中西药联用乳腺癌的研究

题目阿霉素与灵芝酸A自组装纳米药物耗散粒子动力学模拟目录TOC\o"1-2"\h\z\u1引言 阿霉素与灵芝酸A自组装纳米药物耗散粒子动力学模拟摘要：恶性肿瘤已成为危害人类健康和生命的主要疾病，已居死亡病因中的首位。近年来对恶性肿瘤的研究进展迅速，包括肿瘤的病因学、遗传基因、分子流行病学，以及临床方面对传统手术、放射治疗、化学治疗方法的改进等。治疗手段中的化疗已成为肿瘤治疗的重要手段，但存在毒副作用大、肿瘤多药耐药性等问题。中药单体化合物灵芝酸A具有抗肿瘤以及抑制肿瘤侵袭转移的作用，但由于灵芝酸A水溶性差、生物利用度低，限制了其临床使用。化疗药物阿霉素抗瘤谱较广，对处于不同生长周期的各种肿瘤细胞都具有灭活作用，但阿霉素对正常组织细胞同样具有较高的细胞毒性，易产生副作用。中药与西药的联合使用展示出了协同增敏的抗肿瘤效果。无载体纳米药物，可在不借助其他纳米载体的情况下，实现药物的共组装联合递送，同时克服药物水溶性差、生物利用度低等问题。本论文采用基于粗粒化模型的耗散粒子动力学模拟方法（DPD）对具有抗癌作用的阿霉素和灵芝酸A药物是否可通过自组装形成无载体纳米药物进行了分子动力学模拟，为后续实验研究提供理论指导。首先，建立粗粒化模型，将分子划分为DPD珠子，并利用MaterialsStudio软件中的Forcite模块进行能量和几何构型优化，得到最优结构，然后确定相互作用参数αij，最后借助MaterialsStudio软件中的Mesocite模块进行模拟自组装行为。结果表明阿霉素与灵芝酸A可自组装形成纳米球体，为载药提供了新途径，表明耗散粒子动力学模拟技术对药物研发具有很高的价值，为药物制剂理论研究提供了新的研究手段。关键词：自组装；纳米材料；阿霉素；灵芝酸A；耗散粒子动力学模拟引言肿瘤的现状我国恶性肿瘤的发生率和死亡率在过去的20年中明显上升，恶性肿瘤已居死亡病因中的首位，已成为危害人类健康和生命的主要疾病。在全球范围内，恶性肿瘤也已成为人类的主要杀手。由于诸多环境因素（物理、化学、生物等）的长期作用下，机体的免疫功能及监督能力逐渐减弱，体内的基因由此变得不稳定，使原癌基因被激活，抑癌基因被失活，最终导致正常细胞的增殖不受正常调控，获得无限增殖能力，发生了癌变[1]。肿瘤是由机体的细胞在多种因素的共同作用下逐渐演变而来，严重危害了患者身心健康。肿瘤的临床表现及诊断方法肿瘤的临床表现为：出血和溃疡；肿块；阻塞和压迫；转移表现以及体重下降等现象，给患者带来了极大的痛苦。早期筛查和确认诊断两大类型是目前肿瘤的主要诊断方法。如果医生发现恶性肿瘤细胞，病人需要做进一步检查，来确认肿瘤在体内进展情况。恶性肿瘤的常用检查手段包括：内镜检查、影像学检查、组织学检查、医师的体格检查、细胞学检查、核医学检查以及肿瘤标志物检查等等。综上所述，恶性肿瘤进行确诊是综合多种检查结果而最终进行诊断。肿瘤的治疗方法大多数人会“闻肿瘤色变”，事实上，肿瘤是医疗手段完全可以控制的疾病。接受规范的抗肿瘤治疗后约有70%的患者可以得到缓解；30%的患者通过治疗减轻癌性疼痛[2]。治疗方法上，肿瘤的三大传统治疗方法，分别是手术治疗、化疗或放疗，辅助治疗手段为中药治疗、细胞免疫治疗、靶向治疗等治疗方法。手术治疗是最基本的治疗方法，通过切除肿瘤防止肿瘤细胞扩散，迫害正常细胞，能有效的减小原发灶的压迫症状。放疗通过使用放射线对肿瘤细胞的直接作用和间接作用使其消除无限增殖的能力，杀伤肿瘤细胞。目前治疗癌症最有效的手段之一-化疗，化疗是通过使用化疗药物杀灭癌细胞。手术和放疗只是对局部的肿瘤细胞起作用，对于潜在的转移肿瘤细胞和已经发生临床转移的肿瘤细胞不易产生治疗效果，化疗是一种全身治疗方法，无论采用什么途径给药，化疗药物都会通过血液循环系统运送到全身的绝大部分器官和组织；对于癌细胞发生转移或癌症晚期患者而言，化疗是主要的治疗手段[3]。乳腺癌的现状发生在乳腺上的一种恶性肿瘤被称为乳腺癌，通常发生于乳腺的导管小叶上，有研究报道称体内激素的分泌是产生乳腺癌的重要因素。