胰十二指肠切除术后出血的诊疗进展完整版

胰十二指肠切除术后出血的诊疗进展完整版胰十二指肠切除术是当今较为复杂的手术之一，至今仍是治疗胰头及壶腹周围癌的标准术式。而胰十二指肠切除术后出血是胰十二指肠切除术后的并发症之一，虽然发生率不高，但较为严重，甚至危及生命。本文总结了胰十二指肠切除术后出血的原因、危险因素、诊断、治疗及预防等研究进展。胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)操作难度高，涉及范围广，术后并发症多，至今仍是治疗胰头及壶腹周围癌的标准术式。随着各大医疗中心的发展，PD术后死亡率也明显下降，从20%降低至5%以下[1]，这归功于手术技术的革新、围手术期管理以及并发症管理的优化。尽管如此，PD术后并发症发生率依旧维持在50%左右[2]，PD术后并发症包括胰瘘、胆漏、胃排空延迟、腹腔感染等，其中胰十二指肠切除术后出血(post-pancreaticoduodenectomyhemorrhage,PPH)是一种相对少见但较为严重的并发症，一旦发生，严重威胁患者的生命安全[3,4,5]。本文对PPH的分类、原因、危险因素、诊断、治疗及预防的研究进展进行综述。一、PPH分类根据出血的时间、部位和严重程度，PPH有不同的分类方法，最具争议的是根据时间划分。Yeo[6]在1995年提出了早期出血和延迟性出血的区分，认为两者的界限在术后24h，这个界限前后出血的机制及治疗方式均不同。随后，Rumstadt等[7]在1998年将这一界限延长至术后2周，研究者除了将手术技术失误的患者纳入早期出血，还纳入了弥漫性出血及胰瘘导致的出血患者，从而导致划分时间延长。2007年Blanc等[8]的研究则将术后3d内发生的出血归类为早期出血，术后1周后的出血定义为延迟性出血，并且数据显示在术后4～7d内并无术后出血的患者。早期及延迟性出血定义经过多年演变，最终于2007年国际胰腺外科研究组(InternationalStudyGroupofPancreaticSurgery,ISGPS)发布了最终标准：早期出血被定义为术后24h内的出血，延迟性出血被定义为术后24h之后的出血。同时，根据出血部位将PPH分为腹腔内出血和消化道出血，根据严重程度分为轻度出血和重度出血。其中，轻度出血为少量或中等量出血(血红蛋白水平下降<3g/dl)，无或轻微临床损伤，无需侵入性干预即再次手术或数字减影血管造影(digitalsubtractionangiography,DSA)，保守治疗成功(液体复苏和输血2～3单位浓缩红细胞)。重度出血为较大出血量(血红蛋白水平下降>3g/dl)，以及可能危及生命的临床损伤，伴有心动过速、低血压和/或少尿，治疗包括输血(≥3单位浓缩红细胞)和/或侵入性干预(再次手术或DSA)。结合出血时间、部位和严重程度三个方面，ISGPS又将PPH分为A级、B级、C级。A级为早期轻度出血，B级为早期重度出血或延迟性轻度出血，C级为延迟性重度出血(腹腔内出血或消化道出血均可)[5]。ISGPS提供了一个客观、清晰的PPH定义和临床分级，为PPH的标准化、量化、治疗以及疗效判断提供了参考。二、PPH原因及危险因素早期PPH主要是由于手术中操作不当，使消化道重建的吻合口未完全缝合或手术区域的血管未完全结扎，也可能与术后凝血功能异常相关。而延迟性PPH是由术后胰瘘、腹腔感染、消化液对血管的腐蚀、假性动脉瘤或其他术后并发症所致。