变应原免疫治疗的研究进展

变应原免疫治疗的研究进展摘要：变应原免疫治疗是针对过敏性鼻炎、过敏性哮喘等过敏患者，通过多种方式给予能引起过敏反应的变应原，诱导患者的免疫细胞发挥抑制和调节的作用，引起患者对接种的变应原的耐受性，以减轻炎症反应的发生程度，缓解严重过敏症状，减少过敏性疾病的发生，是目前公认的一种脱敏治疗方法。随着现代分子技术的快速发展，变应原疫苗预防和治疗过敏反应的作用机制得到不断的深入研究，治疗药物从早期的变应原提取物发展到重组变应原疫苗、DNA疫苗等，给药途径也由最初的注射方式不断发展和改进为舌下给药方式，变应原免疫治疗的疗效和安全性也在不断的发展和提高。本文将对变应原免疫治疗的作用机制、新型药物和给药方式等三方面近年来的研究进展进行阐述。关键词：变应原免疫治疗；作用机制；新型药物；给药方式Abstract:Allergensimmunotherapyforallergicrhinitisandallergicasthmaandallergysufferers,anumberofwaystogiveallergencancauseanallergicreaction,inductionofthepatient'simmunecellsplaytotheroleofthesuppressionandadjustment,causepatienttoleranceforvaccinationofallergens,toalleviatethedegreeofinflammationreaction,alleviatesevereallergicsymptoms,reducetheoccurrenceofallergicdisease,isnowrecognizedasakindofdesensitizationtherapy.Withtherapiddevelopmentofmodernmoleculartechniques,allergenvaccineforthepreventionandtreatmentofallergicreactionmechanismcontinuouslyin-depthstudyofdrugsfromtheearlydevelopmentofallergenextractstorecombinantallergenvaccine,DNAvaccine,suchasdrugdeliverywayisbythecontinuousdevelopmentandimprovementoftheinitialinjectionwayisadministeredunderthetongue,theefficacyandsafetyofallergenimmunotherapyisalsoinconstantdevelopmentandimprovement.Inthispaper,themechanismofaction,noveldrugsanddrugadministrationofallergenimmunotherapyinrecentyearswillbereviewed.Keywords:Allergenimmunotherapy;Mechanismofaction;Newdrugs;Modeofadministration变应原免疫治疗又称为脱敏治疗方法，是将诱导发生变应性疾病的变应原提取液通过注射等方式接种到患者体内，诱导患者的免疫细胞发挥抑制和调节的作用，从而提高患者对接种的变应原的耐受性。当患者再次接触该变应原后，能够最大程度的减轻炎症反应的发生程度，有效的减少过敏性疾病的发生，并且能有效的缓解疾病症状[1-2]。该方法对于过敏性鼻炎、过敏性哮喘的患者，可以发挥长期提高耐受性的作用[3]。变应原免疫治疗是目前公认的一种免疫学治疗方法[4-8]，本文将对近年来变应原免疫治疗的作用机制、新型药物和给药方式等研究进展作一综述。