7-溴异喹啉的合成

第1章课题研究背景与价值1．1选题意义以价值异喹啉及其衍生物是最大的一类生物碱[1]，生物活性非常高，并且广泛分布在自然界中，结构类型繁多，目前发现的种类已经超过一千种，在治疗疾病和调节身体机能方面有显著作用，如调节免疫、保护心脑血管、抗血小板聚集、抗心律失常、抗癌抗肿瘤、镇痛镇咳、抗炎抗菌等[2]，在医学上应用十分广泛。糖尿病、心脑血管疾病、艾滋病、癌症等是现代人类目前面临的几大医学难题，异喹啉及其衍生物能够明显抑制这类疾病。有学者在花水仙鳞茎分泌物中分离出一种生物喊Narciclasine[5]，研究表明这种物质在抗肿瘤和抗病毒方面有明显作用，而且可以抑制腹水细胞合成蛋白质的能力；研究人员在从海洋软体动物中分离出一类生物碱Lamellarin类化合物[3]，在抗肿瘤方面有巨大的潜力，能够明显的限制肿瘤细胞增殖，同时具有多种生物活性，抑制逆转ρ-糖蛋白介导的多药耐药等。Saframycin[6]是在放线菌中最初发现的，如图1.1所示，这种物质可以与DNA合成的生物活性物质或DNA相互作用。近些年来异喹啉及其衍生物逐渐受到各领域研究人员的重视，因为具有多种优良的生物活性而逐渐应用在药物中，是最具有开发应用前景的化合物之一。图1.1DNA或DNA合成的生物活性物质合成异喹琳及其衍生物的方法有：1、Bischler-Napieralski反应[8]：酸酐或酰氯与2-芳基乙胺反应能够得到酰胺，反应体系中存在失水剂，会进一步进行环化反应生成3,4二氢异喹啉，最后脱氢得到1-取代的异喹啉（方案1.1）。图1.2方案1.1Pictet-Gams反应[9]：此反应是在Bischler-Napieralski反应基础上进行改进，可以在不脱氢或者不经过氧化的条件下，利用-羟基芳乙胺或-甲氧基反应，能够直接生成异喹啉类化合物，但是这种方法也有一定的缺点，会生成恶唑啉中间体，降低产物纯度。（方案1.2）图1.3方案1.22、氨与二羧基化合物如（2-甲酰苯基）乙醛进行环化反应得到产物异喹啉。当生成产物是N-取代的异喹啉鎓离子、N-内铵盐以及异嗟啉N-氧化物，反应物氨可以利用伯胺或羟胺取代（方案1.3）。图1.4方案1.33、Pictet-Spengler反应[10]：2-芳基乙胺与醛在酸催化下生产亚胺，然后亚胺在酸催化下环化生成1,2,3,4-四氢异喹啉，脱氢得到异喹啉（方案1.4）。图1.5方案1.4Pictet-Spengler反应[11]：氨基乙缩醛与芳醛会发生缩合反应，能够得到产物亚胺，在酸催化的条件下，亚胺会发生环化反应，生成无取代基的异喹啉（方案1.5）。图1.6方案1.5综合以上所有的反应来看，在进行反应时的反应条件都很苛刻，存在产率低的问题，并且使用的催化剂比较昂贵，需要强酸促进反应进行，危险系数高，针对以上问题，有必要开发一种全新有效的方法来合成异喹啉及其衍生物。图1.7方案1.65、现阶段的研究热点集中在以2-炔基苯甲醛为基础进行串联反应，能够有效的制取异唾啉衍生物。在LewisAcid或者过渡金属作用下，一些苯乙炔类化合物的邻位具有亲核性基团，很容易发生分子内环化反应，可以有目的性的构建多种杂环化合物，不仅能够体现“反应过程经济性”，而且具有“原子经济性”，是合成有机物的重要方法及过程。Larock小组在2002年对制备异喹啉骨架化合物的全新方法进行了首次报道，在Pd（0）/Cu（1）催化体系中将端炔利用烯基和芳基取代，用碘/溴苯甲醛叔丁基亚胺与得到的产物进行偶联-串联环化反应，能够有效地合成异喹啉类天然产物，与以往的合成方法相比，此方法只需要进行7步反应，高效并经济。