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显高于正常对照，而高密度脂蛋白

的抗氧化活性明显低于对照组。法国的3城市研究（Three-CityStudy）对

9294例老年人进行调查,发现高胆固醇患者患VaD的风险是正常胆固醇

者的1.4倍。Moroney等人对1111例老年人随访1~7.8年（平均2.1年）,

发现低密度脂蛋白水平高的患者患VaD的风险是低水平者的3.1倍。

关于降脂药防治VCI的作用结论并不一致。加拿大健康和衰老研究对492

例痴呆患者（其中AD326例）和823例对照进行5年随访，发现他汀类和

其他降脂药均能降低各种痴呆的发病风险（OR=0.21和0.25）。但是帕伐他

汀对高危老年人作用的前瞻性研究纳入5804例有血管病或危险因素的老

年人，平均治疗3.2年，结果发现治疗并不能降低卒中的危险，而且治疗

组和安慰剂组的认知下降程度没有差别。心脏保护研究（HeartProtection

Study）虽然发现辛伐他汀能够降低脑卒中的发病，但是对认知障碍和痴呆

没有保护作用。研究提示他汀类药物对卒中的保护作用需要3年的时间才

能显现出来，所以不能排除这些阴性结果和治疗及随访时间太短有关。关

于降脂药防治VCI的作用需要更多的证据。

4.其他血管因素VCI的其他血管危险因素还包括动脉硬化、心脏病、心

房纤颤、肥胖、高同型半胱氨酸血症、吸烟等，中年时肥胖（体重指数230）

者老年患痴呆的风险是正常体重者（体重指数18.6〜24.9）的1.74倍，而超

重者（体重指数225.0~29.9）的风险为正常体重者的1.35倍。心房纤颤可

以使卒中后痴呆的风险增加3.4倍。而同型半胱氨酸可与糖尿病协同作用,

增加认知障碍的风险。

(三)卒中相关因素

卒中是VCI的直接致病因素,研究发现VCI和卒中病灶的体积、部位、脑

白质病变程度、脑萎缩等均有关。

Loeb等人分析了40例多发梗死性痴呆(muli-infaretdementia,MID)患

者、44例多发梗死无痴呆的患者和30例正常对照的脑CT资料,发现

MID患者脑组织减少更多，痴呆与丘脑和大脑中动脉供血区皮质的病灶关

系更密切，而且MID患者的侧脑室体积和蛛网膜下腔体积增大，脑萎缩

更明显。Gorelick等对58例MID患者和74例多发梗死但无痴呆患者的

CT资料进行分析，同样发现MID患者的梗死病灶更多，皮质和左侧半球

的皮质下病灶更多，脑室体积更大、脑沟更深、白质病变程度更重。

早期,Tomlinson等人报道脑梗死体积至少需要达到20ml时才能导致痴

呆,而梗死体积100ml以上只见于VaD患者。后来研究发现VaD的梗死

灶可以从1ml至30ml不等,尤其丘脑等关键部位，很小的卒中病灶

(0.01~1.64ml)即可导致患者的注意力、信息处理速度和记忆障碍。研究

发现，当把所有部位的梗死体积总合后，体积和认知测验成绩相关性较弱，

但是针对某一部位，病灶容积和认知的相关性增强。所以探讨卒中和VCI

的关系，应当对病灶进行综合分析。

皮质下小血管病可以导致腔隙性梗死、白质病变和脑空扩大等病理变化，

是VCI的主要危险因素，其导致的痴呆占VaD的36%〜67%。Corbett

等发现腔隙性梗死的数目、白质病变和脑室扩大的严重程度均与认知障碍

密切相关。Prins等人对823例老年人进行5.2年随访,发现皮质下小血

管病患者认知功能随时间明显下降，尤以执行功能和信息处理速度下降更

显著。Tullberg等人对78例皮质下小血管病患者进行MRI、PET和神经

心理测查，发现脑内任何部位的白质病变都可以导致执行功能的异常。但

是与卒中病灶相似，目前不能确定可以导致认知障碍的皮质下病变的最小

程度。

可见，任何形式的卒中或缺血病变都可以导致VCI,对卒中进行积极的预防

和干预是防治VCI的重要环节。

（四）遗传因素

VCI是多种因素共同作用的结果，其中遗传因素在发病中起到一定作用，

尤其在某些特殊类型的VCI中,遗传因素可能起决定性作用。VCI的易感

基因包括以下两类：①脑血管病易感基因（使患者容易罹患脑血管病）;②脑

组织对脑血管病的易损性相关基因（影响脑组织对脑血管病所致损伤的反

应和修复）。目前，对第一类研究较多，其中2个明确的基因是Notch3

基因突变和遗传性脑出血伴淀粉样病相关基因。

伴皮质下梗死和白质®病的常染色体显性遗传性K动脉病是由于Notch3

基因突变导致的以缺血性卒中发作、皮质下痴呆、偏头痛发作和精神异常

为主要临床特征的VCI类型。正常Notch3基因编码一种兼有受体和信号