全球女性最常见的恶性肿瘤是乳腺癌。据统计，全世界140个国家之中，居于女性癌症发病率首位是乳腺癌。每年约有50多万女性死于乳腺癌。近年来，我国乳腺癌发病率与乳腺癌高发国家相比，居然高达2%。据最新的中国肿瘤报告数据显示：2015年乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。由此可见，乳腺癌的高发趋势已不容忽视。乳腺癌的临床表现治疗手段乳腺癌临床表现为：最典型和常见的体征是乳腺肿块；第二个常见症状是乳头溢液，但乳头溢液并不能确定患者患有乳腺癌，只有当出现血性乳头溢液时，很有可能患有乳腺囊肿或良性乳腺疾病，极少部分会被确诊是乳腺癌；较常见的症状还有乳房疼痛；其他方面比如橘皮样外观、皮肤溃疡、腋窝肿块、“酒窝征”[4]。乳腺癌临床检查方法主要包括：定期乳腺X线检查、自我检查、定期就医、定期乳腺X线检查、乳腺超声以及其他（CT）。现在可以通过多种方法联合使用来确定病人是否患有乳腺癌。外科手术切除是乳腺癌最基本的治疗手段，对于没有发生转移的乳腺癌病患采用手术治疗，术后可以配合辅助性放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗从而达到协同抗肿瘤效应，对于已经失去手术机会的中晚期乳腺癌患者，则以化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗为主[5]。化学治疗乳腺癌的研究化疗是一种全身治疗手段，可以消除术后产生的微小病灶，有效的提高患者生存率以及降低疾病的复发率。化学治疗药物乳腺癌的治疗药物有中药和化学药物，中药主要是调理患者的机体以及机能，效果温和。化学药物效果明显，治愈率较高。括紫杉类药物和蒽环类药物是治疗乳腺癌常见的化学药物。白蛋白结合型紫杉醇，安全性是较高，是治疗乳腺癌的基础药物。耐受性药物赫赛汀，希罗达以及芳香化酶抑制剂芙瑞都是治疗乳腺癌的化学药物。阿霉素阿霉素（Doxorubicin，DOX），又叫羟基红比霉素或羟基柔红霉素，是一种常用的抗肿瘤化疗药物。阿霉素可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用[6]。其作用机理主要是DOX嵌入DNA而抑制核酸的合成。图1-1阿霉素化学结构鸡尾酒治疗鸡尾酒疗法是通过三种或超过三种的抗病毒药物联合使用来治疗肿瘤等疾病。应用该疗法能降低单一用药产生的耐药性，能够最大程度地抑制病毒的复制，部分恢复甚至全部恢复被破坏的机体免疫功能，使病程进展延缓，患者生命延长。为了提高化疗药物的抗癌作用并减少乳腺癌治疗的副反应的目的，一般情况下，采取多种药物联用的方法，临床上常应用化学药物有CAF（CTX，ADM，5-Fu），CMF（CTX，MTX，5-Fu），部分耐药病例应用CAP（CTX，ADM，DDP），TA（泰素，ADM）。中药治疗乳腺癌的研究中药能抑制肿瘤细胞增殖和凋亡，降低病患因采用手术、放疗、化疗等治疗方式产生的损伤，并且能缓解产生的严重不良反应；中药还具有防止乳腺癌复发、转移的作用，因此多用于临床治疗。近几年，研究人员对中药治疗理念不断深入如今在治疗乳腺癌上有了更新的进展。中医治疗乳腺癌的原则是祛邪和扶正，采用调补冲任、疏肝解郁、滋补肝肾、补益气血、活血养血等方法，灵活地运用补中益气汤、五味消毒饮、逍遥散、知柏地黄汤、桃红四物汤等方剂治疗，凭借着中药特有的优势在缓解患者术后不良反应，减轻放疗、化疗的毒副反应，抑制乳腺癌肿瘤细胞的生长，抗肿瘤复发及转移等方面成效明显[7]。中药中药常用白术、薏苡仁、茯苓、北沙参、柴胡、浙贝、穿山甲、郁金、羊乳、香茶菜等药物治疗乳腺癌，以利水消肿药、补虚药、清热药、活血药为主。现代药理研究表明，利水消肿药有增强细胞免疫和抗肿瘤作用；补虚药调补气、血、阴、阳，对机体有一定的功效作用，能有效的升高白细胞数目、增强细胞免疫功能等；清热药有解热、抗毒、消炎等作用；适量的活血化瘀药有促纤溶和抗凝作用，使抗肿瘤药物和机体的免疫活性细胞更容易与肿瘤细胞接触，从而提高疗效。