PPH有诸多影响因素，涉及患者自身情况、手术操作及术后并发症等，按时间顺序可分为术前、术中以及术后影响因素。1．术前影响因素：研究表明，PPH的术前影响因素主要包括：年龄、性别、体质量指数、合并症、腹部手术史、术前血清总胆红素、术前胆道引流和胆道引流持续时间等[4]。Gao等[9]研究证实腹部手术史是早期和延迟性PPH的危险因素，有腹部手术史的患者实施手术会更加困难，这类患者腹部会出现血管丰富的瘢痕、组织粘连和解剖结构的改变，容易引发出血并增加止血的难度。单因素分析，术前低白蛋白血症也与早期和延迟性PPH相关，术前血清白蛋白水平低预示着患者肝功能不全及营养不良，这类患者往往难以耐受手术，术后吻合口愈合不良，容易产生腹水、术后胰瘘等[9]。2．术中影响因素：研究表明，PPH的术中影响因素主要包括：手术切除类型、手术时间、术中失血量、术中输血量、胰管直径、胰管支架置入、胆道引流术后、淋巴结切除范围、血管重建和胰腺吻合方式等[4]。Gao等[9]研究分析，血管重建是早期PPH的危险因素，血管重建不仅增加了手术复杂性而且可能导致血流动力学改变。另有文献报道，微创PD与开放PD术后出血的原因不同。在开腹PD术中，PPH常见原因为吻合技术欠佳及血管结扎不精确。而微创PD术中PPH多与外科能量器械和管道闭合装置的不当应用相关，易致消化道瘘。此外，超声刀等或造成热损伤，而血管夹使用不当则可能引发动脉瘤[10]。此外，有研究表明，胰腺质地软是PD术后胰瘘的危险因素。胰腺质地软的患者在胰肠吻合过程中，缝合线张力过高会导致胰腺组织受损，胰液从受损部位漏出；而缝合线张力过低又会导致胰腺组织与肠管贴合不紧密，胰液从吻合口漏出，从而增加了术后胰瘘的风险[11]。术后胰瘘是延迟性PPH的危险因素[4,9,12,13]。3．术后影响因素：研究表明，PPH的术后影响因素主要包括：术后胰瘘、胆漏、腹腔感染、病理结果和假性动脉瘤等[4]。Liang等[14]研究纳入103例PD及保留幽门的PD术后胰瘘患者，分析PD术后胰瘘相关性出血的危险因素。经单因素与多因素logistic回归分析，术后胰瘘高分级增加了术后胰瘘相关性出血的风险。文献表明，假性动脉瘤与PD术后致死性出血密切相关。在PD术中，特别是在淋巴结清扫过程中，钝性分离或骨骼化血管可能会引发医源性血管损伤，随后可能因消化酶的侵蚀而恶化，进而易发生假性动脉瘤。同时，胰瘘或腹腔内脓肿也可对吻合部位或血管壁造成侵蚀，加剧损伤，最终导致假性动脉瘤的形成[15]。Chipaila等[16]研究中，多因素logistic回归分析，手术时间长是PD术后假性动脉瘤破裂导致患者死亡的危险因素，同时研究显示，PD术后假性动脉瘤破裂是PPH发生的主要原因，大多数患者表现为延迟性出血。三、PPH的诊断及预测因素PPH病情危重，预后不良，因此早期诊断至关重要。明确出血部位是及早干预和阻断其进展的前提。1．PPH的临床表现：患者出现以下一项或多项临床表现时即可确诊PPH：血流动力学出现显著不稳定，血红蛋白水平下降至少2g/dl，腹腔引流管持续引流出新鲜血液，出现黑便、呕血等消化道出血的临床表现[17]。2．PPH的内镜检查：内镜检查是PPH常见的诊断方法之一，内镜检查兼具诊断和治疗的优势，不仅可以明确并治疗上消化道、吻合口或其他潜在出血，还可以检查有无吻合口瘘。但也有学者认为内镜检查对延迟性PPH的诊断效果不佳，甚至有误导性。手术后的消化道解剖结构变化可能导致内镜检查难以准确识别出血部位，从而延误最佳治疗时机[13]。