女性原发性闭经及卵巢或性腺疾病的病因和临床特征特纳综合征为最常见病因2025

女性原发性闭经及卵巢或性腺疾病的病因和临床特征特纳综合征为最常见病因2025本文旨在评估女性原发性闭经及卵巢或性腺疾病的病因和临床特征。研究人员回顾性分析2002年1月至2023年12月期间所有因原发性闭经就诊女性的病历资料。排除数据缺失的女性。卵巢或性腺疾病（高促性腺激素性性腺功能减退症）定义为血清促卵泡生成素（FSH）水平升高（>40mIU/mL）。研究人员回顾了既往

21年数据，排除1例数据不完整的女性后，纳入了87例符合纳入标准的女性。就诊中位年龄为18岁（四分位距[IQR]：17–20）。中位雌二醇水平为5pg/mL（IQR：5–10.4），中位FSH水平为80mIU/mL（IQR：63.1–94.9）。原发性闭经最常见的病因为特纳综合征（TS），其次为46,XX和46,XY性腺发育不全。中位身高为147cm（IQR：140–158.7），50例女性（57.5%）存在染色体核型异常，其中TS是最常见的异常类型。TS被确定为卵巢或性腺疾病所致原发性闭经的最常见病因。背景原发性闭经定义为未能启动月经。若13岁仍无月经且无青春期体征，或15岁仍无月经（无论是否存在青春期发育），均应考虑进行评估。闭经的病因分为导致低促性腺激素性性腺功能减退症的下丘脑或垂体疾病、导致高促性腺激素性性腺功能减退症的卵巢或性腺疾病，以及可导致正常促性腺激素性性腺功能正常的流出道异常或生殖道解剖结构异常。高促性腺激素性性腺功能减退症是卵巢和性腺衰竭的生化标志。这是由于性腺衰竭或无法合成性类固醇导致卵巢或性腺中性激素生成减少，从而引起促性腺激素的反馈性升高。青春期是从儿童期向成年期过渡的时期，其特征是达到成人身高和体成分、骨强度累积、获得第二性征、心理社会成熟以及具备生殖能力。患有原发性闭经及卵巢或性腺疾病的女性以无月经和缺乏青春期发育为特征。若未被诊断和治疗，伴有卵巢或性腺疾病的原发性闭经可能显著影响青少年和新兴成人（emergingadult，处于成年初期过渡阶段的年轻人）的身心健康。性腺功能减退具有短期和长期后果，可导致影响生活质量的长期健康风险。迄今为止，泰国仅有少数研究试图描述患有原发性闭经及卵巢或性腺疾病女性的病因和临床特征。本研究旨在确定在一家四级医院就诊的患有原发性闭经及卵巢或性腺疾病女性的病因和临床特征。研究方法研究人群和数据收集本文回顾性分析2002年1月至2023年12月期间泰国南部一家四级医疗机构妇科门诊所有原发性闭经患者的数据。排除数据缺失的病历。根据美国生殖医学会标准，原发性闭经定义为13岁后无月经或无青春期发育体征，或15岁后无月经（无论是否存在青春期发育）。卵巢或性腺疾病（高促性腺激素性性腺功能减退症）定义为血清促卵泡生成素（FSH）升高（>40mIU/mL）。临床评估对这些女性的诊断评估基于其病史、临床检查和各项检查。身材矮小定义为：根据实际年龄，参照泰国人群的生长数据，身高低于特定年龄平均身高的第三百分位数。对腹股沟管和大阴唇处的性腺进行触诊。高血压的存在可能提示17-α羟化酶缺乏症，身材矮小可能提示特纳综合征（TS）。对性活跃女性通过生殖器检查评估子宫是否存在。对于非性活跃女性，则采用盆腔超声检查和磁共振成像（MRI）。通过测定血清雌二醇和FSH水平评估卵巢功能。对所有高促性腺激素性性腺功能减退症女性进行染色体核型分析，对存在Y染色体或Y染色体物质的女性行腹腔镜下性腺切除术。检查完成后作出明确诊断。结果指标卵巢和性腺疾病（高促性腺激素性性腺功能减退症）可分为获得性或先天性。获得性原因包括恶性肿瘤盆腔放疗或化疗、雄激素接触史、卵巢手术、腮腺炎卵巢炎、自身免疫性卵巢炎、分泌雄激素的卵巢肿瘤及特发性卵巢衰竭。先天性原因包括性腺发育不全（46,XY性腺发育不全、46,XX性腺发育不全或特纳综合征（TS））、类固醇生成酶缺陷，以及促卵泡生成素（FSH）或黄体生成素受体的失活突变。数据分析名义数据（nominaldata）的描述性统计以频数和百分比表示。连续型变量根据情况以中位数和四分位距（IQR）或均数和标准差表示。统计学显著性水平设定为p<0.05。研究结果研究人员回顾了长达21年的既往病例，在排除1例数据不完整的女性后，纳入87例符合原发性闭经及卵巢或性腺疾病标准的女性。这些疾病的病因总结于表1。最常见的病因为特纳综合征（TS），其次为46,XX性腺发育不全和46,XY性腺发育不全。女性初诊中位年龄为18岁（IQR17–20）。中位雌二醇水平为5pg/mL（IQR5–10.4），中位促卵泡生成素（FSH）水平为80mIU/mL（IQR63.1–94.9）。▲表1