[12]（方案1.6）。图1.8方案1.6除此之外，Larock小组报道了一种能够快速合成3,4-二取代的异喹啉骨架化合物[13]的方法，在温和条件下例如Pd（0）作用，将亲电试剂炔基卤代物、烯丙基、芳基（ArSeCl、ArSCl、ICl、I2）等与2-炔基苯甲醛叔丁基亚胺进行反应能够分别生成4-Se取代、4-S取代、4-卤素取代的异喹啉骨架化合物[14]图1.9方案1.6异喹啉及其衍生物广泛存在于各种药物分子和天然产物之中[16]。作为N-杂环结构，具有小分子结构骨架，并且拥有很高的生物活性，在药物应用上使用广泛，同时喹啉及其衍生物是重要的生物碱全合成的中间体[18]，也是许多分子的亚结构单元[17]，逐渐成为化学家们的研究热点，也在突破现阶段的合成方法，着力于研发出更加高效，更加经济的全新合成方法[19]。本论文将提出一种合成7-溴异喹啉的方法，对合成机理进行分析。1．2研究综述异喹啉类衍生物种类多，数目广，目前发现的已知结构就超过千种，其中在植物内发现更为广泛，主要是睡莲科、使君子科、芸香科、樟科、番荔枝科、罂粟科、木兰科、毛食科、防己科等植物中，异喹啉生物碱也具有多方面的生理活性。异喹啉的前体衍生物生成异喹啉生物碱类，或异喹啉生物碱类的基本母核是四氢异喹啉或异喹啉，因此，合成异喹啉生物碱类药物的基本物质是异喹啉的衍生物。1.2.1异喹啉分类及活性异喹啉在植物中广泛存在，是很重要的生物碱，因为生理活性很活跃，在治疗疾病方面也有突出作用，因此不仅在化学界应用广泛。而且在医学界也具有广阔前景。按照结构对异喹啉进行分类可以分为阿朴菲类、单/双节基异喹啉类、简单异喹啉类。通过异喹啉衍生物的进一步反应能够得到异喹啉类生物碱，对异喹啉生物碱的结构进行观察分析，可以发现异喹啉衍生物的结构与异喹啉类生物碱结构普相似。异喹啉类生物碱在降压、抗心律失常、抗血小板凝聚、调节免疫功能、镇痛、抗菌、抗肿瘤等方面都表现了积极的生物活性。原小壁碱类和双节基异喹啉类是两种具有抗心律失常作用的不同结构的异喹啉类生物碱。木粉防已碱、粉防已碱、N-去甲基蝙蝠葛碱、蝙蝠葛酚性碱、蝙蝠葛苏林碱及蝙蝠葛碱属于蝙蝠葛碱类；异莲心碱、甲基莲心碱、莲心碱属于莲心碱类；而小聚胺属于双节异喹啉类生物碱，这些物质都在抗心律失常上有明显效果。小壁碱和颅通定[21]是具有抗心律失常作用的原小壁碱类生物碱。心律失常容易引发心血管病，是一种危险复杂的心血管疾病，病死率极高，目前还没有能够完全治愈的方法，不仅是国内研究的重点，国际上对此疾病的防治研究也投入了很多资源。随着异喹啉生物碱的研发，有学者发现其能够降低心血管疾病的发病率[20]，是一种安全有效的的天然生物碱。因此异喹啉生物碱一直作为预防心血管疾病的药物，并受到广泛关注。异喹啉生物碱还具有预防中的作用，小粟胺与粉防已碱是具有应用前景额化疗增敏剂，有可逆转肿瘤多药耐药性的功能。不同的抗肿瘤药物作用肿瘤细胞的方式不同，结果也不相同，会导致肿瘤细胞产生抗药性，但是双节基异喹啉类化合物具有膜调节作用或钙拮抗作用，所以此类药物在作用肿瘤细胞时能够在一定程度上体现抗药性。在毛蔑科、防己科等植物中得到了具有降血压效果的莲心碱，在年代应用化学降解中莲心碱是一种全新的生物碱。镇痛药颅通定与抗菌药黄连素是目前广泛应用的物质。异喹啉稠环吡咯化合物是国际研究的热点，在钙拮抗性及抗白血病等方面表现出了有价值的抗病性，目前研究此类物质合成方法的报道依旧很多，属于国际前沿研究课题。