有学者建议，内镜检查主要适用于胰腺切除术后2～3d内怀疑出血部位源于胃肠吻合口或肠肠吻合口的PPH患者。后期出现的延迟性PPH通常不是吻合口引起的(胰肠吻合口除外)[12]。3．PPH的影像学检查：影像学检查是目前诊断PPH的主要手段，主要包括DSA以及增强CT(包括CT血管造影)。一项荟萃分析报道，DSA明确PPH出血来源的灵敏度为69%[3]。Chen等[18]研究中，24例PPH患者进行DSA，诊断出12例为内脏动脉出血。这些患者均接受了微弹簧圈栓塞治疗，其中10例止血成功，提示DSA对PPH患者的诊断价值。在另一项研究中纳入32例接受介入治疗的延迟性PPH患者，DSA诊断PPH的灵敏度低于50%。分析原因：首先，DSA对活动性动脉出血具有较高的诊断价值，而对静脉出血或动脉小分支出血诊断价值不高；其次，间歇性出血可能会使DSA诊断呈假阴性[19]。研究表明，CT诊断胰腺切除术后出血患者出血部位的灵敏度与DSA相当[3]。考虑到CT应用广泛及其在评估PPH以外的并发症中的价值，CT依然是PPH患者诊断的首选方法[17]。但CT诊断PPH的缺点如下：(1)患者早期CT表现正常并不能排除PPH的风险。Uchida等[20]研究中，尽管PD术后患者早期频繁接受CT检查，但诊断的PPH多数并非由CT发现，而是基于临床症状，提示CT在PPH诊断方面的局限性。(2)CT无法在诊断PPH的同时及时干预。CT只能作为一种诊断方法，在明确出血部位后，需其他措施止血。4．前哨出血：前哨出血最早由Brodsky和Turnbull[21]提出，定义为先于延迟性PPH(通常为出血前6h～10d)腹腔引流管或消化道内的间歇性少量出血。研究表明，前哨出血往往源于腹腔内的假性动脉瘤，与较高的再手术率和死亡率存在关联[18]。对于出现前哨出血的患者，需要保持警惕以预防PPH，降低再手术和死亡的风险。Blanc等[8]主张，对于前哨出血或有延迟性PPH风险的患者，利用CT可早期诊断假性动脉瘤，有助于提高经导管动脉栓塞(transcatheterarterialembolization,TAE)治疗效果。然而，Tien等[22]研究证明，尽管CT相较DSA创伤更小，但DSA诊断前哨出血及假性动脉瘤更为精准，有效降低PPH的风险。更重要的是，DSA不仅具备诊断功能，还能用于治疗，这是CT无法比拟的。5．预测因素：PPH的预测因素目前未得到广泛关注，因为PPH患者数量较少，这使得相关研究难以开展。近期，随着PPH预测因素研究的深入，也逐步构建了PPH的预测模型。有研究分析了151例PD术后患者资料，经多因素logistic回归分析，胰瘘的CT特征(胰周液体积聚并含有空气)以及腹腔脓肿的CT特征(胰周液体积聚并伴有边缘强化或气体)均可作为延迟性PPH的预测因素[23]。另有研究通过logistic回归分析，术后高水平的血清C反应蛋白与C级PPH相关[20,24]。Vilhav等[25]研究中，分析了23例C级PPH患者与92例相匹配的对照组资料。多因素logistic回归分析，术后第5或6天的C反应蛋白是C级的影响因素(OR＝1.14，95%CI：1.03～1.27，P＝0.012)。另据文献报道，术后胰瘘是延迟性PPH的重要预测因素[26]。Birgin等[26]研究筛选出PPH的危险因素，分别为前哨出血、引流液中培养的念珠菌种类、CT提示胰周积液伴气体、CT提示胰周积液伴边缘强化，构建出血风险预测模型，有助于医生早期识别PPH高危患者。