原发性闭经伴促性腺激素性性腺功能减退症（n=87）87例女性中，中位身高为147cm（IQR140–158.7），50例（57.5%）存在染色体核型异常，其中特纳综合征（TS）最为常见。50例（57.5%）存在身材矮小（<年龄第三百分位数）。特纳综合征（TS）女性的中位身高为141cm（IQR136–145），低于46,XX性腺发育不全女性（155cm[IQR154–160.5]，p<0.001）和46,XY性腺发育不全女性（162.5cm[IQR159.2–167.7]，p<0.001），如图1所示。▲图1

46,XX型性腺发育不全、46,XY型性腺发育不全及特纳综合征女性患者身高的比较在特纳综合征（TS）患者中，经典型和嵌合型TS的中位身高分别为140cm（IQR136–143）和140cm（IQR138–145），均低于X染色体结构异常型TS患者的身高（149cm[IQR146.5–153.7]）（分别为p=0.01和p=0.02），如图2所示。▲图2

比较经典特纳综合征、嵌合型特纳综合征及X染色体结构异常特纳综合征女性患者的身高差异17例存在Y染色体或Y染色体物质的女性临床表型均为女性特征。大多数具有正常的女性外生殖器和苗勒管结构；仅1例存在阴蒂肥大，另1例诊断为17-α羟化酶缺乏症的女性经盆腔超声检查显示无子宫。在存在Y染色体或Y染色体物质的女性中，所有外生殖器正常者睾酮水平均较低（中位数0.1ng/mL）；仅阴蒂肥大者睾酮水平升高。1例阴蒂肥大女性在22岁时因可触及腹部肿块就诊，从未月经来潮。外生殖器检查显示阴蒂肥大（阴茎样结构长1.5cm，直径1.5cm），尿道和阴道口分离。患者血清睾酮水平为2.9ng/mL。外周血白细胞核型为46,X,idic（Y）（等臂双着丝粒Y染色体）。剖腹探查术显示子宫正常，左侧为条索状卵巢，右侧性腺肿块大小为20cm。组织病理学检查显示右侧性腺肿块为无性细胞瘤，左侧为条索状卵巢。在17例存在Y染色体或Y染色体物质的女性中，11例行预防性腹腔镜性腺切除术，4例因腹部肿块行探查性剖腹术，2例未行性腺切除术。1例46,XY女性在安排手术后失访；另1例诊断为46,XY合并17-α羟化酶缺乏症的女性，19岁时因原发性闭经、严重未控制的高血压（血压160/110mmHg）、严重低钾血症及需要透析的肾衰竭就诊。11例行预防性腹腔镜双侧性腺切除术的女性，术前盆腔超声和MRI均显示性腺正常。术中可见性腺位于腹腔内，肉眼检查外观正常。所有手术均在确诊后3个月内安排。然而，显微镜检查显示1例患者为无性细胞瘤，另1例为性腺母细胞瘤。相比之下，4例因盆腔肿块就诊的女性均为恶性生殖细胞肿瘤，包括2例无性细胞瘤、1例生殖细胞瘤和1例卵黄囊瘤。1例女性在17岁时被诊断为性腺母细胞瘤，所有恶性肿瘤均在19岁以后确诊。9例女性显微镜检查显示为条索状性腺。在83例性腺发育不全女性中，43例行盆腔超声检查以评估子宫是否存在，9例行MRI检查，其余女性未接受任何影像学检查。在接受盆腔超声检查的女性中，26例（60.5%）最初报告为无子宫，但后来均被证实存在子宫。同样，9例接受MRI检查的女性中，2例（22.2%）最初提示无子宫，后来也被发现存在子宫。关于妊娠结局，仅19例女性有性生活。其中13例表达了生育意愿，建议考虑卵母细胞捐赠或收养。2例女性使用捐赠卵母细胞行辅助生殖技术，但均未成功妊娠。1例女性最终选择收养。讨论本研究中，特纳综合征（TS）是原发性闭经女性卵巢或性腺疾病的最常见病因，其次为46,XX和46,XY性腺发育不全。这些结果与另外两项研究的结果相符。TIPS｜特纳综合征（TS）特纳综合征（Turnersyndrome，TS）又称先天性卵巢发育不全综合征，属于性发育异常疾病（disordersofsexualdevelopment）中的性染色体异常疾病，是人类唯一能生存的染色体单体综合征，其发病率在活产女婴中约为1/4000-1/2500。TS的病理基础是由于患者的一条X染色体完整，另一条性染色体完全或部分缺失，或者发生结构异常所致。其典型临床表现为：身材矮小、性腺发育不良，以及特殊的一些躯体特征如颈蹼、盾状胸、肘外翻等。约半数TS为X单体型（45,X0），20%-30%为嵌合型（45,X0/46,XX），其余多为另一条X染色体结构异常。