子宫颈神经内分泌癌共识完整版

子宫颈神经内分泌癌共识完整版子宫颈神经内分泌癌（NECC）具有高度侵袭性且预后不良，目前主要参考小细胞肺癌及其他病理类型子宫颈癌的治疗经验，采用综合治疗模式，但患者预后不佳。为此，中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会在整合国内外研究及临床实践的基础上，制定了《子宫颈神经内分泌癌诊治专家共识（2025版）》（以下简称“本共识”），旨在为临床医师提供参考及借鉴，以规范NECC的临床诊治实践。一、流行病学NECC是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，其中以小细胞神经内分泌癌（SCNECC）最为常见。与宫颈鳞癌和腺癌相比，NECC发病年龄更早、侵袭性更强，易早期发生远处转移，预后极差。尽管近几十年来治疗策略不断演进，但NECC患者的总生存期并未得到显著改善，五年生存率仍处于较低水平。二、病因学1、HPV感染高危型HPV感染是NECC发病的关键因素，尤其与HPV18型高度相关。其致癌机制主要通过E6/E7病毒蛋白导致p53和视网膜母细胞瘤蛋白（RB）蛋白失活，同时引起p16过表达，进而扰乱细胞周期并抑制凋亡。此外，吸烟等环境因素可能通过影响p53反应通路，增强HPV的持续感染和致癌作用。2、其他基因突变约1/2的SCNECC患者存在驱动基因突变，主要涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、受体型酪氨酸激酶（RTK）/RAS等信号通路。值得注意的是，NECC中PIK3CA基因突变频率显著高于其他神经内分泌癌，这一特征提示PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂可能对部分NECC患者具有治疗潜力。3、共同起源证据表明，NECC可能与其他常见类型的宫颈癌（如鳞癌、腺癌）在组织学方面有着共同的起源。在分子特征上，NECC也更接近普通的宫颈癌，而非肺小细胞神经内分泌癌（SCLC）和膀胱小细胞神经内分泌癌。这一发现为参考其他宫颈癌的诊疗经验提供了新思路。本共识推荐：作为HPV相关子宫颈癌，HPV病毒整合是大多数NECC患者的强致癌事件。（2）NECC基因突变模式与子宫颈外NEC的异同点值得进一步探索，这不仅是跨学科借鉴的重要依据，也为后续靶向治疗提供研究方向。三、预防NECC防控策略与其他病理类型的子宫颈癌类似。一级预防的核心在于病因预防，主要包括健康教育和HPV疫苗接种两方面。二级预防的重点在于早期发现，建议对适龄女性提高筛查覆盖率。NECC以子宫颈细胞学为基础的筛查容易被漏诊，因此，推荐以HPV核酸检测作为初筛，特别是HPV16、18阳性转诊阴道镜活检可提高早诊率。本共识推荐：预防性HPV疫苗接种联合基于HPV检测的子宫颈癌筛查的防控策略，同样适用于NECC的预防与管理。这两种策略相辅相成，具有重要的临床意义和公共卫生价值。四、诊断1、临床特征NECC遵循2018FIGO子宫颈癌恶性肿瘤分期系统，症状与普通子宫颈癌相似，如不规则阴道流血、接触性阴道出血、异常阴道分泌物及盆腔肿块等，但更具侵袭性，易早期转移，尤其好转移至骨、脑及肝脏。部分患者因肿瘤分泌激素出现异位神经内分泌症状，但多数无明显表现。妇科检查与其他宫颈癌类似，但NECC常伴宫旁及远处转移，需注意行全身浅表淋巴结和其他系统细致检查。2、辅助检查（1）肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）是临床上常用的血清肿瘤标志物，其他用于神经内分泌标志物的作用尚待进一步研究。（2）影像学诊断：磁共振成像（MRI）检查是评估NECC原发灶的首选方法，正电子发射体层摄影（PET-CT）在转移检测中最优，CT易漏诊；MRI对微小病灶和术后评估有限，治疗后早期复查易误判炎性反应为复发，需结合患者症状、体格检查、其他影像学方法及血清学肿瘤标志物的动态变化等多维度信息综合判断。（3）病理诊断病理形态学：SCNECC为小蓝圆细胞，核深染、胞质少，呈巢状、片状或小梁状浸润，核分裂象和坏死常见；子宫颈大细胞神经内分泌癌（LCNECC）细胞较大、胞质丰富、嗜酸，核仁突出。免疫组化：需至少两种检测神经内分泌标志物阳性，突触素（Syn）和神经细胞黏附分子CD56组合最常用；嗜铬素A（CgA）特异但敏感性低，CD56虽敏性感高但可能在其他非NEC子宫颈癌中有反应。