Ikuta等[27]运用自适应合成采样技术，构建了用于预测PPH的机器学习模型，对PPH预测因素进行了排序，术后7d内的C反应蛋白峰值、术前中性粒细胞/淋巴细胞比值、男性以及术前血红蛋白水平被列为PPH预测因素的前四位。四、PPH的治疗早期和延迟性PPH的原因、严重程度各不相同，所以治疗方式亦有所不同。及时合理的治疗直接关系到PPH患者的预后。1．早期PPH：A级出血一般为毛细血管或静脉出血，可行保守治疗，同时也必须密切监测患者生命体征、血红蛋白变化情况等[10]。早期重度出血若表现为消化道出血可行内镜治疗。内镜治疗消化道溃疡出血的患者效果显著，有效降低了整体发病率和死亡率。超过半数的胰肠吻合口出血初始呈现为消化道出血，随后腹腔内出血，需联合内镜与介入治疗。为确保内镜治疗的安全性，应在气管插管全身麻醉下进行，避免患者发生反流误吸[13]。因为内镜治疗具有局限性，手术治疗是内镜治疗失败或表现为腹腔内出血的早期PPH的首选治疗方式。术式和手术时机应根据患者的整体情况、出血时间、出血部位、出血严重程度等综合判断。早期PPH若能清晰观察到出血部位或吻合口瘘，可直接进行结扎缝合。另外，钩突残端出血是发生早期PPH的重要原因之一。由于钩突的位置隐蔽，动脉分支结构复杂，止血手术难度增加。同时，钩突残端坏死也是延迟性PPH的潜在风险。所以，钩突全切除是防止残留胰腺组织出血的好方法[9]。在剖腹探查过程中，对于活动性出血，应使用不可吸收缝线而非电凝方式止血，对于非活动性出血，则应立即清除腹腔内的积血或血凝块，并对可疑出血部位采用纱布按压止血[13]。由于术后早期腹腔粘连和水肿尚未严重，此时进行剖腹探查手术不仅操作便捷，而且患者的预后更佳。如今，微创PD在国内发展迅速，越来越多的研究证明微创PD在技术层面上是安全可行的。相较于开放PD，微创PD在达到肿瘤R0切除的同时，还能缩短患者的术后住院时间，展示了微创优势[28]。2．延迟性PPH：延迟性PPH多发生在PD术后1周。一般对于血流动力学稳定的延迟性PPH患者，尤其是形成假性动脉瘤的患者，首选介入治疗。介入治疗具有创伤小、止血率高的优点，可避免再次手术创伤。研究数据表明，与手术比较，PPH患者介入治疗的死亡率显著降低[4,29]。介入治疗主要包括TAE和覆膜支架置入两种。TAE通过栓塞出血动脉及侧支血管止血，技术成熟且止血确切。胃十二指肠动脉、肝动脉及肠系膜上动脉是延迟性PPH常见的责任血管[29]。胃十二指肠动脉有条件时可直接栓塞，若胃十二指肠动脉残端过短，则需要栓塞肝动脉。在行肝动脉栓塞之前，需行DSA检查，明确出血责任血管及侧支血管，而且有助于评估门静脉血流状态以及侧支循环的通畅性。若过程中不慎阻断侧支循环，将影响肝脏通过门静脉或侧支血管建立正常的血供，引发肝脏缺血坏死等一系列严重并发症[30]。若采取上述方法反复造影仍无法明确责任血管时，可根据PD术后患者出血的病情选择经验性栓塞止血。Yekebas等[12]研究显示，5例胰腺切除术后出血缺乏明确血管造影证据的患者中，经验性栓塞后有4例达到了预期的止血效果。Khalsa等[29]研究中，PD术后出血患者经验性栓塞后同样达到止血效果。经验性栓塞通常以胃十二指肠动脉、肠系膜上动脉的分支血管作为目标，以确保止血的准确性和有效性。延迟性PPH合并术后胰瘘的患者需要在接受TAE之后进一步干预：清除腹腔内的感染源，持续有效地腹腔引流，并密切监测PD术后引流液中淀粉酶的水平[31]。近年来，覆膜支架置入因可以维持肝脏正常血流灌注而被广泛关注。