HER2 低表达乳腺癌的临床特点及治疗方向完整版

HER2低表达乳腺癌的临床特点及治疗方向完整版HER2是乳腺癌的致癌驱动因素之一，同时也可作为乳腺癌的治疗标志物。多年来，靶向HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。基于HER2基因和蛋白表达水平的差异，临床上将其分为HER2零表达乳腺癌、低表达乳腺癌和过表达乳腺癌。其中，HER2低表达被认为是一种特殊的状态，对常规抗HER2治疗不敏感，但可以从某些抗体偶联药物（ADC）中获益。「丁香园肿瘤时间」特梳理HER2低表达乳腺癌的治疗进展，为临床实践提供指导。HER2低表达乳腺癌的特征HER2低表达乳腺癌是指HER2免疫组化（IHC）1+或HER2IHC2+且原位杂交（ISH）阴性的这部分乳腺癌。从机制方面，乳腺癌细胞表面的HER2受体与配体结合，通过激活信号通路促进肿瘤细胞增殖和侵袭。因而，相较HER2零表达，HER2低表达乳腺癌的瘤体更大，侵袭性更强[1]。HR表达状态是乳腺癌治疗的另一重要参考因素。研究显示，相较HER2零表达乳腺癌患者相比，HER2低表达乳腺癌中HR阳性患者的比例较高（约89.6%），组织学III级病例的比例较低[1]。另一项研究纳入1,464例HER2阴性乳腺癌患者，其中HR阳性患者中更多为绝经前HER2低表达乳腺癌，T4肿瘤更少，组织学分级更高，淋巴管浸润阴性、HLA表达更高[1]。在预后方面，不同HER2表达状态的乳腺癌预后存在差异。一项回顾性研究纳入了28,280例HER2阴性乳腺癌患者。在HR阳性亚组中，HER2低表达组的无复发生存（RFS）率和总生存率（OS）均显著高于HER20组[1]。另一项研究分析了6,477例患者，显示无论HER2低表达组还是HER20组，激素受体状态的差异对OS无显著影响[1]。德国一项研究显示，HER22+是无病生存期（DFS）的不利预后因素，但在HR-/HER2-乳腺癌中，HER22+与其他组之间在DFS方面无显著差异[1]。另有研究显示，HER2低表达乳腺癌更容易发生骨转移。在HR阳性亚组中，HER2低表达乳腺癌的脑转移率明显高于HER2-0乳腺癌，并且不同进展阶段的原发灶和转移灶中HER2的表达可能存在差异[1]。总而言之，HER2低表达状态在乳腺癌中广泛存在。而HER2存在时空异质性，可能导致临床治疗过程复杂，甚至治疗失败。目前对HER2低表达乳腺癌的特征及预后意义尚未达成一致共识。HER2低表达乳腺癌的治疗进展HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点。目前批准上市的HER2靶向治疗主要包括：单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和图卡替尼等）以及ADC（恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗等）[1]。这些抗HER2治疗药物在HER2过表达乳腺癌患者的早期辅助治疗和晚期挽救治疗中发挥着重要作用。然而，HER2低表达乳腺癌患者对传统的抗HER2靶向药物治疗不敏感。随着恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、SYD985等新兴药物的研发成功，HER2低表达乳腺癌患者也可能受益。ADCADC为抗HER2治疗带来了重要突破，其作用机制不依赖于HER2的高表达状态，在HER2低表达患者中也有良好的疗效。ADC由三个关键成分组成：高特异性和亲和力的抗体、高度稳定的连接子和强效的小分子细胞毒药物[2,3]。ADC药物进入血液后，抗体成分识别靶点并与表面高表达抗原的肿瘤细胞结合。ADC抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞。溶酶体降解会释放出细胞毒药物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，从而杀伤肿瘤细胞[4]。因此，ADC药物兼具强单克隆抗体靶向性和小分子细胞毒药物抗肿瘤活性的优势，降低了细胞毒药物的全身毒性，提高了抗肿瘤疗效。此外，部分ADC还存在旁观者效应。旁观者效应是指细胞毒药物被内化降解后从靶细胞中释放出来，或者被胞外空间周围的肿瘤细胞摄取而有效杀伤，而这些细胞本身可能表达或不表达ADC的靶抗原[5,6]。恩美曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗是首个获批用于治疗乳腺癌的ADC药物。两项II期临床试验探讨了恩美曲妥珠单抗对既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究发现，与HER2阳性乳腺癌患者相比，HER2低表达和HER20乳腺癌患者使用恩美曲妥珠单抗的疗效不理想[7,8]。德曲妥珠单抗德曲妥珠单抗是首个在HER2低表达乳腺癌患者中显示出生存获益的ADC。DESTINY-Breast04是一项探索德曲妥珠单抗治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效的研究。结果表明，在HR阳性人群中，德曲妥珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）显著优于医生选择的治疗（TPC）组（10.1个月vs.5.4个月，HR=0.51，p

<0.001），并延长了总生存期（OS）6.4个月（23.9个月vs.17.5个月，HR=0.64，p

<0.003）。在总人群中，德曲妥珠单抗组的mPFS（9.9个月vs.5.1个月，HR=0.50，p

<0.001）和OS（23.4个月vs.16.8个月，HR=0.64，p

=0.001）具有一致获益[9]。这是首个在HER2低表达乳腺癌患者中取得阳性结果的III期临床试验，也是首个在HER2低表达乳腺癌患者中进行的III期临床试验[1]。SYD985SYD985是一种处于临床早期阶段的新型ADC药物。在针对HER2低表达乳腺癌的I期临床研究中，SYD985展现出较好的抗肿瘤活性。32例HR阳性乳腺癌患者中9例达到客观缓解，mPFS为4.1个月；15例HR阴性乳腺癌患者中6例达到客观缓解，mPFS为4.9个月[10]。乳腺癌疫苗乳腺癌治疗疫苗包括多肽疫苗、蛋白质疫苗、核酸疫苗（DNA/RNA疫苗）、细菌/病毒疫苗和不同免疫细胞的疫苗，可单独使用或与其他免疫疗法联合使用。几种源自HER2蛋白的多肽疫苗已被证明能够引发免疫反应。E75[11]、GP2[12]、AE37[13]

等多肽疫苗已被证实可改善HER2阳性及HER2低表达乳腺癌的DFS。目前大多数疫苗研究仅限于早期乳腺癌的术后预防[1]。双特异性抗体BsAbs是经过工程改造的分子，可同时结合两种抗原。这一特点使得其可靶向乳腺癌细胞上的肿瘤相关抗原（TAA），同时作用于免疫效应细胞或阻断关键信号通路[14]。目前有Zanidatamab等双特异性抗体正在研究进程中[15]。总结HER2低表达乳腺癌约占所有亚型的一半，其治疗策略的探索显得愈发重要[1]。此前，HER2低表达乳腺癌由于受体表达不足，往往无法从传统靶向治疗中获益[1]。目前研究表明，HER2靶向治疗可能使HER2低表达乳