基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统靶点治疗糖尿病视网膜病变的研究进展2025

基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统靶点治疗糖尿病视网膜病变的研究进展2025糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)作为糖尿病的主要眼部并发症之一，已成为全球工作年龄人群可预防视力损害和失明的主要原因[1]。随着糖尿病患病人数增加，DR患者也将持续增加。Teo等[1]对59项基于人群研究的数据进行分析，结果显示，糖尿病患者中，DR全球患病率达22.27%。据预测，全球DR患病率及疾病负担在未来数十年间仍显著攀升，病例数将从2020年的1.03亿人增至2030年的1.30亿人，并将进一步增长至2045年的1.61亿人，给患者家庭及医疗卫生系统带来巨大压力[1,2]。目前，DR的治疗手段主要包括通过生活方式和药物endothelialgrowthfactor,VEGF)或激光光而，上述疗法存在作用持续时间短、有创性等缺陷，且临床应答率较低，在视力受损严重的晚期患者中效果尤为受限[3,4]。近年来，研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)过度激活在DR的发生发展中起关键作用，有望成为DR治疗的新靶点。本文基于RAAS的DR治疗研究进展予以综述，以期为DR防治DR的主要病理特征为血-视网膜屏障(blood-retinalbarrier,BRB)破(non-proliferativediabeticretinopathy,NPDR)和增生型DR(proliferativediabeticretinopathy,PDR)管瘤、视网膜内出血及硬性渗出为特征，而PDR则以突破内界膜的新生血管形成为标志，可引发玻璃体积血及牵引性视网膜脱离等严重并发症。为DR关键致病机制的证据链日益完整[5,6,7]。大量研究表明，RAAS病理过程，在DR发生发展中发挥关键驱动作用，为DR防治策略研究提供了新思路[8]。谢产物通过激活G蛋白偶联受体91(Gprotein-coupledreceptor91,GPR91)在局部积聚，触发细胞间信号传导，导致球旁细胞释放肾素原和肾素，使RAAS过度活化。Kanda等[9J通过对比PDR患者与非糖尿病特发性黄斑病变患者的玻璃体液，首次发现PDR患者可溶性肾素原受其浓度与纤维血管组织密度及VEGF水平呈正相关。免疫荧光结果显示，s(P)RR在PDR新生血管内皮细胞中与肾素原、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)及VEGF共定位，且体外实验证实肾素通过s(P)RR/ERK信号轴上调视网膜微血血栓形成、炎症和血管重塑密切相关。Chen等[10]报道，经皮下Ang眼科领域关注[12]。在视网膜色素上皮/脉络膜复合体中经胶质/神经元活性及正常神经传递相关通路。Leclercq等[13]通过人MR受体(humanmineralocorticoidreceptor,hMR)过表达转基因触发下游病理事件[16]。ACE)2/Ang(1~7)/Mas受体轴可通过血管紧张素2型受体AngⅡ生成Ang(1~7),部节机制[17]。Verma等〔181通过构建腺相关病毒介导的ACE2/Ang(1~7)基因递送系统，在内皮型一氧化氮合酶1-糖尿病小鼠及SD了局部RAAS双向调节轴[ACE2/Ang(1~7)DR主要病理特征的视网膜血管渗漏，为DR防治提供了新途径[19]。关键蛋白分子，均是DR防治的潜在靶点[7]。inhibitor,ACEI)对DR作用及相关机制：Senanayake等[201采用2.血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(angioten剂早期干预对1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)患者DR依那普利使DR进展≥2个等级的风险降低了65%,而氯沙坦治疗使该风险降低达70%。由此提示，早期应用ARB可显著减缓T1DM患者DR进展。TetO大鼠为Reichhart等[22]利用四环素诱导型小发夹RNA予以10mg·kg-¹·d-¹氯沙坦钾治状态。Silva等[23]以静脉注射STZ诱发糖尿病的WKY大鼠及自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)构建DR模型，并在饮用水中加入ARB治疗。结果显示，糖尿病大鼠视网膜存在细胞凋亡、变和线粒体功能障碍。ARB通过阻断AngⅡ信号通路，恢复氧化还原平衡和线粒体功能，作为DR治疗新手段提供了理论支持。RAAS的传统干预策略主要聚焦于抑制ACE、血管紧张素1型受体(angiotensintype1receptor,AT1R)等上游靶点，虽能有效阻滞下游MR过度活化，并取得良好临床疗效，但存在两大局限性：一是“醛固过激活MR,持续引发纤维化和炎症反应；二是过度抑制RAAS可引发高究的深入，MR的靶向价值日益凸显。