传导功能的跨膜蛋白，介导细胞内的信号传导，在细胞分化中发挥重要作

用。突变导致蛋白构象发生改变，影响受体和配体之间的相互作用，同时

导致同型二聚体或异型二聚体在血管平滑肌细胞内堆积，造成血管平滑肌

细胞成熟和分化异常，导致脑低灌注，出现腔隙性脑梗死和大脑白质缺血

性脱髓鞘等CADASIL的脑内病理改变。

遗传性脑出血伴淀粉样病是以反复的脑叶出血和痴呆为主要表现的VCI类

型。HCHWA与淀粉样前体蛋白基因突变、胱抑蛋白C基因突变等有关,

使份定粉样蛋白或胱抑蛋白C过多的沉积于软脑膜和皮质血管，导致脑淀

粉样血管病。

N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T位突变可引起高同

型半胱氨酸血症，血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与高血压以及心脑

血管疾病密切相关，芳香硫酸醋酶假性缺陷基因可影响脑白质的形成，从

而可能与VCI的发病有一定关系。另外还发现细胞间黏附分子的一种基因

型(K469E)及对氧磷酶的基因Pon2等可能与VaD的发病有关，但是没有

得到一致肯定。

对第二类基因研究很少。血小板糖蛋白受体在血小板的激活、黏附、血栓

形成中起到重要作用，参与脑卒中的过程。HPA-3(Bak/Bak*)是一种常见

的血小板糖蛋白nb受体多态性,Carter等研究发现HPA-3aa、ab基因

型比bb基因型的预后差，病死率高。他们同时发现此干维蛋白原基因

Thr312Ala多态性亦是影响卒中后的因素，提示这些基因影响了脑组织对

卒中的易感性，可能与VCI的发病有关。

有些基因兼具第一和第二两种作用。ApoEe4基因型既增加脑出血的风险，

同时影响卒中患者的预后,故对其与VCI的关系研究较多，但是结果仍无

定论。Yang等人对我国汉族191例散发AD患者、124例VaD患者和

218例正常对照进行研究,发现ApoEe4基因型增加VaD的发病风险

（0R=1.75/p=0.026）/Pandey等人同样发现ApoEe4不仅增加AD的风险,

同样增加VaD的风险。但是也有多项研究没有发现ApoEe4和VaD之间

的关系。

（五）生活习惯

体重指数与痴呆和VaD呈U型关系，提示体重指数过低或过高的人痴呆

发生率较正常者高，肥胖增加VaD和其他痴呆的风险。身体锻炼可提高脑

功能和脑灌注,减轻应激损害,增加脑的可塑性。长期规律的身体锻炼可

降低VCIND和VaD的风险。一项为期2年的随访研究发现,对上述生活

方式（提倡地中海饮食、规律运动、认知锻炼、参加社会活动）和血管危险

因素（控制血压、血糖、血脂、代谢综合征）进行多方位指导和干预能够使

高危人群的认知功能改善或保持稳定。

可见，VQ有多种危险因素，这些因素相互交叉，互为因果，共同导致VQ,

临床应积极调整生活方式（地中海饮食、规律运动、认知锻炼、参加社会活

动）、干预血管危险因素（控制血压、血糖、血指、代谢综合征、心脏病等），

全方位预防VCI（A级推荐）。同时应当进行危险因素控制对VCI防治作用

的研究，进一步明确危险因素控制的最佳方案和效果，为临床提供指导和

依据。

认知障碍的药物治疗

目前，改善VCI认知障碍的药物试验多是针对VaD患者或混合性痴呆患

者进行的,涉及的药物非常多,包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体

拮抗剂、抗血小板聚集药、促智药、麦角生物碱类、钙离子拮抗剂、银杏

叶提取物等，但其中很多都是基于小样本的研究，治疗时间短，虽然有些

药物显示出一定疗效，已在临床使用，但截至目前，还没有FDA批准的

治疗VCI认知症状的药物，需要进行更多的随机对照试验提供有关这些药

物疗效的可靠证据。

1.胆碱酯酶抑制剂

3个大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究发现，多奈哌齐(5mg/d和

10mg/d)能够改善VaD患者的认知功能(ADAS-cog),其中2项研究显示

对患者的总体功能(QBIC-p/CDR)亦有改善作用，只有1项研究发现治疗

组较对照组日常生活能力改善(Alzheimer'sDiseaseFunctional

该药耐受性好，副作用与治疗患

AssessmentandChangeSeale)oAD

者相似。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现，加兰他敏能显著改善AD伴脑血

管病患者的认知功能、总体功能、日常生活能力和精神行为症状。另一项