灵芝是我国一种珍贵的传统药用真菌，几千年的历史长河中。它以优异的药理功能著称。近年研究表明，灵芝中的三萜类物质灵芝酸A具有显著的抗肿瘤活性。灵芝酸A图1-2灵芝酸A化学结构灵芝酸A是灵芝中的三萜类化合物，已被证实能抑制肿瘤细胞的增殖和转移，限制细胞周期，诱导多种肿瘤细胞凋亡，而且具有逆转肿瘤细胞多药耐药性。但灵芝酸A存在水溶性和靶向性较差等问题。中西药联用乳腺癌的研究乳腺癌患者在手术切除肿瘤后，进行化疗的过程中易出现骨髓抑制及消化道副反应症状，采用吉西他滨＋顺铀（卡铂）方案一线化疗并与中药联合使用，方用当归补血汤加减：生黄芪30g、当归10g、清半夏10g、枸杞子15g、焦神曲15g、白芍15g、川芎10g、佛手10g、焦麦芽15g、鸡血藤30g、炙黄精15g、鸡内金15g、陈皮10g、焦山楂15g；同时配合健脾益肾颗粒等中成药口服使用。可有效治疗乏力，食欲不振，苔薄白，舌质黯等不良症状。中药单体化合物具有水溶性差、生物利用度低等缺点，限制了其在临床的使用；化疗药物对正常组织细胞同样具有较高的细胞毒性，易产生副作用。中药与西药的联合使用展示出了协同增敏的抗肿瘤效果。纳米联合输送系统研究人员已经设计出具有靶向基团的纳米粒子，这种纳米粒子可以有针对性地将有效的治疗剂递送到特定靶向位点来克服肿瘤多药耐药。除此之外，同一纳米载体可以同时将多种治疗剂包裹在一起，并可以实时监控治疗效果。纳米药物递送系统的优点包括：通过保护药物免受外排的药物增溶、尺寸分布窄、在肿瘤积累之前预防药物代谢或排泄、特异性靶点定位、延长药物循环和控制药物释放。纳米载体输送系统纳米技术为纳米医学领域做出了巨大的贡献。近年研究人员针对化疗药物制剂在癌症治疗方面具有毒副作用强、药物水溶性差、口服药物的生物利用率低、治疗指数低、循环性不佳及抗癌药物的非特异性递送等方面的缺陷[7][8]，提出了纳米载药系统。纳米药物有效克服了化疗药物在癌症治疗方面的严重不足，其显现出多方面的优势：1.具有装载不同溶解度的有效载荷的能力；2.不需要对药物分子进行额外的修饰；3.可以改善药物的药代动力学和药效学性质；4.增强了治疗剂的循环稳定性和寿命；5.调节有效载荷的释放行为；6.减少了组织表面化学；7.细胞特异性递送的副作用[9][10]。随着纳米技术的发展，药物递送系统在治疗癌症领域已取得了巨大进展。但由于药物装载量低、载体产生的诱导毒性和免疫原性、复杂的合成操作等因素都限制阻碍了药物递送系统的进一步发展[11][12]。纳米无载体输送系统为了解决此难题，研究人员提出无载体纳米药物。无载体纳米药物主要是指在给药过程中不使用额外的载体的体系，无载体纳米药物也被命名为“无载体药物递送系统”，根据不同的分子构建方式，我们将无载体纳米药物分为前药自递送、纯药物自递送、基于治疗载体的自递送、基于无毒剂的自递送系统等几种类型[13]。无载体纳米药物具有以下优势：（a）药物直接被制备成纳米晶体，可以保护药物免受破坏，并促进其在肿瘤中的选择性积累；（b）抑制肿瘤治疗的主要障碍多药耐药（MDR）；（c）与相同剂量的游离多药组相比，具有更好疗效的协同肿瘤治疗；（d）良好的靶向性，低毒副作用；（e）良好的载药量（可达100%）和药物动力学。计算机理论模拟在药物输送体系的研究随着离散化模拟方法研究的不断深入，现阶段离散化模拟方法可分为分子动力学（MD）方法、量子力学（QM）法和耗散粒子动力学（DPD）方法等。其中，分子动力学方法又可分为粗粒化分子动力学（CGMD）模拟方法和全原子分子动力学（AAMD）模拟方法。本研究结合分子动力学模拟方法，依据Flory-Huggins理论可知，通过采用耗散粒子动力学模拟方法，直接反映出真实实验过程无法观测的实验现象，并真切的观看到纳米药物输送系统在介观尺度上的结构以及形成机理，从而成功预测实验过程和结果，成为实验理论设计的基础。