生物活体制剂（征求意见稿）

1T/FDSAXXX-XXXX生物活体制剂本文件规定了微生物来源的生物活体制剂（以下简称“制剂”）的技术要求、试验方法、检验规则、标志标签、说明书、包装、运输及贮存、保质期等方面的要求。本文件适用于以益生菌菌株、工程菌株等微生物为主要活体成分，用于人体保健、动物营养、植物保护等非药品领域的制剂。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T191包装储运图示标志GB15979-2024一次性使用卫生用品卫生要求《中华人民共和国药典》三部国家药监局国家卫生健康委2025年第29号《中华人民共和国药典》四部国家药监局国家卫生健康委2025年第29号《药品生产质量管理规范》卫生部令2011年第79号《消毒产品标签说明书管理规范》卫监督发[2005]426号《消毒技术规范》卫法监发〔2002〕282号3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1生物活体制剂biologicallyactivemicrobialpreparation以微生物来源的活体成分为主要功能成分，用于人体保健、动物营养、植物保护等非药品领域，调节机体生理功能或抑制特定病原体生长的制剂。3.2活体成分livingcomponent具有代谢活性或潜在代谢活性的微生物实体，包括益生菌菌株、工程菌株等，需通过培养、鉴定等手段确认其活性，且符合本文件4.1“微生物原料”的安全性要求。4技术要求4.1原料要求微生物原料应符合下列要求：a)益生菌菌株：应提供明确的来源证明，包括菌种编号、全基因组测序报告、菌种鉴定报告等；2T/FDSAXXX-XXXXb)工程菌株：应提供基因修饰完整证明，明确表达产物的种类及含量，同时提供第三方机构出具的安全性评估报告；c)安全性要求：所有微生物原料均应证明无致病性，应符合2025年版《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用菌毒种管理”及“生物安全通用要求”；d)污染物控制：微生物原料中重金属（铅、镉、汞、砷）总量应≤10.0㎎/㎏，不得检出沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等致病菌。4.2生产工艺4.2.1一般工艺4.2.1.1生产环境应符合《药品生产质量管理规范》中“无菌药品”或“非无菌药品”的洁净度要求。4.2.1.2分装核对产品分装前应双人核对原料批号、生产指令、产品规格，防止错批、混批；分装规格相同但品名不同的制品不得在同室同时分装。4.2.1.3分装时间4.2.1.3.1同一容器的制品应根据验证结果规定分装时间，最长不应超过24h。4.2.1.3.2验证应包含分装过程中活体成分活性变化（每2h取样检测，活性下降率≤10、微生物污染风险（分装环境菌落总数≤100CFU/m3）。4.2.1.3.3若验证结果显示24h内活性下降率超过10应缩短分装时间。4.2.2特殊工艺4.2.2.1活菌制剂分装分装过程中制品温度应控制在2℃~25℃（应根据菌株特性确定，耐热菌株可上限25℃,不耐热菌株应≤15℃),分装后1h内移入2℃~8℃环境暂存。4.2.2.2冻干制品冻干设备及工艺应按实际冻干批量进行验证（验证参数包括预冻温度、预冻时间、升华温度、解析温度、真空度），冻干全过程应有自动扫描记录，且严格执行无菌操作（若为无菌制剂）。4.3成品质量4.3.1外观质量应色泽均匀，无异物，具有该产品固有的性状。4.3.2微生物学指标应符合表1中的要求。T/FDSAXXX-XXXX3表1微生物学指标1824334—4.3.3安全性指标应符合下列要求：a)急性毒性试验：评估制剂短期单次或多次使用对机体的急性危害，按2025年版《中华人民共和国药典》三部“生物制品毒性试验指导原则”进行，结果应为“无急性毒性反应”；b)皮肤刺激性/黏膜刺激性试验（仅适用于外用或黏膜给药制剂）：避免制剂接触皮肤或黏膜时引发红肿、瘙痒等刺激反应，按《消毒技术规范》中“皮肤刺激性试验方法”进行，结果应为“对完整皮肤/破损皮肤无刺激性”；c)内毒素含量：防控制剂中的热原物质引发发热、休克等不良反应，若为注射用或黏膜给药制剂，内毒素含量应≤0.1EU/㎎；d)重金属含量：限制铅、镉、汞、砷等有害元素的摄入，成品中铅（以Pb计）≤2.0㎎/㎏、镉（以Cd计）≤0.1㎎/㎏、汞（以Hg计）≤0.05㎎/㎏、砷（以As计）≤0.5㎎/㎏。4.3.4有效性指标4.3.4.1抑菌率若具有抑菌功能，则对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌率应≥90％。4.3.4.2活菌稳定性成品在规定贮存条件下，有效期内活菌数下降率应≤30％。