ALS靶向药物与对症治疗用药方案

ALS靶向药物与对症治疗用药方案演讲人CONTENTSALS靶向药物与对症治疗用药方案ALS病理生理特征与治疗现状概述ALS靶向药物：机制、应用与前沿进展ALS对症治疗用药方案：症状导向的个体化管理ALS靶向药物与对症治疗的协同策略与未来方向目录01ALS靶向药物与对症治疗用药方案ALS靶向药物与对症治疗用药方案作为神经内科临床医师，在与肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的长期接触中，我深刻体会到这种“渐冻症”对患者的生理功能与心理状态的残酷剥夺。ALS作为一种进展迅速的成人运动神经元退行性疾病，目前尚无法治愈，但近年来靶向药物的研发突破与对症治疗的精细化管理，已显著延缓了疾病进展、改善了患者生活质量。本文将从ALS的病理生理基础出发，系统梳理现有靶向药物的作用机制、临床应用及局限，并针对疾病不同阶段的核心症状，构建个体化的对症治疗用药方案，旨在为临床工作者提供兼顾循证医学与人文关怀的治疗思路。02ALS病理生理特征与治疗现状概述ALS病理生理特征与治疗现状概述ALS的病理核心是运动神经元的选择性变性，涉及上运动神经元（皮质脊髓束）和下运动神经元（脑干、脊髓前角细胞），临床表现为肌无力、肌萎缩、肌痉挛和反射亢进，最终因呼吸衰竭死亡。其发病机制复杂，涉及氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、蛋白聚集（如SOD1、TARDBP、FUS、C9orf72基因突变相关蛋白）、神经炎症及轴突转运障碍等多重病理通路。这种多机制共存的特性，决定了单一靶点治疗的局限性，也凸显了“靶向治疗+对症支持”综合策略的必要性。目前，ALS的治疗分为疾病修正治疗（DMT，即靶向治疗）和症状管理（对症治疗）两大方向。靶向治疗旨在通过干预特定致病通路延缓疾病进展，而对症治疗则聚焦于缓解症状、预防并发症、维持功能状态。两者并非相互独立，而是协同作用——靶向治疗为患者争取更长的“治疗窗口期”，而对症治疗的优化则直接影响患者在此窗口内的生活质量与治疗依从性。值得注意的是，ALS患者的异质性极强（发病年龄、基因突变类型、进展速度等差异显著），因此治疗方案需基于个体评估动态调整，这也是临床实践中的核心挑战。03ALS靶向药物：机制、应用与前沿进展ALS靶向药物：机制、应用与前沿进展靶向药物是ALS治疗的“基石”，其研发依赖于对特定致病通路的深入解析。自1995年首个药物利鲁唑获批以来，近30年间仅有少数药物被证实具有明确疗效，而近年来基因靶向治疗的突破为特定突变型ALS患者带来了希望。以下从已上市药物和新兴研究进展两方面展开。已上市靶向药物：机制与临床应用利鲁唑（Riluzole）：首个延缓疾病进展的药物作用机制：利鲁唑作为谷氨酸释放抑制剂，通过阻断电压门控钠通道减少谷氨酸的病理性释放，从而减轻兴奋性毒性；同时，它可抑制神经元内钠离子内流，稳定细胞膜电位，减少钙超载诱导的神经元凋亡。此外，研究提示其还具有抗氧化（清除自由基）和抑制星形胶质细胞活化（减轻神经炎症）的作用。临床应用：利鲁唑适用于所有类型ALS患者（无论是否携带基因突变），口服给药，初始剂量50mg，每日2次，餐前1小时或餐后2小时服用（避免与高脂食物同服，可能影响吸收）。临床试验显示，利鲁唑可延长患者生存期约2-3个月，延缓肌力下降速度，但对呼吸功能和生活质量的改善有限。已上市靶向药物：机制与临床应用利鲁唑（Riluzole）：首个延缓疾病进展的药物注意事项：常见不良反应包括乏力、恶心、肝功能异常（发生率约5%-10%），用药前需检测肝功能（ALT、AST），治疗期间每3个月监测1次；对肝功能不全患者（Child-PughB/C级）禁用；与含铝、镁的抗酸药合用可降低血药浓度，需间隔至少2小时服用。2.依达拉奉（Edaravone）：首个获批用于ALS的抗氧化剂作用机制：依达拉奉是一种强效自由基清除剂，能通过抑制脂质过氧化、减少活性氧（ROS）生成，保护神经元免受氧化应激损伤；同时，它可抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6）释放，减轻神经炎症反应。