耗散粒子动力学（DPD）法耗散粒子动力学（DPD）方法是将目标物质粗粒化为质量或体积差不多的珠子，让质量或体积差不多的珠子代替体系中的基团或原子簇。体系各基团进行粗粒化后，得到相应的珠子，通过体系体积和溶解度参数就可计算各珠子之间的相互作用参数。Flory-Huggins参数主要通过实验测定（气体吸附法、渗透压法、反相气相色谱、散射法等）、混合能（分子动力学方法、MonteCarlo）、溶解度参法（实验测定、基团贡献法、分子动力学法）。论文研究内容和意义化疗是治疗乳腺癌的主要方法，通过直接或者间接作用杀伤细胞，进而治疗乳腺癌，是乳腺癌治疗中最重要的策略。但大多数化疗药物的水溶性很低，而且毒副作用强，严重阻碍了其临床应用。随着纳米技术的迅速发展，已开发出多种纳米载药工具，但大多数纳米载药工具存在载药量相对较低，潜在的副作用等缺点。无载体纳米药物的提出，成功解决了纳米药物载药量低等缺点，无载体纳米药物具有可达100%药物载量，通过药物自组装形成纳米药物，不仅解决药物的疏水性，而且实现了药物的共输送，联合治疗肿瘤，已发展成为一个新兴的有希望的药物递送平台[13][14][15]。随着时代的发展，计算机模拟已普遍运用于药学领域中载药技术的研究，其中耗散粒子动力学模拟（DPD）由于可直接反映出实验无法直接观测到的微/介观过程和现象，并真实的表述出载体药物输送系统的结构形成过程，得到广泛关注。通过DPD模拟有助于预测和评估实验过程和结果，减少实验次数，为实验设计提供理论基础。阿霉素与灵芝酸A已被发现具有良好的抗癌作用，阿霉素作为一种化疗药，灵芝酸A作为一种中药成分，中西药联合治疗可以有效避免化疗带来的毒副反应，在药学领域已被广泛研究。近年来，随着治疗癌症药物研究的不断深入，研究者发现两种药物可通过非共价作用（氢键、范德华力及π-π共轭）和化学键等方式结合，进而自组装成无载体纳米药物，发挥协同抗癌作用和逆转多药耐药性。例如，甲氨蝶呤（MTX）、中文名称HCPT和紫杉醇（PTX）可自组装形成三组分纳米棒，具有明显优于单独游离药物的体内抗肿瘤效果，同时还具有协同治疗肿瘤的作用[16]。因此，我们提出阿霉素和灵芝酸A自组装形成无载体纳米药物的设想，为有效抗癌新药物的开发提供一种新的思路。我们采用DPD进行了理论模拟，验证我们的设想。DPD模拟阿霉素和灵芝酸A自组装体系粗粒化模型的建立在耗散粒子动力学模拟方法中，粗粒化过程首当其冲，在保持分子的特征不变的前提下，用一个珠子去代替分子中的一部分原子或一部分原子基团，得到一个相对简单的粗粒化结构。DPD计算模拟过程中是假设每个珠子的质量和体积是均等的，因此，在划分珠子时珠子的质量和体积不应相差太大，但为了尽可能不破坏阿霉素与灵芝酸A的环状结构，粗粒化模型如图2-1、2-2及2-3所示，阿霉素由A1、A2和A33个珠子表示，灵芝酸A由3个G1、G2和G3表示，建立合理的DPD模型。为了求得水的可压缩性参数，需要先进行各珠子之间的相互作用参数aij计算。Flory-Huggins参数χij和aij间在粒子的数密度为3时有如下关系：

相互作用参数aij可按公式计算aij=aii+3.27χijaii同类型珠子间的相互排斥参数，可按公式计算aii=25kTχij为Flory-Huggins参数，可由溶解度参数求得χij=Vδj−δi2KT

其中aii表示同种类型珠子间的相互作用参数，k为波耳兹曼常数。aij表示不同类型珠子间的相互作用参数，Vbead代表珠子体积，δi与δj分别代表珠子i与珠子j的溶解度参数，T代表模拟体系的温度。各珠子的溶解度参数图2-1阿霉素分子的粗粒化图2-2灵芝酸A分子的粗粒化图2-3水分子的粗粒化分子动力学模拟计算珠子间的相互作用参数通过各珠子体积V和溶解度参数δ可计算相互作用参数aij。本研究采用分子动力学方法计算珠子的体积V和溶解度参数δ。阿霉素可以划分成为A1、A2和A3三个珠子，灵芝酸A可以划分成5个珠子，分别为3个G1、G2和G3，8个水分子划分为一个珠子，计算各珠子间的相互作用参数。