1变应原免疫治疗的作用机制变应原免疫治疗首先须确定患者发生过敏性疾病的变应原种类，并通过注射或者其他给药途径接种到患者体内，以提高患者对接触变应原种类的耐受性，当患者再次接触该变应原时，则不会产生过敏反应或者缓解过敏症状等。变应原免疫治疗的作用机制主要包括[9-10]：①对机体Th1和Th2细胞的平衡起到调节作用，促进机体IgE和IgG抗体的生成，提高免疫效应细胞的表达等，降低患者机体血清中IL-4的含量，提高IFN-γ水平，从而诱导Th2型免疫应答向Th1型偏移；②机体IL-4分泌量减少，总IgG含量增多，竞争性的阻断变应原与机体肥大细胞表面的IgE结合，从而减少肥大细胞的激活和炎症介质的释放；③降低机体肥大细胞、嗜酸和嗜碱性粒细胞的数量，降低趋化因子、促炎因子和黏附因子等的合成，从而降低免疫应答反应程度。2新型药物的发展变应原免疫治疗中所使用的变应原，最传统的是其粗提取物，含有复杂的成分，标准化具有一定的难度，在临床使用过程中容易产生严重的不良反应或者引发新型过敏反应。因此，在变应原免疫治疗中，需要新型的变应原疫苗，不但具有较高的纯度和较为准确的浓度疫苗，而且在临床使用过程中具有副作用小、低变应原性和高免疫原性等优点。目前，常使用的新型变应原免疫治疗药物主要包括重组变应原疫苗、低变应原性疫苗、DNA疫苗等。2.1重组变应原疫苗重组变应原疫苗是利用重组技术制备的成分单一、纯度较高的变应原。此类变应原能够明显的减少在疫苗接种过程中产生的副作用，提高安全性，目前重组变应原疫苗在临床和科研方面应用较多。对于重组变应原疫苗来说目的基因的来源最重要，变应原的敏感程度、变应原与临床的相关性、与IgE有关的抗原位点以及IgE的相关反应程度等均能影响目的基因的选择。重组变应原疫苗已经相继进入了临床研究，Pauli等研究证明，重组桦树花粉疫苗与桦树花粉提取物对桦树花粉过敏患者的皮下变应原免疫治疗一样有效[11]。美国北卡罗纳大学使用体外和大鼠模型进行了相关的临床前研究，通过操纵变应原结构和IgE结合，可以减少反应原性，进而减少全身反应，使其耐受性更高。重组桦树花粉和重组草花粉变应原的研究数据也表明，重组变应原可以代替天然变应原提取物。重组变应原的优点是可以快速制备过敏原，且副作用与天然过敏原提取物类似。重组变应原疫苗因其安全性和特异性以及疗效的稳定性，预计未来的变应原免疫治疗的相关疫苗应为重组变应原疫苗，虽然仍有一些临床问题待解决，如不确定以IgE抗体抑制为基础的活性测定方法和主要变应原含量之间的相关性以及未标准化的变应原的检测方法，但随着医疗研究的深一步进展以及医疗技术的快速发展，未来这些问题都将被解决[12]。2.2低变应原性疫苗低变应原性疫苗是根据DNAShuffling技术或其他突变技术，在筛选出破坏编码B细胞表位的基因序列基础上，表达获得的嵌合蛋白能够保留T细胞免疫原性，同时降低变应原性，最终降低IgE抗体的生成[13]。2.3DNA疫苗将编码变应原的治疗DNA通过肌肉注射或者皮下、皮内注射等方法，诱导机体内Th1型的免疫应答，促进IFN-γ的形成，最终发挥调解IgG1和IgG2a的作用，在炎症减轻等方面发挥一定的作用。Ensell等给小鼠接种含有变应原DNA疫苗，观察到在小鼠吸入相同的变应原物质后特异性IgE的抗体水平有所下降，炎症有所减轻，诱导产生的IL-10的调节T细胞，可以减小鼠的过敏反应。但是，DNA疫苗在变应原免疫治疗中的实际应用率低于重组变应原疫苗和低变应原性疫苗。这主要与DNA疫苗的长期使用影响尚不明确有关。2.4其他疫苗其他疫苗包括去除IgE表位的疫苗肽、重组变应原混合疫苗、变应原耦联离子等。越来越多的新型变应原免疫治疗药物应用于临床治疗中，这有利于个体化用药的选择，同时提高临床治疗的安全性和有效性。3变应原免疫治疗的给药途径为提高变应原免疫治疗中药物药效，不同的药物应选择不同的给药途径。目前临床常使用的给药途径包含皮内注射、肌肉注射、淋巴管注射以及舌下腺免疫疗法等[14]。3.1皮内注射方式皮内注射是将小剂量的免疫应答药物注入真皮和表皮之间，然后刺激机体产生相应的免疫效应。