相较于上游RAAS阻滞，直接抑制MR可减少“醛固酮逃逸”,且避免RAAS过度抑制引发的高血钾、低血压等风险，已成为难治性高血压的重要治疗选择，其对DR的作用也日益3.传统盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoidreceMRA治疗均表现出有益疗效，展示了其在治疗致盲性视网膜疾病中的潜力[24,25]。如在缺血性大鼠视网膜病变模型中，醛固酮会促使小胶质细胞/巨噬细胞呈现炎症及促氧化表型，而螺内酯则抑制缺血诱导的小胶质细胞激活，降低炎症细胞因子表达，改善视网膜炎症[26]。Zhao等[14]研究显示，向GK大鼠玻璃体内注射含螺内酯的聚乳酸-羟步研究显示，螺内酯不仅通过促血管成熟效应协同BRB稳态重建，还通血管内皮细胞存活及其活性调控[14]。然而，经口给予螺内酯时，其眼内浓度不足以保护视网膜神经节细胞免受N-甲基-D-天冬氨酸受体诱导的死亡，这表明眼局部给药是实现DR治疗效果的关键。目前，通过眶内给此外，螺内酯对视网膜水肿的改善作用，还与其修复Müller细胞水通道蛋白功能、调节眼内液体转运密切相关。Ohashi等[27]通过高糖环境诱导Müller细胞肿胀，并协同增强醛固酮介导的MR转录活性，促进糖尿病黄斑水肿(diabeticmacular示，醛固酮作为MR下游信号通路激活的必需因子，其促炎效应可被MR特异性拮抗剂依普利酮及MR-小干扰RNA显著抑制，二者均能有效降低中心性浆液性脉络膜视网膜病变(centralserouschorioretinopathy,依普利酮对其有效，Zola等[281针对经依普利酮或螺内酯治疗至少6个月未愈的慢性CSCR患者，通过延长MRA治疗时间，发现患者视力逐药物浓度不足也可能相关[14]。Zhao等[291研究显示，眼内注射低4.非奈利酮(finerenone,FIN)对DR的作用及相关机制：FIN为新型选择性非甾体类MRA,凭借对MR高亲和力优势，较传统甾体类MRA更精准阻断醛固酮效应，有效调节血压及电解质平衡[30]。非甾体化学结构，使其避免与性激素受体结合，显著降低抗雄激素相关不良反应风险[31]。该药口服后快速吸收，在心脏与肾脏分布更均衡，肾内药物浓度显著低于螺内酯，从而大幅减少高钾血症风险[32]。基于其高选择性及非甾体特性，FIN为DR等依赖RAAS靶点的疾病治疗提供了新方案。FIN通过抑制纤维化、降低肺动脉压、增强内皮功能、减轻氧化应激等多重机制，在T2DM相关慢性肾脏病治疗中发挥重要作用。在蛋白相近的NPDR患者随机分为FIN组与安慰剂组，以2年治疗期间至少单眼发生威胁视力并发症为主要终点。截至2年时，FIN组VTC发生率低于安慰剂组[分别为3.7%(5/134)和6.4%(7/110)],但组累积风险优势逐渐显现：至30个月时，组间VTC发生率差异扩大至-0.109(95%CI-0.202~-0.016),36个月时达-0.118(95%CI-0.229~-0.007),表明FIN组较安慰剂组显著降低长期VTC累积风险[33]。此外，针对FIN的临床研究仍持续开展，如Desai等[34]主持的FINE-REAL研究，旨在分析临床实践中接受FIN治疗的CKD合并T2DM者现状，并深入探究该药对DR发生风险等影响，研究预计持续至2027年。27大鼠DR模型为研究对象，发现培哚普利和FIN均能改善视网膜炎症损伤，但FIN能够更显著地降低视网膜组织中VEGF、细胞间黏附分子-1及白细胞介素-1β水平。国内周婧和韩梅[35]在高脂高糖饮食联合STZ诱导的SD大鼠DR模型中发现，FIN通过抑制视网膜小胶质细胞异常激病模型视网膜很难出现新生血管，Jerome等[30采用氧诱导视网膜病变模型，证实FIN可减少视网膜新生血管、血管渗漏及小胶质细胞密度，四、展望(1)抑制VEGF介导的血管渗漏，纠正视网膜微循环障碍；(2)调节炎症因子级联反应，阻断胶质细胞异常活化；(3)维持K+/Na+-ATP酶活性平衡，改善BRB离子转运功能等。随着RAAS过度激活在DR发病机制中关键作用的阐明，基于RAAS信号通路的靶向干预策略为DR防首先是BRB通透性调控与靶向递药创新。口服RAAS抑制剂受限于BRB但频繁侵入性操作会导致感染风险增加。融合材料学的跨学科协作，有望通过技术整合，开发BRB穿透性纳米载体(如外泌体、脂质体)搭载药物，可推动“屏障穿透+多通路协同”治疗模式转化，绕过全身给药限制。近来，Ramadan等[36]开发的固体脂质纳米颗粒眼用插入剂通过结膜囊给药，利用固体脂质纳米颗粒亲脂性和100~150nm小粒径特性穿透生物屏障，兼具高稳定性、低毒性、药量及控释靶向优势，可精准控量、延长眼部滞留并减少全身不良反应，为DR提供了创新治疗策略。Wang等[37]研发的磁控纳米机器人通过系统，突破BRB,实现眼底靶向递药。经玻璃体内注射后，磁控纳米机器人在外加磁场驱动下定向穿透玻璃体至视网症部位，经超声触发缓慢释放药物，显著提升治疗效果，为DR提供了新其次，DR发病机制复杂，涉及神经退行性病变、制剂与抗VEGF/神经保护剂等药物协同的多靶点联合策略，有望突破现有治疗瓶颈，为DR防治带来革新[38]。Faricimab是首个专为眼内使管生成素2和VEGF-A。YOSEMITE(NCT03622580)和RHINE(NCT03622593)是两项针对DME的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，