步骤如下：（1）第一步是构建水与A1、A2、A3、G1、G2和G3的分子模型。其中，碳、氧、氮和氢原子分别用灰色、红色、蓝色和白色表示。此模型为分子结构的初始状态，键角和键长等参数均处于不稳定状态，如下图2-4所示。因此，进行分子动力学模拟前要先对分子模型的结构进行几何优化，让分子处于最优结构，即分子能量最低状态，也是最稳定的状态。图2-4A为A1分子模型，B为G1分子模型。（2）对构建的初始分子模型进行几何优化。计算方法采用MS软件中的Forcite模块下的GeometryOptimization，在COMPASS立场下计算该体系的优化构型。如图2-5所示。通过优化可看出体系的能量随着模拟时间先急剧降低，后趋于平稳，表明此时分子处于能量最低状态。A1与G1能量随时间变化的平衡曲线如图2-6所示。图2-5A为A1优化构型,B为G1优化构型图2-6能量随时间变化的平衡曲线。A为A1珠子，B为G1珠子。（3）构建珠子无定形态体系，温度为298K，选用周期性边界条件，构建体系元胞大小。利用MS软件中的AmophousCell模块下的Construction构建模型，由于小分子化合物的分子量比较小，所以体系内放置的原子数目应该达到一千以上，并进行体系优化。A1和G1结构优化如图2-7所示。图2-7结构优化后的无定型体系。A为A1珠子，B为G1珠子。（4）进行分子动力学模拟退火，使体系能量最小化。通过Forcite模块下的Anneal进行相关退火过程。在NVT（恒定的粒子数、体积以及温度）的正则系综下，采用Andersen控温方式，温度在5步（冷却也分为5步）内完成298–500K的梯度变化，进行20个重复退火循环，每个退火周期的加热和冷却阶段都包含50,000步。在20个退火循环结束后，再次进行能量优化。（5）分子动力学模拟（MD）进行体系的松弛和平衡并获得体系体积以及溶解度参数δ。在298K和0.1GPa下，采用Andersen控温方式及Berendsen控压方式，进行五个100ps的分子动力学（由NVT和NPT（恒定的粒子数、压力和温度）组成）计算，对体系进行松弛和平衡。根据体系的能量以及密度决定是否需要额外的步骤进行MD计算。最后在NPT系综下，采用Nosé–Hoover–Langevint进行精准控温，进行10ns的MD模拟Andersen，收集一运动轨迹数据。最后通过Forcite模块下的内聚能（CED）分析单元可以直接对分子运动轨迹数据进行分析，得到各珠子的溶解度参数，并根据公式可计算各珠子在298K下的Flory-Huggins参数及相互作用参数。A1和G1能量随时间变化的平衡曲线如图2-8所示。图2-8能量随时间变化的平衡曲线。A为A1珠子，B为G1珠子。模拟参数的计算通过上述过程及上述公式进行相关计算，得到了用于DPD模拟的相关参数。表2-1珠子溶解度参数名称相对质量分子数体系体积/Å3溶解度参数/((J/cm3)0.5)A12706019161.93518.468A217410023799.12327.217A313110019506.03224.520G11266012964.44319.187G21146011901.70122.223G31426012541.39126.16198947.723表2-2各珠子体积名称体积/(10-23cm3)A131.9366A223.7991A319.5060G121.6074G219.8361G320.9023W（8个水分子）23.5168表2-3不同珠子间的Flory-Huggins参数χijχijA1A2A3G1G2G3WA10A25.20A32.280.380G10.033.601.420G20.91.30.250.50G33.80.060.132.50.80W57.9249.6628.4345.0734.6225.340表2-4不同珠子间的排斥参数αijαijA1A2A3G1G2G3WA125A242.025A332.4626.2425G125.136.829.6425G227.932.525.8226.625G337.425.225.4333.227.625W214.4187.39117.97172.38138.21107.8625DPD模拟阿霉素与灵芝酸A自组装过程在MS软件Mesocite模块下进行DPD的模拟。