但是皮内和皮下注射方法，对于部分的儿童和成人是难以接受的。除了有注射过程中产生的恐惧感外，注射治疗还有其他一些问题存在，包括注射剂量偏少影响疾病的治疗、可能诱发过敏性疾病的产生等，甚至还会在一定程度上对生命安全产生威胁[15]。因此，对于部分患者，应寻求新型给药方式，目前以舌下给药方式最为多见，广泛的应用于临床花粉过敏和其他过敏患者。在发挥治疗作用过程中，还无明显的全身过敏反应产生[16-17]。3.2舌下吸收方式舌下腺免疫治疗是将变应原制备成溶液或者片剂，舌下给药方式，被机体舌黏膜上皮层的树突状细胞所摄取，继而调节人体淋巴细胞的分化过程，促进抗体的形成，最终形成免疫应答过程。舌下腺免疫治疗是在1986年首次提出，2001年首次出现片剂形式。多项研究均证实，舌下腺免疫治疗有较高的可信度，且目前被认为是唯一可行的能够替代传统的皮下给药的治疗方法，且安全性较高[18-20]。支持舌下给药的最初想法是通过舌下粘膜迅速吸收过敏原。但对人体内放射性标记的过敏原进行的生物分布研究表明，口腔黏膜对过敏原的全身吸收不存在或可忽略不计。因此临床效果应归因于变应原与黏膜局部免疫系统的相互作用。尽管尚未完全了解，舌下免疫疗法的机制可能是口腔黏膜与变应原接触通过树突状细胞的相互作用导致的耐受性有关。在几项双盲、安慰剂对照试验的meta分析中，间接比较了注射给药和舌下给药的疗效，结果表明，二者在治疗效果上无明显差异[21-22]，但SLIT的功效及安全性在各种免疫疗法中都是首屈一指的，未来临床治疗变应原疾病时，将会有更广泛的应用。3.3淋巴管内注射方式淋巴管内给药是将变应原药物直接的注入淋巴结内，发挥一定的免疫应答反应，一般情况下每次注射间隔时间至少为4周[23]。淋巴结具有高度的免疫活性，是蛋白质抗原浓度和传输的重要场所之一，也是抗原提成细胞激发免疫应答和T淋巴细胞、B淋巴细胞等相互作用的重要场所之一。常规的临床给药治疗（包括皮下注射和舌下给药等），特别是非颗粒性抗原、疫苗和疫苗治疗制剂等从外周引流到淋巴结的数量更低，因此相比于常规治疗方法，淋巴结给药具有较高的激发免疫应答的效率[24]。4总结与展望对于接受变应原免疫治疗的患者，为了保证临床治疗过程中的安全性，要密切监测患者，且结合患者的既往史等。例如正在使用β受体阻滞剂、ACEI抑制剂等药物的患者就存在变应原免疫治疗的禁忌，因此需要加强认识性。对于正常的患者，变应原免疫治疗的安全性也是存在的重要问题[25-28]。虽然随着分子技术的快速发展，药物安全性已经得到较大的改进，但仍然存在一定的副作用。特别是淋巴管注射给药，由于无淋巴结注射的免疫治疗制剂，因此采用提取物制剂取而代之。在剂量方面存在一定的误差[29-30]。对于常使用的疫苗，理想型的特点是成分纯度高，诱导免疫耐受性，减少IgE形成，以产生更多的保护性抗体，同时副作用小，疗效好，安全性较高等。因此，未来的药物发展和给药途径等方面需要向进一步优化，且也是未来变应原免疫治疗研究的重点之一。参考文献IncorvaiaC,MakriE,RidoloE,PellicelliI,PanellaL.Advancesinallergenimmunotherapyasatreatmentofasthma[J].ExpertRevRespirMed,2019,13(12):1161-1167.SaenzaDeSanPedroB,MurMP,ValverdeL,etal.Clinicalassessmentoftolerability,immunologicalandcutaneousreactivityeffectsofanabbreviatedschedulewithOleaeuropaeanativeextractofsubcutaneousimmunotherapy[J].EurAnnAllergyClinImmun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