鉴别诊断：需排查基底样或小细胞鳞状细胞癌、胚胎性横纹肌肉瘤、淋巴瘤和起源于子宫下段的未分化癌等，并识别混合癌中的NEC成分；高危HPV阳性提示其子宫颈起源，p16阳性不能单独判断肿瘤起源部位。本共识推荐：（1）血清学肿瘤标志物NSE在NECC辅助诊断、评估肿瘤进展和疗效监测中具有重要作用，但需注意鉴别其假阳性和假阴性的情况。（2）推荐将MRI检查作为评估NECC子宫颈原发灶及子宫颈、宫旁或盆壁复发病灶的首选方法，而PET-CT检查则推荐用于高危患者的初始病情检查及转移的评估。（3）组织病理学诊断是确诊NECC的“金标准”，应充分结合临床表现、病理形态学特征和免疫组化结果进行综合判断，避免因遗漏NEC成分而导致治疗不充分。五、治疗1、治疗基本原则因缺乏大规模研究，NECC治疗往往参考其他病理类型的子宫颈癌及小细胞肺癌，本共识提倡多模式、个体化的综合治疗。2、手术Ⅰa~Ⅰb2期：推荐NECC患者进行根治性手术联合放化疗；Ⅰb3~Ⅱa2期：指南倾向放化疗，但中国研究发现大型回顾性分析显示，手术仍可获益；复发/转移：对原发灶或转移灶的患者实施积极的手术治疗，可降低肿瘤负荷，提高生存率；保留卵巢：仅Ⅰa~Ⅰb期、肿瘤≤2cm且无卵巢获淋巴结转移者谨慎考虑，同时还需充分知情并严密随访；鉴于NECC的高度侵袭性和相关研究证据不足，目前不支持保留生育功能的治疗。本共识推荐：（1）对于Ⅰa~Ⅰb2期NECC患者，推荐行根治性手术联合放化疗的综合治疗方案。（2）对于Ⅰb3期患者，建议先行新辅助化疗后再评估手术可行性或者行根治性放化疗。（3）对于Ⅱa1期患者，可以行根治性手术联合放化疗的综合治疗方案或根治性放化疗，但对于Ⅱa2期患者，建议先行新辅助化疗后再评估手术可行性或者行根治性放化疗。（4）对于Ⅱb~Ⅳa期患者，推荐直接行根治性放化疗。（5）对于Ⅳb期、复发或持续性NECC患者，推荐行系统治疗及支持治疗，盆腔肿物切除术等局部治疗手段可作为治疗选择之一。（6）对于强烈要求保留卵巢的Ⅰa、Ⅰb期患者，可在明确的患者知情同意及严密的术前术后评估后慎重考虑保留卵巢。（7）目前不推荐NECC患者行保留生育功能的治疗策略。3、化疗术后/早期：推荐术后行全身化疗以改善患者预后；局部晚期：推荐放化疗联合治疗；晚期：依托泊苷+顺铂（EP）或依托泊苷+卡铂（EC）一线方案，紫杉醇+顺铂（TP）或紫杉醇+卡铂（TC）方案小样本提示可能更优，但证等级有限；周期：至少4~6周期EP获益明确，最佳疗程数待分层研究；毒性：骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道反应及神经毒性最为常见，需预防止吐、监测血常规及肝肾功能；新辅助化疗：病灶>4cm者，可考虑新辅助化疗后手术或放化疗，控制远处复发。本共识推荐：（1）无论NECC患者期别，化疗均为治疗的重要组成部分。推荐早期患者行术后辅助化疗，局部晚期和晚期患者行以放化疗为主的综合治疗。（2）EP/EC方案是NECC的标准治疗方案，推荐至少完成4~6个周期的化疗以确保生存获益。（3）化疗期间需密切监测血常规、肝肾功能，并采取预防止吐等支持治疗。（4）对于局部晚期NECC患者，新辅助化疗后行根治性手术或同期放化疗是一种可行的治疗选择。4、放疗早期：接受根治性放疗+同步化疗的患者，其总生存率高于单纯手术，且复发率更低；局部晚期/晚期：对于初始化疗反应良好者，尽早行盆腔外照射和近距离放疗，可提高其完全缓解率及生存率；术后辅助：对深间质浸润者可能降低复发，但淋巴血管间隙浸润（LVSI）者未见获益，需个体化权衡；毒性管理：放射性急性肠炎、膀胱炎、骨髓抑制等不良反应较为常见；可通过药物干预（如黏膜保护剂、抗炎药、中药灌肠等）和非药物干预（如益生菌、营养支持及高压氧治疗等）干预措施来减轻损伤。本共识推荐：（1）推荐局部晚期及晚期NECC患者在化疗期间同时进行盆腔外照射和近距离放疗。（2）术后辅助放疗的临床应用需基于个体化评估，其对早期NECC患者的生存获益尚需进一步研究证实。（3）不建议对NECC患者常规行预防性延伸野放疗及预防性颅脑照射。（4）在制定放疗方案时，临床医师需充分权衡治疗效果与潜在风险，并采取相应的预防和缓解措施，提高患者耐受性，实现个体化精准治疗。