选择周期性边界条件，在归一化单位下，温度为298K时，构建20×20×20Rc3大小的盒子，进行DPD模拟。时间步长为0.05，数密度为3，弹性力常数C设为4，代表相互连接的粒子在分子中的弹性力。该体系中，粗粒化珠子的体积约为240Å3，单位DPD体积的体积为720Å3，可计算DPD的截断半径为8.96Å。因此，模拟盒子的大小为179.2×179.2×179.2Å3。首先定义珠子类型，并设置各个珠子的质量为144amu，半径为4.48Å。然后构建阿霉素、灵芝酸A及水的介观分子，如图2-9所示。构建179.2×179.2×179.2Å3的盒子，并填充阿霉素：灵芝酸A：水质量比为1：1：10，力场选择MSMartini力场，定义各珠子极性，然后进行结构优化，如图19所示。随后进行500001步1小时55分46秒(6946.21s)DPD模拟。图2-9粗粒化模型。A，阿霉素；B，水分子；C，灵芝酸A。图2-10结构优化后的包含水、阿霉素及灵芝酸A粗粒化模型的无定形体系2.5自组装过程分析采用DPD方法模拟阿霉素与灵芝酸A自组装过程，为了更加清晰的观察体系的自组装过程，图中没有显示水分子。模拟开始时各组分混在一起，当开始模拟后如图2-11A所示，由于分子间的相互作用力，分子开始自主的聚集在成四堆。当步数达到11145时，如图2-11B所示，由于力的作用聚集成三堆。当步数达到271588时，阿霉素与灵芝酸Ａ分子由三堆聚集成两堆，如图2-11C所示。最后阿霉素与灵芝酸A完成自组装，聚集成一个纳米球体。如图2-11D所示。图2-11阿霉素与灵芝酸A的自组装过程结论通过DPD模拟可以观察到，化疗药物阿霉素与中药单体化合物灵芝酸A通过自组装聚集成一个球体，形成无载体纳米药物。（1）中药与西药的联合使用具有克服中药单体化合物水溶性差、生物利用度低等缺点，以及化疗药物对正常组织细胞具有较高的细胞毒性，易产生副作用的问题。中药与西药的联用可展示出协同增敏的抗肿瘤效果。（2）无载体纳米药物可以保护药物免受破坏，并促进其在肿瘤中的选择性积累；抑制肿瘤治疗的主要障碍多药耐药（MDR）；与相同剂量的游离多药组相比，具有更好疗效的协同肿瘤治疗；良好的靶向性，低毒副作用；良好的载药量（可达100%）和药物动力学。阿霉素与灵芝酸A为药物的联合给药提供新途径。本论文利用耗散粒子动力学模拟方法对阿霉素与灵芝酸A自组装进行了介观观察，为纳米药物输送系统的设计和研发提供了新思路，有效减少了进行重复实验研究的时间，加速制药领域中药剂学的研究进程，为药物制剂理论研究提供了新的研究手段。展望阿霉素与灵芝酸A可能通过疏水作用以及非共价作用（Π-Π以及氢键）进行结合，经过全原子模拟或者用其他软件模拟才能观察到。为了达到预期的抗癌效果，必须不断优化无载体纳米药物。纳米粒子的大小、表面电荷和形状对其抗癌作用和特异性有一定的影响。研究表明，20到200纳米的大小表现出更好的疗效。先前的研究也表明，带正电的纳米药物可以促进细胞摄取和抗肿瘤效率。扁平颗粒表现出更好的附着力，而长链颗粒也表现出更高的输送效率。因此，必须对其进行不断的理论模拟和大量的实验，才能获得理想的无载体纳米药物，达到更好的治疗效果。利用介观模拟计算，可筛选药物制剂中的影响要素，进一步优化药物配方和制备工艺条件，利于药物设计和研发。

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functionalizedmultidrugnanorodsforsynergisticcancertherapy.Biomaterials