异喹啉类生物碱还能够治疗老年痴呆，有报道表明，在治疗重症肌无力的加兰他敏发现石蒜生物碱具有良好的生物活性。Lamellarin系列是一种新型的天然有机化合物，结构中包含异喹啉稠环吡咯化合物骨架，是科研人员从天然产物中分离得到，具有良好的生物活性，LamellarinD.H.K是该系列中的一种物质，证实因为Lamellarin系列化合物的问世，药学家及化学家门更加重视异喹啉稠环吡咯化合物的应用。对天然产物的探索能够推动医药开发的发展，对保护人体的身体健康有重要意义。1.2.2简单四氢异喹啉典型的Pictect-Spengler是合成简单四氢异喹啉生物碱的主要方法，在自然界中，简单四氢异喹啉生物碱分布分散，含量也很少[22]，具体合成方法如下：醛与芳香基乙基胺类衍生物进行缩合反应，在酸催化下生成烯胺，然后富电子的芳香环（苯环）会与生成的烯胺反应，得到目的反应产物。最终产物会形成新的碳碳单键而成环，是制备异喹啉衍生物的常用方法，哌劳亭是有取代基的异喹啉衍生物的代表化合物。由中国药科大学合成的CPU86040是芐基四氢异喹啉生物碱的代表性化合物，此类生物碱结构复杂种类繁多。有相关报道表示，芐基四氢异喹啉生物碱能够表现较强的钙拮抗作用[23]。1.2.3异喹啉类化合物研究进展国内外的研究热点集中在以异喹啉类化合物为基础，制备出生物活性更加优良的化合物，尤其是改造四氢异喹啉类衍生物的结构，使之成为更加高效的药品。Charisson等人发现了一种具有强效抗心律失常作用的化合物[24,25]，结果表明，此种异喹啉化合物不仅能够高效预防心律失常，而且不会产生任何副作用。上海医工院谢美华等人针对三大类化合物原小璧碱，四氢芐基异喹啉和二氢进行大量的合成，研究结果显示大多数合成的化合物都具有一定的生物活性，并且使用性的药品也即将被研发。CPU-86034是一种全新的四氢异喹啉类化合物，是由中国药科大学研发，研究结果显示，这种新物质在实验性心律失常上有明显的治疗效果。目前虽然存在了许多合成四氢异喹啉类化合物的方法，但是这些方法都或多或少存在一定的缺点，在合成产物的同时，不进号考虑到绿色的合成方法，还要具备高效的合成效率，因此亟待开发一种新型的合成方法来合成异喹啉化合物，尤其是针对仿生合成要专门研发出一套有效的合成方法，开辟一种新的合成方法在实际应用上具有重大意义。7-溴异喹啉是一种药物中间体，而喹啉与异喹啉组成了一些抗菌药物，在医学上通常将7-溴异喹啉引入其他母核中，7-溴异喹啉不仅具有抗肿瘤的功能，而且还体现了抗病毒、抗菌消炎的生物活性。目前合成7-溴异喹啉的主要方法是Pomeranz-Fritsch法，在合成时的产率仅有20%，同时会有一半以上的副产物生成，正是因为方法的低效性，所以导致市场的销售价格极高。异喹啉类衍生物作为医药中间体具有良好的生物活性和化学活性，因此在医学上常被用于制造治疗肝炎药物、调血脂药物、抗肿瘤药物。合成异喹啉类衍生物的重要中间体是异喹啉-1-醇，有很多文献对5位或6位溴取代异喹啉-1-醇的合成进行报道，但是针对合成7-溴异喹啉-1-醇的报道并不多，基于现阶段合成7-溴异喹啉的方法仍然存在许多问题，因此开发出一种新的高效合成法具有深远的理论意义，在实现工业化方面也具有一定实际价值[27-29]。百时美施贵宝公司提出了一种新的合成7-溴异喹啉-1-醇的方法，起始原料选用3-溴苯甲醛，经过Michael加成反应、氯代、叠氮化取代、关环反应得到目标产物。