5、免疫治疗与靶向治疗（1）免疫检查点抑制剂（ICI）约70%的NECC患者呈局灶性程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性，33%存在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI‑H）引起的肿瘤突变负荷高（TMB‑H），这些特征可能使其对ICI更敏感；由于NECC分子特征异质性大，PD-L1表达状态尚存争议。因此，迫切需要前瞻性研究整合PD-L1、MSI、TMB来精准筛选获益人群。（2）靶向治疗（前景可期）NECC中PARP蛋白表达率较高（75%~91%），提示其可能成为潜在的治疗靶点。（3）抗血管生成药物贝伐单抗、阿帕替尼或安罗替尼等药物在复发NECC患者的一线或二线治疗中，均能显著延长患者的无进展生存期（PFS）；对于晚期患者，可考虑在TC+贝伐单抗后，继续使用贝伐单抗单药维持治疗作为二线或三线选择。本共识推荐：（1）由于NECC的罕见性，开展大规模临床试验以验证免疫治疗及靶向治疗的疗效面临挑战，因此，基于病例研究的证据对于推动该领域的进一步研究及临床实践至关重要。（2）对于PD-L1阳性、MSI-H或TMB-H的NECC患者，可以考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，或联合抗CTLA-4抑制剂的双重免疫治疗方案。（3）对于携带BRCA1/2基因突变或其他同源重组修复缺陷（HRD）的NECC患者，可以考虑使用PARP抑制剂治疗。（4）对于晚期NECC患者，可在以铂类为基础的化疗方案中联合贝伐单抗或小分子抗血管生成药物。（5）推荐对NECC患者进行分子分型及遗传特征检测，在多学科团队指导下，结合患者的分子特征、临床分期及耐受性，制定个体化治疗方案，以优化治疗效果并减少不良反应。6、复发及转移患者的治疗晚期以EP方案为主，拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗的联合治疗可作为二线选择，以改善患者PFS；对于存在免疫排斥特征，且对单独ICI治疗不敏感者，不推荐单用免疫治疗；联合放化疗或抗血管生成药物可显著增强免疫治疗效果，为PD-L1低表达患者提供新的治疗机会；帕博利珠单抗联合化疗及抗血管生成药物，已成为PD-L1阳性复发/转移宫颈癌的一线方案，也可能是NECC的可行选择。本共识推荐：（1）对于复发、转移性NECC患者，推荐一线治疗采用顺铂或卡铂+依托泊苷±贝伐单抗。（2）复发、转移性NECC患者的二线治疗可选择拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗。（3）推荐在复发、转移性NECC患者中尝试PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗及抗血管生成药物的综合治疗策略。（4）对于复发难治性NECC患者，推荐进行基因检测，以识别潜在的基因改变，为个体化治疗方案（如：靶向治疗、免疫治疗等）提供方向。（5）鼓励患者参与相关的临床试验，以进一步获得前瞻性证据来指导NECC的最佳管理策略。六、预后与随访1、预后NECC因其高度侵袭性，各分期的生存率均显著低于其他类型宫颈癌。多数患者在诊断后2年内出现转移，即使无淋巴结转移也可能早期血行扩散。转移后患者的中位生存期仅约12个月，预后极差。分期晚、年龄、淋巴结转移、吸烟、小细胞组织学比率、LVSI阳性、肿瘤大小、局部晚期及盆腔转移是NECC的独立预后因素，其中分期是最常见的不良预后因素。2、随访目前建议NECC患者遵循其他病理类型子宫颈癌的随访原则，即前2年内每3个月随访一次，第3~5年每6个月随访一次，5年后每年随访一次。由于NECC患者在随访10年后仍有较高转移风险，共识建议适当延长密切随访时间。随访内容包括患者教育、体格检查、子宫颈或阴道残端细胞学检查、胸部CT及盆腹腔影像学检查（超声/CT/MRI）。此外，还需高度重视PET-CT。它是检测NECC复发的有效手段，对改善管理至关重要，应作为随访中的重要组成部分。本共识推荐：鉴于NECC患者易发生局部和远处转移，治疗难度大且预后不良，建议对NECC患者进行长期随访，密切随访的具体年限可结合患者经济情况及所在地的医疗水平适当延长。除常规随访项目之外，还应重视PET-CT检查在随访过程中的重要作用。七、结语与展望NECC是一种罕见且高度恶性的肿瘤，具有发展快、易转移和高复发的特点。