其作用机制与利鲁唑互补，主要针对氧化应激这一核心病理环节。已上市靶向药物：机制与临床应用利鲁唑（Riluzole）：首个延缓疾病进展的药物临床应用：依达拉奉适用于肌力评分（ALSFRS-R）下降≤2分的早期ALS患者（发病后2年内），静脉滴注给药，方案为“60mg/次，每日1次，连续滴注30分钟，共10天，随后每4周重复10天疗程”。临床研究（MYSAILY、Study19）显示，早期使用可延缓疾病进展速度约33%，改善ALSFRS-R评分下降趋势。注意事项：不良反应以输液相关反应（如头痛、恶心）为主，发生率约10%-15%；严重不良反应包括过敏反应（呼吸困难、皮疹，罕见但需立即停药）、肝肾功能异常（需定期监测）；对苯二氮䓬类药物过敏者、严重肝肾功能不全者禁用；与抗凝药（如华法林）合用可能增加出血风险，需监测凝血功能。已上市靶向药物：机制与临床应用利鲁唑（Riluzole）：首个延缓疾病进展的药物3.苯丁酸钠/牛磺二醇（Relyvrio）：针对ALS代谢异常的联合制剂作用机制：苯丁酸钠是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和氨scavenger，可促进错误折叠蛋白的降解（如通过激活自噬通路），改善线粒体功能；牛磺二醇则是一种选择性sigma-1受体激动剂，可通过调节内质网应激、促进神经营养因子释放，保护运动神经元。二者协同作用，针对ALS中的蛋白聚集和代谢紊乱。临床应用：适用于所有类型ALS患者，口服给药，剂量为苯丁酸钠1.5g/牛磺二醇1.0g，每日2次（餐前或餐后服用，不可咀嚼或碾碎）。基于CENTAUR研究（纳入137例早期患者），治疗48周后，患者ALSFRS-R评分下降速度较对照组减缓约25%，且生存率提高。2022年获FDA批准，2024年在中国获批上市，为ALS治疗提供了新选择。已上市靶向药物：机制与临床应用利鲁唑（Riluzole）：首个延缓疾病进展的药物注意事项：常见不良反应包括腹泻（约20%）、腹痛（15%）、恶心（10%），多与苯丁酸钠的渗透性腹泻有关，可通过逐渐加量（起始剂量减半，1周后加至足量）缓解；长期使用需监测血氨水平（苯丁酸钠可能干扰尿素循环）；对苯丁酸钠或牛磺二醇过敏者禁用。新兴靶向药物：基因突变精准治疗的突破1.Tofersen（Qalsody）：首个针对SOD1基因突变的ASO药物作用机制：Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过鞘内注射给药，特异性结合SOD1mRNA，诱导其降解，从而减少突变型SOD1蛋白的合成（SOD1突变占家族性ALS的20%、散发性ALS的1%-2%）。直接从源头干预致病蛋白，是精准治疗的典型代表。临床应用：适用于携带SOD1基因突变的ALS患者（需通过基因检测确诊），鞘内注射（腰椎穿刺），初始剂量为100mg/次，每2周1次，共4次；随后每4周1次。临床试验（VALOR研究）显示，治疗24周后，SOD1突变患者的神经丝轻链（NfL，神经元损伤标志物）水平较基线降低52%，ALSFRS-R评分下降速度减缓，且部分患者肌力改善。新兴靶向药物：基因突变精准治疗的突破注意事项：主要风险为鞘内注射相关并发症（如头痛、背痛、脑膜炎，发生率约30%），需严格无菌操作，注射后观察24小时；罕见不良反应包括急性肾损伤（需监测肾功能）；用药前需明确基因突变类型，费用较高（目前年治疗费用约16.5万美元），需结合患者经济状况与治疗意愿。新兴靶向药物：基因突变精准治疗的突破其他在研靶向药物：多靶点联合探索除上述已上市/获批药物外，针对其他致病通路的新型药物正处于临床试验阶段，部分已显示出初步疗效：-针对C9orf72突变：反义寡核苷酸（如BIIB078）旨在降低C9orf72重复扩增RNA的表达；小分子抑制剂（如ARRY-382）靶向C9orf72二肽重复蛋白（DPR）的毒性作用，目前处于I/II期临床。