此外，5%的TS患者存在Y染色体物质，3%的患者存在染色体标志物（来源于X或Y染色体的片段）。▲摘自《特纳综合征中国专家共识（2022年版）》国内既往有特纳综合征病例报道显示，通过CNV-Seq等遗传学技术明确结构异常染色体的性质。▲摘自《罕见特纳综合征的细胞遗传学和分子遗传学检测一例》卵巢或性腺疾病导致卵巢激素分泌不足，进而引起下丘脑-垂体轴负反馈缺失和促性腺激素水平升高。本研究中，雌二醇水平显著降低，而促卵泡生成素（FSH）水平升高。由于女性表型外生殖器的发育不需要产前性腺活跃功能，且儿童期卵巢激素分泌相对静止，先天性性腺发育不全可能未被识别。这解释了为何女性就诊中位年龄较晚，为18岁。性腺发育不全是一种因细胞分裂异常和遗传物质改变导致的遗传性疾病，可引起性腺发育缺失。与性腺发育不全相关的核型包括特纳综合征（TS）、46,XX和46,XY。性腺发育不全发生较早，可在受精时或受精后不久，即胚胎和胎儿发育早期阶段。完全性性腺发育不全女性表现为条索状性腺、女性外生殖器、第二性征缺失，以及伴高促性腺激素性性腺功能减退症的原发性闭经。本研究中，特纳综合征（TS）女性的身高显著矮于46,XX或46,XY性腺发育不全女性。这一发现与Wang等的先前研究一致，该研究将身材矮小确定为特纳综合征的典型表型特征。在特纳综合征女性中，45,X核型者身材最矮，这是由于假常染色体SHOX基因单倍体不足，该基因在身材矮小中起主要作用。本研究中，特纳综合征女性最常见的核型为45,X，其次为嵌合核型和第二条X染色体结构变异。这些遗传学发现与Lee等报道的结果一致。大多数特纳综合征女性因性腺功能障碍而出现青春期延迟和原发性闭经。特纳综合征患者的生殖细胞加速丢失始于产前，最终导致卵巢卵泡耗竭和高促性腺激素性性腺功能减退症，进而引起青春期延迟、乳房发育不全和原发性闭经。46,XX性腺发育不全女性通常表现为青春期发育缺失，除条索状卵巢外，女性生殖器官正常。她们通常携带与性腺发育各方面相关的基因突变，包括正常性腺发生、卵子发生、卵泡发生、代谢、凋亡、DNA复制与修复、减数分裂、激素信号传导以及卵巢雌激素生成。此外，多种基因座和基因参与了这些过程。携带Y染色体物质的性腺发育不全女性恶性生殖细胞肿瘤风险增加。既往研究报道46,XY性腺发育不全女性的风险为15%–50%，与本研究中发现的患病率（30.8%）相符。完全性46,XY性腺发育不全女性通常表现为表型女性，外生殖器和苗勒管结构正常，这可能导致诊断延迟。由于恶性生殖细胞肿瘤风险显著，共识声明建议在确诊时行性腺切除术。尽管60.5%的患者最初盆腔超声检查显示无子宫，但激素治疗后均出现正常撤退性出血，证实子宫存在。这一发现与Berglund等的研究结果一致，该研究报道88%的性腺发育不全女性在接受外源性雌激素治疗前最初被误诊为无子宫。因此，对于雌激素水平低下女性，超声提示无子宫的结果应谨慎解读，建议雌激素治疗后复查影像学检查。2例特纳综合征（TS）女性考虑卵母细胞捐赠，1例选择收养。使用捐赠卵母细胞进行胚胎移植的女性均未妊娠，这可能与子宫发育不全或样本量小有关。根据Calanchini等的研究，半数特纳综合征女性在接受卵母细胞捐赠后成功妊娠。亮点及局限性本研究具有多项优势。首先，本研究在一家四级医疗大学医院开展。其次，泰国南部几乎所有原发性闭经女性均转诊至该中心，提高了样本的代表性。第三，所有女性均在专科中心接受随访，以确保综合护理和随访。然而，本研究存在一些局限性。本研究为回顾性研究，数据来源于医疗记录，可能存在数据缺失。这些局限性可能对研究结果产生了影响。本研究结果为高促性腺激素性性腺功能减退症患者原发性闭经的病因提供了有价值的临床见解。需要进一步研究以确定确切的遗传病因以及发现其他致病性基因突变的可能性。还需要进一步研究以更好地理解这些突变的功能、相互作用及表型效应。这最终将有助于更全面地理解该疾病的潜在机制和潜在治疗靶点。总之，特纳综合征（TS）是原发性闭经女性卵巢或性腺疾病的最常见病因，其次为46,XX和46,XY性腺发育不全。参考文献：PeeyananjarassriK,KlangsinS,ChumkamA,WattanakumtornkulS,DhanaworavibulK,Cho