中国重症肌无力诊断和治疗指南2025

中国重症肌无力诊断和治疗指南2025《中国重症肌无力诊断与治疗指南（2025版）》基于循证医学与国内外最新研究进展，全面优化了重症肌无力（MG）的诊疗策略。在诊断依据方面，优先推荐细胞免疫荧光法检测致病性抗体，结合患者的临床特点，强化鉴别诊断思路。新版指南建议将MG评估体系引入疾病活动度分层，根据不同疾病活动性、不同状态和不同患者群体的特点，强调精准制订个体化的治疗策略，并为达标治疗和维持治疗提供了具体而明确的方法。新版指南细化了特殊人群管理，为儿童及青少年、妊娠期、极晚发及难治性MG患者制订差异化方案，兼顾疗效与安全性。指南新增MG疫苗接种的安全性和个体化评估，并且突出多学科综合管理及生物制剂的长期疗效追踪，推动MG全生命周期精准管理。重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头传递障碍性疾病，临床异质性高，治疗复杂。中国MG患者的发病率为0.68/10万人年，但由于仅纳入住院患者，因此我国MG患者的实际发病率可能更高［1］。我国MG患者直接医疗费用的中位数更是高达2219.0美元，给患者及社会带来了沉重的经济负担［2］。自《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》［3］发布以来，MG的诊疗领域取得了显著进展，为患者提供了更多选择。《中国重症肌无力诊断与治疗指南（2025版）》［4］在循证医学的基础上，根据国内外最新研究进展，结合中国国情，对诊断、治疗及管理策略进行了全面更新，使中国MG指南临床实践可操作性更强、参考价值更高。笔者将从诊断与鉴别诊断、临床评估、治疗和长程管理、传统治疗和靶向治疗的优劣势等方面，对比两版指南的异同，分析2025版指南的主要更新及其对中国临床实践的潜在影响。一、MG的诊断与鉴别诊断（一）诊断依据2025版指南在抗体检测方面，采用了重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识的推荐［5］，MG致病性抗体检测优先选择基于细胞底物的实验（cell-basedassay，CBA）。CBA为半定量检测方法，可用放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitationassay）方法监测MG患者抗体的动态演变过程。典型MG诊断相对容易，对于临床表现不典型的患者或者同时合并其他疾病者应谨慎诊断。因此，本次指南中首次提出无论是确诊或是疑似MG都需排除其他疾病，这一点非常重要。例如，抗体阴性MG（seronegativeMG，SNMG）患者，尤其是疗效不佳者，需除外先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndrome，CMS）［6］；表现为单纯眼睑下垂和眼动障碍的患者，可以是眼肌型MG（ocularMG，OMG）或甲亢性眼病，而二者共病的情况亦不容忽视。（二）鉴别诊断：临床中以眼睑下垂和球部症状起病的患者很少被误诊，孤立的垂头、双侧面肌无力、肢体远端无力、肢带肌无力以及孤立的复视/眼动障碍更容易被误诊为其他疾病［7］。全身型MG（generalizedMG，GMG）患者往往处于疾病的高活动状态［6］，要重视对GMG患者的及时鉴别，对于有危象前状态“预警征”的患者更需要早期识别并积极救治［8］。对于OMG的鉴别诊断，除了2025版MG指南中列出的疾病，临床中还会遇到只表现为眼外肌受累的CMS和腱膜性眼睑下垂。后者的特点是持续性上睑下垂，上睑皱褶变宽或多重皱褶，上睑皮肤变薄，上眶区凹陷并下视时加重，但上睑提肌功能正常。腱膜性上睑下垂的病因可见于衰老、外伤、过度眼睑牵拉和长期戴硬性角膜接触镜间接损伤上睑提肌等［9］。二、MG的评估及其临床价值2025版MG指南新增对MG疾病严重程度、疾病活动状态、药物疗效和MG患者生活质量评估。推荐使用MG日常生活活动能力量表（MG-ActivitiesofDailyLivingProfile，MG-ADL）结合定量MG量表（QuantitativeMyastheniaGravis，QMG）评估疾病的严重程度。