2025孤独症谱系障碍伴大头畸形的遗传学及机制研究进展

2025孤独症谱系障碍伴大头畸形的遗传学及机制研究进展交流障碍和狭隘兴趣与刻板行为为核心临床症状的神经发育障碍性疾病，常易共患各类发育障碍、营养问题、躯体疾病。全世界ASD患病率达1%[1]。2023年3月23日，美国疾病控制预防中心发布美国8岁儿童ASD患病率跃升至2.76%,即每36个8岁儿童中就有1个患有ASD,其患研究认为是遗传因素和环境因素共同作用的结素中占主导地位。ASD的特征性表现和症状通常在2岁左右出现，但有1岁左右甚至1岁内的ASD患儿。《精神疾病诊断统计手册第5版》提出“症状必须在儿童早期(婴幼儿时期)出现”,亦为早期识别、诊断和干预提供了依据。头围有直观、易于获得的优点接的临床表征。由于脑的大小无法直接测量，所量进行粗略判断大脑的发育情况。临床研究中将神经发育障碍的远端病因学与其近端症状联系起病中生物标志物的不断探索，对疾病的早期识别、诊断及预后有所帮助。LeoKanner在1943年首次描述了ASD中存在大头畸形，近年来越来越多的研究报告证实大头畸形在ASD中的重要性，14%~34%的ASD患有大头畸形[3]。目前已有不少关于ASD伴大头畸形(autidisorderswithmacro1.1AM的遗传学基础指头部不成比例地增大，枕额周长≥同年龄、同性别平均值的2SD或更认为是脑部发育异常的一个提示信号。尽管头准确的头围测量得到的生长趋势图不仅可直观提示病因，还可评估预后。大最为显著[4]。大脑的大小可以通过头颅磁共振成像间接确定和尸体解剖时的直接测量。ASD已知具有高度遗传性(约90%),但其潜在的遗传决定因素在很大程度上仍不为人所知，因此进一严重程度、是否存在其他疾病如癫痫等相关性较小[5]。ASD患儿在出生凋亡减少有关[6]。AM可以在临床上孤立出现，也可以作为与其他神经发育问题相关的复杂综合征的一部分出现。非综合征性AM指的是ASD部畸形。综合征性AM意味着显著的身体异常，包括行为异常和/或身体异常，通常伴有多系统损害，这些异常的集合创造了一个可识别的模式，测序(whole-exomesequencing,WES)被广泛认为是目前诊断单基因神经系统疾病的首选技术。有研究表明，大头畸形的表型可增加ASD患儿致病性CNV发现的可能性[7]。在AM的病因诊断中，WES和CNV检测均起重要作用。AM可能相关基因可参考OMIM数据库。1.2AM风险基因与表型要。目前已有一些对于AM患者的研究队列，析和临床特征描述，得出初步的基因型与表型的相关性，为发现新的AM候选基因、加速AM早期识别及进一步分化亚型而找寻可能的治疗措施提供可能。例如，2020年Wu等[8]对67个ASD和异常头围的中国家系进行了WES,其队列中发现了CHD8、PTEN、NSD1、22q13.3del(3.2Mb)这些已知AM相关的基因以及1例未知头围相关基因ARD1B。目前大头畸形是与PTEN突变相关的最强临床特征，患有ASD和PTEN突变病例的0.2%~1.0%,并约占AM患者的17%,使其成为与AM相关的顶级风险基因之一[9]。Klein等[10]通过描述33例AM患者的表型特征，确认了PTEN突变与极端头部大小的关联，并定义了3个AM新的表型亚群：(1)伴有不成比例大头畸形的ASD,身高百分数/头围百分数<0.7;(2)伴有躯体过度生长的ASD大头畸形，身高和体重超过95%(比年龄平均值高出1.8SD);(3)分数>0.7。另外此研究还报道了2种新型疑似致病CNV(6q23.2和10q24.32),进一步扩展了AM病例的遗传病因。在他们的患者中，肌张力低下(90%)和鼻梁扁平(50%)是区分AM亚群最常见的临床表现，CHD8杂合子功能缺失突变常会引起一个独特的ASD亚型，其临床表现尖下巴)和肠胃问题。2022年Dingemans等[11]对106个因CHD8基因突变引起的智力发育障碍、伴有ASD和大头畸形的患者进表型分析，发现其包括多种多器官系统的症状，最常见的包括生长过度、发育迟缓以及神经、行为/精神病学、胃肠道、肌肉骨骼和泌尿生殖系统带有错义突变的个体受到的影响较轻。同属CHD家族的CHD3基因也是AM的风险基因之一，其突变与SnijdersBlok-Campeau综合征相关，可表现为AM伴发全面性发育迟缓和特殊面容(眼裂小、眼距宽眉毛稀疏、耳位低)等[12]。由此，或许可将特殊面容作为AM的一个亚类群。对于遗传异质性强的疾病，有必要基于个蛋白编码基因的基因剂量，约1%的ASD病例与杂合16p11.2微重复或微缺失有关[13]。16p11.2CNV携带者会出现截然相反的临床表型，16p11.2位点的缺失导致一种独特的神经发育障碍，包括ASD、大16p11.2区域的互补缺失和重复是与ASD相关的最常见的CNV,有相关研究从皮肤成纤维细胞中产生皮质类器官，类器官再现了16p11.2缺失还影响神经元的成熟、增殖和突触数量。16p11.2CNV会导致多种通路小儿巨脑畸形综合征(Sotos综合征)是由位于5q35的组蛋白甲基转移度、大头畸形、超前骨龄、特殊面容，以及学习状，如自闭行为、多动症、基于恐惧的焦虑和早睡早醒等。一项对88例AM患者进行NSD1基因突变和缺失筛查的研究表明，Sotos综合征是导致AM的罕见病因，筛查Sotos综合征可有效预防ASD,如果没有Sotos大脑过度生长障碍通常与皮质发育畸形有关，会导致癫痫、智力障碍和个过程中会受到多种信号通路的调控和影响。