-针对TARDBP/FUS突变：TARDBP/FUS蛋白的核质转运障碍是重要病理机制，小分子药物（如risdiplam，已用于SMA）通过促进蛋白正确折叠，目前处于临床前研究。-神经保护与再生策略：如胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、睫状神经营养因子（CNTF）的递送系统（基因治疗或病毒载体），旨在促进运动神经元存活，但临床疗效尚需验证。新兴靶向药物：基因突变精准治疗的突破其他在研靶向药物：多靶点联合探索临床意义：这些药物的共同特点是“精准化”——基于基因分型选择患者，这要求临床医师在ALS诊断早期即完善基因检测（建议所有患者行SOD1、C9orf72、TARDBP、FUS等常见基因突变筛查），以匹配潜在的治疗方案。靶向药物应用的局限性与挑战尽管靶向药物为ALS治疗带来了突破，但其临床应用仍面临多重挑战：-适用人群有限：仅SOD1突变患者可明确从Tofersen中获益，其他药物（利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠/牛磺二醇）虽可用于所有患者，但疗效个体差异显著（部分患者无应答）。-疗效幅度有限：现有药物仅能延缓疾病进展2-3个月或20%-30%，无法逆转已损伤的运动神经元，更无法治愈疾病。-长期安全性未知：新型靶向药物（如Tofersen）上市时间短（2022年），其5年、10年安全性数据仍待积累。-可及性与成本问题：基因检测和靶向药物费用高昂（如Tofersen年治疗费用超百万人民币），多数患者难以负担，亟需医保政策支持。04ALS对症治疗用药方案：症状导向的个体化管理ALS对症治疗用药方案：症状导向的个体化管理ALS的对症治疗是“全程管理”的核心，旨在缓解症状、预防并发症、维持功能独立性和生活质量。随着疾病进展，患者会逐渐出现肌痉挛、流涎、呼吸困难、疼痛、情绪障碍等多系统症状，需根据症状严重程度、分期（早期、中期、晚期）制定个体化用药方案。以下按症状分类详细阐述。运动功能障碍：肌痉挛与肌无力的平衡管理肌痉挛：改善活动能力，预防疼痛机制与评估：肌痉挛由上运动神经元损伤导致牵张反射亢进引起，表现为肌肉僵硬、阵挛，影响活动能力（如翻身、行走）和睡眠质量。评估采用Ashworth量表（0-4级）和改良Ashworth量表（0-4级+级），1级以上（肌张力轻度增高）且有功能影响时需干预。药物选择与用法：-一线药物：-巴氯芬（Baclofen）：GABA_B受体激动剂，抑制脊髓单突触和多突触反射，起效快（口服后1-2小时），作用时间短（4-6小时）。初始剂量5mg，每日2-3次，每3-5天增加5mg，最大剂量不超过80mg/日（分3-4次）。常见不良反应为乏力、嗜睡，老年患者起始剂量减至2.5mg/次；对脊髓性肌痉挛效果优于脑源性，但对ALS患者仍有效。运动功能障碍：肌痉挛与肌无力的平衡管理肌痉挛：改善活动能力，预防疼痛-替扎尼定（Tizanidine）：α2肾上腺素能受体激动剂，抑制脊髓中间神经元兴奋性，降低肌张力，同时有轻度镇静作用（适合夜间肌痉挛）。初始剂量2mg，睡前服用，可逐渐加至4-8mg/次，每日3次，最大剂量不超过36mg/日。不良反应包括低血压（首剂易出现，需缓慢加量）、口干，与CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明）合用可升高血药浓度，需避免联用。-二线药物：-加巴喷丁（Gabapentin）：通过结合α2δ亚基抑制钙通道，减少兴奋性神经递质释放，对神经病理性疼痛合并肌痉挛患者更适用。初始剂量300mg，每日1次，逐渐加至900-1800mg/日，分3次。不良反应为头晕、嗜睡，老年患者起始剂量减至100mg/次。运动功能障碍：肌痉挛与肌无力的平衡管理肌痉挛：改善活动能力，预防疼痛-肉毒杆菌毒素（Botulinumtoxin）：局部注射，通过抑制乙酰胆碱释放，缓解局部肌痉挛（如踝关节痉挛、手指屈肌痉挛）。适用于口服药物效果不佳或无法耐受者，剂量根据肌肉大小和痉挛程度（如胫前肌100-200U/块，腓肠肌150-300U/块），每3-6个月重复注射。