2013,34(35),8960-8967.

ParticledynamicssimulationofadriamycinandGanodermaacidAself-assemblednanodrugdissipationZhouRui(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,DezhouUniversity,Dezhou253023,P.R.ofChina)Abstract:malignanttumorhasbecomethemaindiseaseendangeringhumanhealthandlife,andithasbecomethefirstcauseofdeath.Inrecentyears,theresearchofmalignanttumorshasmaderapidprogress,includingtheetiology,geneticgenes,molecularepidemiologyoftumors,andtheimprovementoftraditionalsurgery,radiotherapyandchemotherapyinclinicalaspects.Chemotherapyhasbecomeanimportantmeansofcancertreatment,buttherearemanyproblems,suchastoxicsideeffects,multidrugresistanceandsoon.GanodermaacidA,atraditionalChinesemedicinemonomer,hasthefunctionofanti-tumorandinhibitingtumorinvasionandmetastasis,butitsclinicaluseislimitedduetoitspoorwatersolubilityandlowbioavailability.Adriamycinhasawideanti-tumorspectrum,whichcaninactivateallkindsoftumorcellsindifferentgrowthcycles.However,adriamycinisalsohighlycytotoxictonormaltissuecellsandpronetosideeffects.ThecombinationoftraditionalChinesemedicineandWesternmedicineshowstheanti-tumoreffectofsynergisticsensitization.Withoutthesupportofnanodrug,itcanrealizethecoassemblyandjointdeliveryofdrugswithouttheaidofothernanocarriers,andovercometheproblemsofpoorwatersolubilityandlowbioavailabilityofdrugs.Inthispaper,weusedDPDtosimulatethemoleculardynamicsofadriamycinandGanodermaacidAdrugs,whichhaveanti-cancereffect,whethertheycanformcarrierfreenanodrugsbyself-assembly,toprovidetheoreticalguidanceforsubsequentexperimentalresearch.Firstly,thecoarse-grainedmodelisestablished,andthemoleculesaredividedintoDPDbeads.Theoptimalstructureisobtainedby