4.3.5理化指标4.3.5.1水分（固体剂型）应≤8.0％。4.3.5.2pH值（液体剂型）应为4.0～7.5。4.3.5.3装量差异应符合2025年版《中华人民共和国药典》四部“制剂通则”中对应剂型的要求，瓶装液体制品实际装量应多于标签标示量，补加应符合下列规定：a)分装100mL者补加4.0mL；b)分装50mL者补加1.0mL；T/FDSAXXX-XXXX4c)分装20mL者补加0.60mL；d)分装10mL者补加0.50mL；e)分装5mL者补加0.30mL；f)分装2mL者补加0.15mL；g)分装1mL及0.5mL者补加0.10mL。5试验方法5.1外观检测应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“制剂外观检查法”进行：a)光照度：4000～6000lx；b)防护装备：检验人员穿戴无菌手套、医用外科口罩、洁净工作服；c)检测器具：透明洁净的玻璃检测盘或无色透明的比色管；d)检测方法：取供试品适量置于检测器具中，在规定光照下目视观察，记录色泽、有无异物及性状，若有争议可由3名检验人员共同判定。5.2微生物学检测5.2.1益生菌活菌计数应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“微生物计数法”中的平板涂布法进行：a)培养基：选择适宜的选择性培养基，培养基应经无菌验证；b)稀释液：无菌生理盐水，按10倍梯度稀释；c)培养条件：36℃±1℃,厌氧培养48h±2h（需氧菌株采用有氧培养，培养箱湿度5060％)；d)计数方法：选择菌落数在30CFU～300CFU之间的平板，计数菌落数，按“菌落数×稀释倍数×取样量换算系数”计算CFU/g（或CFU/mL），结果保留两位有效数字。5.2.2菌落总数测定应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“微生物计数法”进行：a)培养基：营养琼脂培养基；b)稀释液：无菌生理盐水；d)计数方法：同5.2.1，结果应符合对应剂型的限量要求。5.2.3致病菌检测应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“控制菌检查法”进行：a)沙门氏菌：采用SC增菌液、TTB增菌液增菌，SS琼脂平板分离，生化鉴定；b)金黄色葡萄球菌：采用7.5％氯化钠肉汤增菌，甘露醇氯化钠琼脂平板分离，生化鉴定；c)结果判定：若分离出目标致病菌，判定为“检出”；未分离出则判定为“未检出”。5.2.4抑菌率测定应按GB15979-2024中附录C“抑菌性能测试方法”进行：a)试验菌株：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌；T/FDSAXXX-XXXX5b)作用条件：按产品说明书推荐的使用浓度和作用时间，采用振荡法；c)抑菌率计算：抑菌率=(对照样品菌落数-试验样品菌落数)/对照样品菌落数×100%,结果需≥90％。5.3安全性检测5.3.1急性毒性试验应按2025年版《中华人民共和国药典》三部“生物制品毒性试验指导原则”进行：a)试验动物：SPF级ICR小鼠；b)给药途径：按制剂推荐使用途径，给药剂量为推荐剂量的10倍（或最大耐受剂量）；c)观察指标：给药后14d内，每日观察动物的一般状况、体重变化、死亡情况；d)结果判定：若14d内动物无异常症状、体重正常增长、无死亡，判定为“无急性毒性反应”。5.3.2皮肤刺激性试验应按《消毒技术规范》中“皮肤刺激性试验方法”进行：a)试验动物：SPF级新西兰兔；b)试验部位：背部皮肤；c)作用条件：将制剂0.5mL（或0.5g）涂抹于试验部位，覆盖包扎，24h后去除，观察1h、24h、48h、72h后的皮肤反应；d)结果判定：按“皮肤刺激反应评分标准”，平均刺激指数<0.5，判定为“无刺激性”。5.3.3内毒素检测应按2025年版《中华人民共和国药典》四部附录XIE“细菌内毒素检查法”进行：a)鲎试剂：灵敏度0.06EU/mL；b)供试品处理：按鲎试剂说明书要求稀释供试品；c)试验过程：设置供试品管、阳性对照管、阴性对照管，37℃±1℃保温60min±2min，观察凝胶形成情况；d)结果判定：若供试品管凝胶坚实、不变形，应进一步计算内毒素含量，明确≤0.1EU/㎎。5.3.4重金属检测应按2025年版《中华人民共和国药典》四部附录IXE“重金属检查法”进行：a)仪器：原子吸收分光光度计；b)供试品前处理：采用微波消解法；c)标准曲线：配制铅、镉、汞、砷标准溶液；d)结果计算：根据供试品的吸光度，代入标准曲线计算重金属含量，应符合对应限量要求。