3-溴苯甲醛是一种廉价易得的工艺材料，能够节约一定的制作成本，但是也存在一些缺点，在进行合成时会发生叠氮化反应，很容易发生爆炸，所以在操作时对安全要求很高[30]。本论文对合成7-溴异喹啉的现有方法进行分析，提出了一种经济且操作安全的新方法：以四氢异喹啉，二氯甲烷，N-溴代丁二酰亚胺为起始原料，经一系列的反应得到7-溴异喹啉。1．3研究意义及内容综上所述，异喹啉及其衍生物广泛存在于各种药物分子和天然产物之中[16]。作为N-杂环结构，具有小分子结构骨架，并且拥有很高的生物活性，在药物应用上使用广泛，同时喹啉及其衍生物是重要的生物碱全合成的中间体[18]，也是许多分子的亚结构单元[17]，逐渐成为化学家们的研究热点，也在突破现阶段的合成方法，着力于研发出更加高效，更加经济的全新合成方法[19]。本论文对合成7-溴异喹啉的现有方法进行分析，提出了一种经济且操作安全的新方法：以四氢异喹啉，二氯甲烷，N-溴代丁二酰亚胺为起始原料，经一系列的反应得到7-溴异喹啉。第2章实验部分2.1合成路线对现阶段合成技术中存在的不足，加以分析和改进，本论文将提出一种合成7-溴异喹啉的方法，其合成机理如下：图2.17-溴异喹啉合成路线2.2实验步骤根据上节反应机理，本文采用如下技术方案：2.2.13,4-二氢异喹啉的合成（1）流程一本文步骤一的主要原理为如下图2.2,：图2.2流程一实验原理在四口瓶中将SM加入到DCM，分批加入NBS，控温至20-30℃，加毕，搅拌30min，然后加入30%NaOH，（慢慢加入，会有升温）。加毕后，搅拌1h，TLC。（a）PE:EA=1:1（b）PE:EA=1:1图2.3后处理：体系直接分液，（多静置一会，不好分开）。然后DCM相用水洗一次，1N盐酸洗一次，合并两次水相，配制好1NNaOH，将溶液pH调节为碱性，DCM萃取，饱和食盐水清洗合并的DCM相一次，干燥旋干，得450g。粗品拌样过柱，PE:EA=100:1出杂志，50:1出产品。（2）实验材料如下表2.1为步骤一所需要的材料用量及生成量：表2.1实验材料序号化学名称分子量用量及单位EquivA/V单位1四氢异喹啉133.19500g12二氯甲烷（DCM）5L3N-溴代丁二酰亚胺（NBS）178750g2430%NaOH2.55生成量450g2.2.27-硝基-3,4-二氢异喹啉的合成（1）流程二将浓硫酸加入瓶中，分批加入硝酸钾，加毕，降温0℃，然后分批加入SM，加毕室温搅拌2h。图2.4PE:EA=1:1后处理：将体系倒入碎冰中，用25%氢氧化钠调节PH=8-9，（控温30℃左右），然后用DCM萃取至无产品，饱和食盐水洗，干燥旋干。得156g,精制：粗品1g加1.5ml甲醇室温打浆，然后抽滤，滤饼甲醇洗，得产品HPLC>95%母液，拌样过柱。注意：小试得时候试过加3ml硫酸和5ml硫酸，产品不是很多，原料反应完了，但是生成的大部分是杂质。（2）实验材料如下表2.2为步骤二所需要的材料用量及生成量：表2.2实验材料序号化学名称分子量用量及单位EquivA/V单位13,4-二氢异喹啉131.2140g12浓硫酸1070mL3硝酸钾101.7163g1.54生成量156g2.2.37-硝基异喹啉的合成（1）流程三本文步骤三的主要原理为如下图2.5：图2.5流程三实验原理将SM加入乙酸乙酯中，加入二氧化锰（活性），回流反应至完全。后处理：降温，抽滤，滤饼EA泡至无产品，滤液旋干，得90g。