有研究证明覆膜支架置入可有效治疗胃十二指肠动脉残端出血或源于肝、脾动脉的假性动脉瘤，同时还保证血管通畅[30]。但有以下局限性：(1)仅适用直径较大(≥5mm)且走行较直的血管，血管走行迂曲、直径小便无法置入[32]。(2)选择合适尺寸的支架较为困难，尺寸过小可能导致支架在血管移位，造成腹痛或消化道出血；反之，支架尺寸过大可能导致血管破裂。(3)关于支架是否具有长期通畅性及并发症的研究数据很少，Min等[33]研究报道PPH患者接受覆膜支架置入术后1年通畅率仅为52.9%。延迟性PPH若为严重活动性出血、内镜治疗或介入治疗失败、门静脉及其分支出血以及存在持续的腹腔内侵蚀性因素(如胰瘘、腹腔脓肿或胆漏等)首选手术治疗[34]。相关研究表明，PPH患者剖腹探查手术的成功率为56%(46/82)。手术治疗的优势在于能够直接干预出血部位，手术可全面探查腹部情况，及时处理其他并发症，并且对内镜治疗或介入治疗难以处理的复杂性出血止血效果明确，但剖腹探查手术的死亡率高达37%(14/38)，这可能与手术本身导致的并发症(如全身炎症反应综合征等)有关[3]。在延迟性术后胰瘘相关性出血手术中，胰管外引流术可作为胰腺残端处理的首选方式之一，能有效引流胰液，避免持续腐蚀腹腔，引起胰酶激活，造成广泛粘连，且该术式简单易行，无需广泛解剖胰肠吻合口及周围组织[34]。胰管外引流术成功率高，能保留胰腺功能，缺点是胰液丢失导致胰腺外分泌功能不全，长期留置引流管降低生活质量，且后期还需行二期胰肠吻合术[35]。若PPH患者反复出血，术式可选择全胰切除术，但因术后并发症、短期及长期预后结果并不理想，故并不作为首选术式[36]。全胰切除术可以解决胰瘘或残余胰腺组织渗血的问题，故在PPH和术后胰瘘的治疗中仍有重要作用。择期全胰切除术可作为多发胰腺癌的治疗选择之一，但需充分告知患者术后并发症的风险。3．再出血：发生PPH采取一定措施治愈后，仍可能再次出血。Yekebas等[12]研究显示，在首次介入治疗后，胰腺切除术后患者再出血的比例为30%(13/44)。一项纳入33例PPH患者的回顾性研究中，25例为腐蚀性出血，8例为非腐蚀性出血，经剖腹探查手术治疗、保守治疗或介入治疗后，腐蚀性出血组有11例再出血，而非腐蚀性出血组无再出血[34]。PPH患者再出血需根据临床表现、影像学检查、出血时间以及血流动力学的稳定性综合处理。若提示消化道再出血，可重复行内镜检查；若提示腹腔内再出血，则行CT和DSA检查。PD术后再出血行抗感染治疗的同时，需充分引流腹腔内的液体，必要时可行穿刺置管，甚至积极手术治疗[37]。五、PPH的预防面对不同原因的PPH，在PD术前、术中及术后应形成常规预防的意识，以免造成不可逆转的后果。1．术前评估：在PD术前，可以通过患者的一些临床症状和体征、实验室检查、影像学表现预测发生PPH的可能性。为了提升PD的效果与患者术后恢复的质量，需先纠正患者PD术前的低白蛋白血症、低血小板及凝血功能异常等。对于诊断为梗阻性黄疸的患者，应行减黄治疗以降低患者手术及术后感染、胰瘘的风险。术前影像学检查建议采用二维与三维相结合的方式，尽早明确患者血管变异的走行情况，从而精准制定手术方案，避免术中误伤血管[10]。2．术中处理：PPH最有效的预防措施是手术中对创面、血管及器官之间的细致缝合。而随着能量器械技术的日渐成熟，合理使用能量器械也是预防PPH的方法之一。在手术过程中，术者务必保持操作的精细与轻柔，避免粗暴地牵拉或撕扯血管。同时，需要密切关注超声刀、电凝钩等能量器械的使用技巧，确保操作