2023年德国指南首次提出MG疾病活动状态的概念，其中高活动状态的定义为：尽管进行了充分的疾病修饰治疗和对症治疗：（1）在诊断后1年内，仍存在与日常生活相关的持续症状［≥美国重症肌无力基金会（MyastheniaGravisFoundationofAmerica，MGFA）Ⅱb型］和（或）至少出现2次反复发作的严重病情恶化/肌无力危象，且需要治疗干预［静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）、血浆置换和免疫吸附疗法］；或（2）在过去1年内，仍存在与日常生活相关的持续症状（≥MGFAⅡa型）并出现严重的病情恶化/肌无力危象；或（3）与日常生活相关的持续性轻/中度症状（≥MGFAⅡa型）仍持续存在超过2年［4］。临床医生需要根据MG患者就诊时疾病的严重程度和活动状态进行个体化选择或调整相应的治疗方案。目前国际上通用重症肌无力生活质量15项量表（MyastheniaGravisQualityofLife15-ItemScale，MG-QOL15）/修订版重症肌无力生活质量15项量表（MyastheniaGravisQualityofLife15-itemRevisedScale，MG-QOL15R）评估患者的生活质量，以确定患者对症状改善和治疗的满意度。二者都包含15个条目，修正后的量表每个条目的评分由原来的5级简化为3级，使量表在临床应用中更加便捷［10,11］。有些研究通过询问患者对自身病情的满意度或恢复程度来评价治疗效果，常用的工具包括患者可接受的症状状态（patientacceptablesymptomstates，PASS）和单一简单问题（singlesimplequestion，SSQ）。PASS的问题通常是：“考虑到重症肌无力对您的各种影响，如果未来几个月病情保持现状，您会对目前的状态感到满意吗？”而SSQ则通过一个简单的问题来评估患者的恢复程度：“您觉得自己恢复到了正常状态的百分之多少？［12］”这种患者自评方法有助于更直观地了解治疗效果和患者的感受。患者对治疗的满意度和良好的治疗效果正相关，而部分患者即使达到“最小症状表达（minimalsymptomexpression，MSE）”的水平仍不满意，他们渴望停药而不复发，这对未来的治疗提出了更高的挑战。三、MG的治疗和长程管理2025版MG指南在治疗推荐方面相较于2020版实现了质的飞跃，充分体现了个体化治疗的原则。该指南不仅根据不同疾病活动性、不同状态和不同患者群体的特点，精准地制订了个性化的治疗策略，还为达标治疗和维持治疗提供了具体而明确的方法；同时，指南还强调了根据患者自身情况及治疗方案制订个体化的随访策略。这对指导临床医生对不同类型、不同时期就诊的MG患者治疗和长期随访都具有十分重要的临床指导价值。MG患者的共同治疗目标是：尽快达到MSE，同时治疗相关不良反应（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）≤1级或泼尼松剂量≤5mg/d；若有条件，建议启用快速起效疗法（IVIG、血浆置换、免疫吸附或者艾加莫德）尽快实现治疗目标。新版指南使用MSE（MG-ADL评分≤1分）替换2020版指南的微小表现状态（minimalmanifestationstatus，MMS）评估病情，在临床应用中更具可执行性。（一）不同情景下MG的达标方案和维持方案1.OMG：如果胆碱酯酶抑制剂治疗效果欠佳，为改善临床症状和降低继发全身转化风险，建议启用免疫抑制治疗［13,14］。最新研究结果提示早期启动免疫治疗（症状发作后<255d）可显著提高OMG患者达到MMS或更好状态的可能性［15］；而Benatar等［16］通过5例完成随机对照试验的患者发现，中位剂量泼尼松15mg/d可使患者达到MMS，避免了大剂量激素相关不良反应。但是，对眼球固定/眼动障碍的患者，建议早期大剂量（1000mg/d）甲泼尼龙冲击治疗［17］，可使绝大多数患者尽快达到MSE。此外，若患者存在应用激素禁忌证或拒绝使用激素，也可单独使用非激素类免疫抑制剂硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或他克莫司［18,19］。此外，OMG患者也可在出现眼部症状2年内接受胸腺切除术，可快速缓解症状，并可降低发展为GMG的风险［20］。在维持治疗中，如果糖皮质激素无法减量到≤10mg/d，建议加用非激素类免疫抑制剂作为防止复发的维持治疗方案［21］。