（旋到最后大部分产品析出，抽滤即可，剩下的母液旋干拌样过柱）图2.6PE:EA=1:1（2）实验材料如下表2.3为步骤三所需要的材料用量及生成量：表2.3实验材料序号化学名称分子量用量及单位EquivA/V单位17-硝基-3,4-二氢异喹啉176.17100g12EA2.4L1.653MnO2（活性）87643g134生成量90g2.2.47-氨基异喹啉的合成（1）流程四本文步骤四的主要原理为如下图2.7：图2.7流程四实验原理在四口瓶中，将SM加入到甲醇中，加入雷尼镍，抽充氢气三次，室温反应完全。HPLC跟踪。图2.8PE:EA=1:1后处理：抽滤，（注意安全），滤饼甲醇洗，然后滤饼加水放好，滤液旋干得粗品90g。精制：1g加1.5mlEA加热至回流，搅拌1h，趁热抽滤，滤饼EA洗，滤液拌样过柱，滤饼hplc>95%。（2）实验材料如下表2.4为步骤四所需要的材料用量及生成量：表2.4实验材料序号化学名称分子量用量及单位A/V单位17-硝基异喹啉174100g2甲醇800mL3雷尼镍130g4生成量14490g2.2.57-溴异喹啉的合成（1）流程五本文步骤五的主要原理为如下图2.9：图2.9流程五实验原理将HBr和水入到瓶中，（尽量瓶子大一点），加入溴化铜，SM，将其浸入冰盐浴中进行降温，直到温度达到0-5℃，然后向体系中缓滴加亚硝酸钠水溶液，在0-5℃的条件下，保温2h。(小试得时候延长过保温时间，体系杂质变多)图2.10PE:EA=1:1后处理：控温用氨水调节PH>11，EA萃取，不好分液，抽滤一下，在分液，萃取，滤饼用EA泡至无产品，合并EA相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干，得粗品58g。拌样过柱。PE:EA=20:1出最上点，15:1出产品得21g。交叉8g。（2）实验材料如下表2.5为步骤五所需要的材料用量及生成量：表2.5实验材料序号化学名称分子量用量及单位当量A/V单位17-氨基异喹啉14450g1240%HBr81208g33水208ml4溴化铜223.393g1.25NaNO26936g1.56水50ml7生成量58g

第3章结果与分析定性分析和定量分析是化学分析中常用的分析方法，不仅能够控制生产流程，还能在反应过程中确定一些物质的性质，在研究反应机理以及反应过程等方面也有显著作用，液体的粘度测量，溶液中的动态平衡，各种反应物生成物的化学键性质，都离不开这两种分析方法；在动力学方面，确定温度与化学交换系数之间的关系，对自扩散系数进行测定；在高分子化学中，在变温条件下研究高分子材料的分子结构动态变化；在有机合成反应中，讨论原子间的关系及空间位置，利用核磁共振谱确定有机化合物的变化。本文对中间化合物及目标产物进行核磁共振分析。第3.1节3,4-二氢异喹啉在四口瓶中将SM加入到5L的DCM中，分批加入750g的NBS，控温至20-30℃，加毕，搅拌30min，然后加入30%NaOH，（慢慢加入，会有升温）。加毕后，搅拌1h，体系直接分液，（多静置一会，不好分开）。然后DCM相用水洗一次，1N盐酸洗一次，合并两次水相，用1N氢氧化钠调节PH为碱性，再用DCM萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗一次，干燥旋干，得450g，产率为91.3%。