细胞周期调控、基因表达调控以及表观遗传AM具有重要意义，并且在患者中也发现了这些变异的新共存模式[18]。2017年Li等[19]对39个ASD相关的头围异常基因进行蛋白质相互作用和ASD危险基因的共表达网络所涉及的展上发挥作用，并且这3个功能亚网络中的基因在人类大脑中表现出独特和可识别的时空表达模式，在发育中的新皮胞通路有关，并与癌症、身体生长和癫痫有磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI3K)-蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)-雷帕霉素靶蛋白激酶(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路、Wnt/β-catenin信号通路(Wnt通路)。随着第二代测序技术在临床实践中的应用越来越多，这些疾病的遗传异质了解AM相关的重要信号通路，对于进一步揭示神经发育障碍疾病机制和2.1PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K-AKT-mTOR通路虽然最先在癌症中被发现，但其途径中的突变几重要的信号通路之一。PI3K-AKT-mTOR信号通路在复杂认知、情绪调节、语言和行为中发挥着关键作用，因此其在用应已引起重视。1997年首次报道了巨脑畸形与PI3K-AKT-mTOR通路之间的联系，这种联系与Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征中的PTEN突变有关。目前已知mTOR相关基因中的罕见变异和常见变异均与脑容量和ASD有关，并且在预期方向上具有遗传相关性，因此mTOR信号传导的基因是大脑与ASD之间关系的潜在中介[2变异(通常为显性遗传或种系遗传)与伴有智力障碍和/或ASD的弥漫性巨脑畸形有关[21]。神经发生/神经元或胶质细胞增殖是AM最常见的机制之一。PI3K-AKT-mTOR信号通路是细胞生长和增殖的积胞过度表达、神经炎症、氧化应激以及小脑而导致AM的发生[22]。PTEN缺失的神经元还会引起树突过度生长、体细胞肥大、异常突触的形成等过度生长表型。PTEN缺失神经元树突过度雷帕霉素靶复合物1(mechanistictargetofrapamycincomplex是由下游的mTORC1协调的，基因敲除mTORC1能挽救PTEN缺失介痫发作、死亡),并挽救/预防细胞异常(神经元肥大),特别是齿状回。Yeung等[26]的研究在近一半(WES基因突变检出率41.7%)的AM2.2Wnt通路β,GSK-3β)/酪蛋白激酶1(caseinkinase1,CK1)/轴蛋白(axin,AXIN)/腺瘤性结肠息肉病蛋白(adenomatouspolyposiscoli,APC)复合体复合体磷酸化，然后被S期激酶关联蛋白1-支架蛋白-F框结构域蛋白复合体泛素化，由蛋白酶体降解。有研究发现，早期脑发育过者与脑正常大小的非ASD对照组相比，β-catenin转录级联发生失调，ASD衍生的人类神经前体细胞(neuralprog触黏附连接，这使他们成为哺乳动物中枢神经系统的重要支架蛋白。在Wnt/β-catenin功能丧失模型中，抑制性蛋白通过下调靶基因(如ASDWang等[28]利用规律成簇的间隔短回文重复及相关蛋白9技术构建可再生的CHD8条件性复合缺失诱导多能干细胞系，经转录组测序显示差异相关基因下游转录靶点重叠。同时，与脑容量或头部大小相关的12个基因中有7个在CHD8(+/-)细胞中失调，表明了CHD8突变与AM密切相关。在WDFY3单倍表达不足的小鼠体内也观察到Wnt通路失调，这些WDFY3功能缺失变体在人体内可能通过下调Wnt通路导致细胞周期加自噬是一种在进化过程中高度保守的分解代谢过程，对物以维持细胞平衡和存活非常重要，其在大脑仅能维护神经元的健康，还能控制神经元发育和功也是一些神经发育障碍中各种行为缺陷的原因。部分ASD风险基因编码心症状一般出现在幼年期，此阶段为中枢神经系统突触发育的关键阶段，因此突触的异常发育在AM发病中有重要作用。关于AM的发病机制假说除了细胞生成的增加，还有发育过程中的神经元修剪和突触巩固致了神经突的过剩。人类胚胎大脑增殖的皮质NPCs高度表达自噬支架蛋期WDFY3突变型神经元在小鼠出生后阶段的树突轴化、突触密度和形态方面显著下降，影响了小鼠大脑皮质投射神经元的准确层状定位和消除还有研究提出，自噬调控异常可能是表观遗传调基础[31]。表观遗传机制在负责大脑发育的基因程序的调节遗传包括DNA甲基化、RNA编辑、组蛋白甲基化和染色质重塑等，是指基因序列未发生改变的情况下，基因功能发生究表明，参与表观遗传调控的基因是导致AM的重质重塑的家族如CHD家族、赖氨酸N-甲基转移酶2(lysineN-methyltransferase2,KMT2)家族等，也已在AM患者身上发现了相关联的基因突变，证明了染色质重塑在AM病因机制研究中的必要性。CHD蛋白是依赖三磷酸腺苷的染色质重塑因子，在核小体组装、细胞增殖等细胞过程的调节中起着关键作用。CHD家族的CHD8,可优先调节CHD8单倍拷贝的破坏会明显缩短细胞周期的G1阶段，进而加快细胞增殖，导致AM的发生[33]。在AM相关的神经发育障碍中，已发现组containing2,SETD2)可通过影响组蛋白H3在