2.GMG：（1）新发患者（症状出现在1年以内且未接受过免疫治疗），激素联合利妥昔单抗更有利于尽快达到最小疾病表现（minimaldiseasemanifestations：QMG评分≤4分，泼尼松龙剂量≤10mg/d，无需补救治疗）［22］。（2）轻中度的GMG患者推荐使用胆碱酯酶抑制剂的同时加用激素联合非激素类免疫抑制剂［23,24］。上述药物足量足疗程尚未达到治疗目标或疾病状态仍有活动时，可升级为更强效的药物；艾加莫德、依库珠单抗和利妥昔单抗可用于乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AChR）抗体阳性患者［22，25,26］；肌肉特异性受体酪氨酸激酶（musclespecifictyrosinekinase，MuSK）抗体阳性患者建议选择利妥昔单抗或罗泽利昔珠单抗［27］。最新的系统回顾和荟萃分析结果也显示利妥昔单抗是一种安全有效的治疗MuSK型MG的药物，有助于患者实现MMS、完全稳定缓解或药物缓解，且严重不良事件发生率最低［28］。SNMG患者的治疗原则同AChR抗体阳性患者，对于激素联合非激素类免疫抑制剂治疗后仍出现疾病进展的患者，可考虑使用利妥昔单抗［29］。鉴于抗体检测方法敏感性的限制或未知抗体的存在，临床中部分SNMG患者对艾加莫德效果好，艾加莫德针对SNMG患者的Ⅲ期临床试验也正在进行中［30］。若患者存在激素及非激素类免疫抑制药物使用禁忌证，根据个体化治疗的原则，可早期选择靶向生物制剂治疗。尽管依库珠单抗获批的适应证是难治性MG，依据其关键的Ⅲ期临床研究及真实世界研究，也可用于达标治疗［31,32,33］。3.处于疾病高活动状态/病情短期内迅速加重的患者，或出现危象前状态“预警征”的患者［8］，应尽快启动高疗效的药物或快速起效疗法。AChR抗体阳性患者前者推荐艾加莫德、依库珠单抗和（或）利妥昔单抗治疗；后者推荐IVIG、血浆置换、免疫吸附［34,35］或艾加莫德治疗；对于快速加重的MuSK抗体阳性患者，建议首选血浆置换或罗泽利昔珠单抗［27］。对于MuSK抗体分型存在IgG4以外的亚型（IgG1~3）［36］，也可考虑使用IVIG；对于SNMG患者则推荐使用IVIG、血浆置换或免疫吸附，因单抗类药物尚未获批适应证。4.危象前状态和肌无力危象：危象前状态指患者在短期内（≤2周）出现延髓肌或呼吸肌相关症状明显进展，且符合MGFAⅣb型或QMG延髓肌单项评分为3分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分［8］；而肌无力危象（myastheniccrisis，MC）指病情快速恶化，出现呼吸功能不全，需要有创或者无创机械通气［37］。为避免危象前状态转化为MC，尽快启用快速起效疗法，不推荐使用大剂量激素冲击治疗，即使小剂量激素也会增加患者从危象前状态滑向MC的风险。而患者一旦插管，应用呼吸机辅助呼吸，停用溴吡斯的明，使用快速起效治疗，快速起效治疗疗效欠佳且患者病情允许时，建议联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗，有助于减少肌无力危象患者的通气持续时间，尽早停用呼吸机［38］。荟萃分析结果显示MC患者在接受艾加莫德治疗后，临床症状均显著改善，显示出良好的临床疗效，可能成为MC患者的有效治疗方法［39］。维持治疗：若达到治疗目标，溴吡斯的明可酌情减停；激素减量至≤5mg维持或者停药，单独口服非激素类免疫抑制剂或者利妥昔单抗定期输注维持病情稳定状态。非激素类免疫抑制剂每3~6个月减量1次，减至最低剂量长期维持；利妥昔单抗500mg，每6个月输注1次，非激素类免疫抑制剂及利妥昔单抗维持时间需依据患者复发风险、治疗相关不良反应等方面综合考虑，最终由医生和患者来共同决策。根据抗体类型，维持期也可继续接受艾加莫德、罗泽利昔珠单抗或依库珠单抗治疗［27，33，40］。当患者激素和非激素类免疫抑制剂同时应用，依据个体化病情酌情先减激素或者免疫抑制剂，如果激素不良反应不明显，也可先减免疫抑制剂，因其都有诱发肿瘤的风险［41］，建议使用最小剂量维持（如口服他克莫司1mg/d或吗替麦考酚酯0.5g/d）。（二）特殊MG群体的治疗1.儿童及青少年MG（juvenileMG，JMG）：2025版指南推荐糖皮质激素仍是JMG的一线用药，相较于2020版的低剂量0.25mg·kg-1·d-1维持，2025版指南提出了增量法，即泼尼松或泼尼松龙起始建议0.50mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过1.50mg·kg-1·d-1，治疗原则是避免激素的长期使用，强调关注儿童长期治疗的发育安全性；若疗效不佳或出现不良反应，应尽早联合非激素类口服免疫抑制剂。