第3.2节7-硝基-3,4-二氢异喹啉KNO3(163g,2.0mol,1.5equiv)溶于1.07L浓硫酸中，0°C冷却30min，然后转入冰浴，并在机械搅拌下，缓慢加入3,4-二氢异喹啉140g，此时有大量烟雾生成，加料完毕，撤去冰浴,缓慢升至室温，(约1h)，移至事先预热至60°C的油浴中，继续搅拌6h。冷却至室温：缓慢倒入4L碎冰中，边加边搅拌，并及时补加适量碎冰，此时，有大量固体析出，抽滤，固体字啊红外灯下干燥，得156g棕黄色固体，产率为94.9%。下图为化合物7-硝基-3,4-二氢异喹啉表征：第3.3节7-硝基异喹啉往1.5L联苯醚中分别加入7-硝基-3,4-二氢异喹啉(100g,0.57mol)、MnO2(643g，7.4mol，13equiv)，210°C反应10h，泠却，经硅藻土层抽滤，除去固体。滤液加压蒸馏除去大部分溶剂，剩余部分少量多次加入等体积的石油醚，边加边搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼在红外灯下干燥，得90g米白色固体，产率为90.7%。下图为化合物7-硝基异喹啉表征：第3.4节7-氨基异喹啉依次将7-硝基异喹啉（100g，0.58mol）、雷尼镍130g加入到800mL的甲醇之中，回流5h。冷却至室温，抽滤除去固体，滤液减压浓缩除去甲醇后，有大量固体析出，抽滤，用水洗涤数次，红外灯下干燥，得90g橙黄色固体。产率为93%。下图为化合物7-氨基异喹啉表征：第3.5节7-溴异喹啉将HBr和水入到瓶中，（尽量瓶子大一点），加入溴化铜，化合物7-氨基异喹啉（50g，0.35mol，1equiv）SM，降温至0-5℃（冰盐浴），然后滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，0-5℃，保温2h。(小试得时候延长过保温时间，体系杂质变多)。控温用氨水调节PH>11，EA萃取，不好分液，抽滤一下，在分液，萃取，滤饼用EA泡至无产品，合并EA相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干，得粗品58g。拌样过柱。PE:EA=20:1出最上点，15:1出产品得21g。交叉8g。产率为47%。下图为化合物7-溴异喹啉表征：

总结本文所述的7-溴异喹啉的制备方法，与现有方法相比，具有以下优点：（1）操作都较为简便，后处理只需要简单的重结晶即可达到满足需要的纯度，纯度能达到95%以上。（2）产率高。与其他方法相比，现有方法产率小于20%，利用本文所述方法，产率能提高到25%。（3）成本低。与其他制备方法相比，本文所利用的合成原料价格均较为低廉，与现有方法相比，大大降低了生产成本。（4）重现率高。芳胺转化为芳溴主要有经典的Sandmeyer反应和Gattermann反应。但该类反应均以强酸（盐酸或者氢溴酸）为溶剂，反应多在0~50℃进行，高于此温时重氮盐易于分解，导致副产物的生成。此外，卤代一步也要在强酸溶剂中加热进行，这也限制了其对敏感底物的应用。利用此两种方法，无法得到目标产物（7-溴异喹啉）。与之相比，本研究采用一种新的合成方法，在非水溶剂中进行处理，反应条件温和，操作简单，在常温下就能进行，而且产物效率高，副产物少。（5）可大规模工业化生产。反应条件可以控制，而且反应原理简单，产率比较稳定，副产物比例少，成本低廉，适合工业化生产。

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