5.4理化指标检测5.4.1水分测定应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“水分测定法”第一法进行：a)试剂：费休氏试液；b)仪器：全自动费休氏水分测定仪（经校准，滴定精度±0.01mL）；c)测定方法：取供试品约0.1g～0.5g，加入滴定杯中，用费休氏试液滴定至终点，记录消耗体积；T/FDSAXXX-XXXX6d)结果计算：水分含量=（消耗试液体积×试液浓度×100）/供试品重量，结果≤8.0％。5.4.2pH值测定应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“pH值测定法”进行：a)仪器：pH计；b)测定条件：供试品温度25℃±2℃,搅拌均匀后插入电极，待读数稳定后记录pH值；c)结果判定：pH值在4.0～7.5范围内为合格。5.4.3装量差异检查应按2025年版《中华人民共和国药典》四部“制剂通则”中对应剂型的装量差异检查法进行：a)固体剂型：取供试品10袋（或瓶），分别称定内容物重量，计算每袋（或瓶）与平均重量的偏差，偏差限度符合药典规定；b)液体剂型：取供试品10瓶，分别测定实际装量（采用分度值0.1mL的量筒），计算与标签标示量的偏差，同时验证补加量是否符合本文件4.3.5中的规定；c)结果判定：所有供试品的装量差异均在限度范围内为合格。6检验规则6.1组批6.1.1以同一批微生物原料、同一生产工艺、同一班次生产的产品为一批。6.1.2连续生产的产品，每24h生产的质量均一的产品为一批（特殊情况可延长至48h，应经验证，验证报告保存至少3年）。6.2抽样6.2.1每批产品随机抽样，抽样点应覆盖生产全过程（分装前、分装中、分装后），抽样量为检验所需量的3倍（其中1倍用于检验，1倍用于复验，1倍用于留样）。6.2.2固体剂型抽样量不少于100g，液体剂型不少于200mL。6.2.3抽样工具应经灭菌处理，避免交叉污染。6.3检验分类6.3.1出厂检验每批产品必须进行出厂检验，合格后方可出厂，出厂检验项目应包括下列各项：a)外观；b)装量差异；c)益生菌活菌数；d)pH值；e)菌落总数。6.3.2型式检验6.3.2.1型式检验项目包括本文件4.3中所有项目。6.3.2.2正常生产情况下每年进行1次型式检验，有下列情况之一时必须进行型式检验：T/FDSAXXX-XXXX7a)新产品首次投产或产品异地生产；b)微生物原料来源发生重大变化；c)生产工艺发生重大变更；d)停产6个月及以上恢复生产；e)出厂检验结果出现异常波动；f)监管部门要求或客户提出型式检验需求。6.4判定规则6.4.1所有检验项目均符合本文件要求，判定该批产品合格。6.4.2若有1项非安全性指标不合格，可从同批产品中加倍抽样复验，复验结果合格则判定该批产品合格。6.4.3若复验仍不合格，或安全性指标不合格，直接判定该批产品不合格，不得出厂，并应启动不合格品追溯程序（记录不合格原因、处理措施、追溯范围）。7标志标签、说明书、包装、运输及贮存7.1标志标签7.1.1产品标志7.1.1.1应符合GB/T191中的规定。7.1.1.2应在外包装箱上标注“冷藏运输”、“防潮”、“轻放”等图示，图示尺寸不小于50㎜×7.1.2产品标签7.1.2.1应符合《消毒产品标签说明书管理规范》，内包装标签应注明下列各项信息：a)产品名称；b)批号；c)规格；d)生产日期；e)有效期；f)贮存条件g)生产企业名称及地址。7.1.2.2外包装箱标签除上述内容外，还应注明毛重（㎏）、净重（㎏）、箱号、数量（袋/瓶数批号和有效期采用打码机打印，字迹清晰、不易脱落。7.2说明书应符合《消毒产品标签说明书管理规范》，应注明下列内容，内容应与技术要求一致：a)产品名称；b)成分；c)辅料名称；d)性状；e)适用范围；f)用法用量；T/FDSAXXX-XXXX8g)推荐剂量；h)使用频率；i)不良反应；j)禁忌；k)注意事项；l)贮存条件；m)有效期；n)生产企业信息；o)生产许可证号。7.3包装7.3.1包装材料7.3.1.1应符合2025年版《中华人民共和国药典》四部“微生物限度检查法”中“包装材料微生物限度”要求，不得有破损、污染。7.3.1.2固体剂型采用铝塑泡罩包装或避光玻璃瓶，液体剂型采用避光塑料瓶或玻璃瓶。7.3.2包装环境包装车间温度≤25℃,相对湿度≤607.3.3密封性检查熔封后的容器或密封包装，按2025年版《中华人民共和国药典》四部“密封性检查法”进行，不得有泄漏（泄漏率≤0.1％）。7.4运输7.4.1运输方式应采用冷链运输，使用经验证的冷藏车或冷藏箱，冷藏箱内放置温度记录仪。7.4.2运输要求7.4.2.1运输过程中避免剧烈震动、挤压，不得与有毒、有害、有异味的物品混运。7.4.2.2温度记录应随货同行，保存至少2年。7.4.3到货验收收货方应在到货后1h内检查包装完整性及温度记录，若温度超出2℃~8℃或包装破损，应拒收