此外，利妥昔单抗可减少JMG患者免疫抑制药物剂量和缓解症状，具有良好的耐受性和有效性［42］。胸腺切除术在JMG仍然谨慎推荐，仅限伴胸腺瘤或药物难治性病例。2.妊娠期MG：妊娠期MG仍然明确溴吡斯的明和糖皮质激素相对安全，可在孕期及产后使用，IVIG和血浆置换是妊娠期安全的治疗方法，可用于MC。妊娠期禁用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和环磷酰胺（致畸风险）［43］，环孢素和他克莫司无明显致畸作用，但其与妊娠糖尿病和高血压、早产及低体重新生儿风险增加相关，使用期间需对患者进行密切监测［44］。对AChR抗体阳性难治性GMG孕妇，可考虑依库珠单抗，但临床安全性证据有限。3.极晚发型MG：2019年有研究者首次提出极晚发型MG（very-late-onsetMG，VLOMG）的概念［45］，即发病年龄≥65岁的MG患者。随着人口的老龄化，越来越多的研究关注VLOMG，因老年患者合并慢病较多，对药物的选择，需结合患者的一般情况及合并症，谨慎制订用药方案，避免过度免疫抑制。Cortés-Vicente等［45］的研究发现，虽然VLOMG在发病时可能出现危及生命的事件，但在诊断和治疗得当的情况下，使用较少的免疫抑制剂即可获得良好的转归。另一研究亦证实了上述结果，VLOMG患者拥有良好的短期（6个月）及长期（24个月）预后，且对激素及免疫抑制剂反应良好［46］。新型免疫抑制剂如他克莫司、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗对老年人均有良好疗效［18，47,48］。4.难治性MG：2025版指南引入了德国MG基金会医学顾问委员会制订的难治性MG的评分表［49］，即当总评分≥20分表示MG处于难治状态。该评分表纳入了传统免疫抑制剂、利妥昔单抗、血浆置换或IVIG等不同疗法的剂量或疗程以及重症监护病房治疗时间，并且因不良反应而终止治疗也给予相应的赋值，临床使用可操作性强，因此建议临床推广，从而更好地对难治性MG患者进行精细化分类，便于临床管理。四、传统治疗和靶向治疗的优势和劣势随着糖皮质激素和非激素免疫抑制剂在MG患者中的应用，MG的死亡率大幅度下降，可使80%以上的患者临床症状缓解或改善，且治疗费用低［50］。这类药物针对MG发病机制的上游，如糖皮质激素主要通过抑制免疫反应、调节免疫细胞功能和影响免疫器官发挥作用；非激素类免疫抑制剂作用机制包括：抑制嘌呤合成，阻止细胞分裂，抑制T、B淋巴细胞增殖和抑制T细胞活化等减少自身抗体的产生。该类药物长期应用不可避免地产生各种毒副作用。近年来，治疗GMG的靶向生物制剂不断涌现。新药上市后的真实世界研究数据，为医生提供了丰富的循证支持，也为患者带来了更多治疗选择。目前针对MG发病机制下游的靶向生物制剂包括新生儿Fc受体（neonatalFcreceptor，FcRn）拮抗剂（如艾加莫德、罗泽利昔珠单抗、巴托利单抗、nipocalimab）和补体C5抑制剂（依库珠单抗、瑞利珠单抗、zilucoplan）。针对发病机制上游的药物包括靶向B细胞治疗的药物（利妥昔单抗和泰它西普）和靶向细胞因子IL-6R的生物制剂（托珠单抗）。FcRn拮抗剂通过阻断FcRn与IgG的结合，显著降低致病性IgG水平，因而起效迅速；补体C5抑制剂通过靶向结合补体蛋白C5，抑制C5裂解为C5a和C5b，并防止末端补体复合物C5b-9的形成，保护神经肌肉接头功能而快速起效。但因其针对MG发病机制的下游，通常作为辅助添加治疗可维持患者长期病情稳定［51］，对是否可调控上游B/浆细胞异常，恢复免疫稳态尚无证据支持。未来MG的治疗方向更倾向于针对不同靶点的组合式序贯免疫疗法，因此有学者提出免疫治疗三部曲：控制炎症、消除致病性免疫记忆细胞重置免疫系统和维持免疫稳态［52］。纵然靶向生物制剂有很多优点，MG需要长期甚至终身治疗，受到价格和用药便捷的限制，目前我国绝大多数患者尚无法长期使用靶向药物，仍需要使用传统药物稳固病情。对于GMG患者如何将二者有效结合使用，需要未来更多的循证医学证据支持。嵌合抗原受体T细胞（chimericanti