临床试验发现，加兰他敏治疗可改善VaD患者的认知和执行功能，对总体

功能有改善趋势

(p=0.069),但对日常能力无明显影响。2项研究中治疗组因不良反应退出

试验的患者明显多于安慰剂组。

一项为期26周的小样本、随机、双盲、安慰剂对照研究发现，卡巴拉汀

(3mg2次d)对皮质下血管性痴呆患者的认知功能、精神行为症状、总体

功能的作用与安慰剂组无差别。另一项针对50例V-CIND患者的研究

(4.5mg/d2次)亦未发现对上述指标有改善作用。一项为期24周的大样本、

随机、双盲、安慰剂对照研究发现,卡巴拉汀(平均9.4mg/d)可改善VaD

患者的认知功能，但是总体功能、日常能力、精神行为评估与安慰剂组无

差别。治疗组的胃肠副作用和脱失率高于安慰剂组。

2.兴奋性氨基酸受体拮抗剂

两项随机安慰剂对照试验观察了美金刚对轻至中度VaD的疗效。研究分别

纳入了321名和579名患者，发现治疗组的认知功能和精神行为症状较

对照组改善，但总体功能无明显差别，美金刚有很好的耐受性和安全性。

1项对166例严重VaD(51%)和AD(49%)患者的12周治疗试验发现，美

金刚治疗能改善患者的行为和临床总体印象。

3.其他药物

(1)抗血小板聚集药：一项小规模安慰剂对照研究发现，抗血小板聚集药物

阿司匹林可以改善多发梗死性痴呆患者的认知症状和社会功能，但还缺乏

更有力的试验证据。但鉴于对缺血性卒中肯定的预防作用，阿司匹林可能

会延缓VCI的发展。

(2)促智药：促智药主要作用为促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的

利用，提高神经细胞的反应性和兴奋性，临床应用较广泛的为叱略烷酮类

药物。该类药物为Y-氨基丁酸的衍生物，可促进大脑对磷脂和氨基酸的利

用，增加脑内蛋白质的合成，促进大脑多核糖体的合成。此外，还可激活

脑细胞内腺昔酸激酶，增加脑内ATP的形成和转运,改善脑组织代谢，提

高学习与记忆能力。临床常用的药物有比拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦。

临床研究结果显示,该类药物可改善VaD.AD、混合型痴呆及不符合痴

呆诊断标准的认知功能损害，但有文献总结认为主要以临床总体印象改变

为主。

(3)麦角生物碱类药物：麦角生物碱类药物具有阻滞硬体、增加环磷酸腺

首(cAMP)的作用，主要扩张脑毛细血管，增加脑供血,改善脑对能量和

氧的利用，还可直接兴奋DA和5-HT受体，促进相关递质的释放，起到

增加神经信息传

导、改善智能的作用，另外，还可能具有神经保护作用。Hermann等通

过一项随机、双盲、安慰剂对照研究，发现麦角浸烟酯对多发梗死性痴呆

患者的认知障碍有改善作用。

(4)钙离子拮抗剂：钙离子拮抗剂尼莫地平可选择性地作用于脑血管平滑肌,

扩张脑血管，增加脑血流量，减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤；并具有

神经保护和促进记忆，促进智力恢复的作用。但尼莫地平对VQ患者认知

症状的疗效尚不能完全肯定，虽然多项研究表明尼莫地平可以改善VaD、

皮质下小血管病导致的VaD(SubcorticalVascularDementia,SVaD)和卒

中后认知障碍，但一项随机、双盲、安慰剂对照研究得到阴性结果。

(5)银杏叶提取物：银杏叶提取剂主要成分是从中药银杏中提取的黄酮类和

菇类活性成分。具有较强的自由基清除作用和神经保护作用，可抑制细胞

膜脂质过氧化反应，并具有扩张血管、增加血流和抗血栓形成作用。研究

提示银杏叶提取物对VaD有一定疗效。

(6)丁基苯酥：丁基苯酥能改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，

抑制神经细胞凋亡，是我国自主研发的用于治疗缺血性脑卒中的药物。-

项为期半年的随机、双盲、安慰剂对照研究提示，其可改善皮质下小血管

病导致的VCI的认知功能(ADAS-cog)和总体印象变化(CIBIC-p)。

虽然VCI的治疗和干预受到越来越多的重视［旦是总结VCI认知障碍药物

疗效试验可以发现存在很多问题：①设计严谨的随机、双盲、安慰剂对照

研究较少；②目前的研究主要是针对VaD进行的，对VCI早期症状的治

疗缺乏研究；③VQ药物试验中采用的主要观察指标多和AD药物研究中

的相似，包括Alzheimer's病评估量表的认知部分、临床医生会晤印象变

化一照料者输入或临床总体印象变化，而对额叶/皮质下功能的评估相对

缺乏；④治疗时间短，不能明确