需在肌电图引导下精准注射，避免损伤周围神经。注意事项：避免过度降低肌张力（可能导致肌无力加重），目标为“改善功能而非完全消除痉挛”；联合用药（如巴氯芬+替扎尼定）需注意镇静作用叠加；定期评估患者活动能力（如10米步行时间），调整用药方案。运动功能障碍：肌痉挛与肌无力的平衡管理肌痉挛：改善活动能力，预防疼痛2.肌无力与疲劳：支持治疗为主，药物为辅机制与评估：下运动神经元损伤导致肌无力是ALS的核心症状，疲劳（病理性疲劳，区别于生理性）发生率约60%-90%，表现为活动后肌力快速下降、休息后部分缓解。评估采用ALSFRS-R中的“行走、穿衣、吞咽、呼吸”等亚项，以及疲劳严重度量表（FSS）。药物选择与用法：-支持治疗为主：肌无力尚无特效药物，核心是“能量保存策略”（如使用辅助行走设备、调整活动节奏、避免过度劳累）；营养支持（详见后文“体重下降”）对维持肌肉功能至关重要。-药物辅助：运动功能障碍：肌痉挛与肌无力的平衡管理肌痉挛：改善活动能力，预防疼痛1-辅酶Q10（CoenzymeQ10）：作为线粒体电子传递链递氢体，改善能量代谢，临床研究（如QE3研究）显示1200mg/日可延缓早期ALS患者肌力下降，安全性良好（偶有胃肠道反应）。2-左旋肉碱（L-carnitine）：促进长链脂肪酸转运入线粒体氧化供能，小样本研究显示500mg/日，每日3次，可改善疲劳感，但需更多循证证据支持。3注意事项：避免使用可能加重肌无力的药物（如氨基糖苷类抗生素、β受体阻滞剂）；疲劳患者需排除其他诱因（如睡眠障碍、抑郁、电解质紊乱）。口咽功能障碍：流涎与吞咽困难的综合干预流涎（唾液分泌过多）：从病因到对症机制与评估：ALS患者流涎发生率约50%-70%，病因包括：①吞咽困难导致唾液吞咽减少；②唾液腺分泌相对增多（与迷走神经功能紊乱有关）；③面部肌无力导致闭口困难。评估采用“流涎严重度量表”（DroolingSeverityScale，DSS），0分（无流涎）至6分（严重流涎，需频繁擦拭衣物）。药物选择与用法：-一线药物：-抗胆碱能药物：通过阻断M3受体抑制唾液腺分泌，是流涎的首选治疗。-东莨菪碱（Scopolamine）：透皮贴剂，一次1片（1.5mg），每3天更换1次，血药浓度稳定，避免口服药物的峰谷效应。不良反应为口干（发生率约30%，多为轻度）、视力模糊，老年患者需警惕尿潴留。口咽功能障碍：流涎与吞咽困难的综合干预流涎（唾液分泌过多）：从病因到对症-阿托品（Atropine）：口服溶液，0.1mg/次，每日2-3次，根据流涎程度调整剂量（最大不超过0.4mg/日）。起效快（30分钟内），作用时间短（4-6小时），适合急性期或临时控制（如进食前）。-二线治疗：-肉毒杆菌毒素：腮腺（主导唾液分泌）局部注射，每侧腮腺注射25-50U（总量100-200U），通过抑制神经末梢乙酰胆碱释放减少唾液分泌，效果持续3-6个月。适用于抗胆碱药物无效或无法耐受者，需超声引导注射避免损伤面神经。-放射治疗：腮腺局部照射（单次8-10Gy），通过破坏腺泡细胞减少分泌，效果持续6-12个月，但因长期安全性（如放射性唾腺炎），仅用于终末期患者。注意事项：抗胆碱药物需从小剂量起始，避免口干影响吞咽（可配合口腔湿润剂）；流涎患者需加强口腔护理（每2-3小时用生理盐水漱口，预防口腔感染）。口咽功能障碍：流涎与吞咽困难的综合干预吞咽困难（吞咽障碍）：预防误吸与营养保障机制与评估：ALS患者吞咽困难发生率约85%，由舌肌、咽喉肌无力导致，表现为进食呛咳、吞咽后咽部异物感、体重下降。评估包括：①床旁评估（饮水试验：喝30ml水，观察呛咳情况）；②视频荧光吞咽造影（VFSS，评估吞咽时序、误吸风险）；③纤维喉镜吞咽评估（FEES）。药物选择与用法：-改善吞咽功能的药物：尚无明确有效的促进吞咽的药物，以下药物可能辅助：-甲氯氯普胺（Metoclopramide）：多巴胺D2受体拮抗剂，增强胃排空，适用于合并胃食管反流（GERD）的患者（反流物刺激咽喉加重误吸风险）。10mg/次，每日3次，餐前30分钟服用，不良反应为锥体外系反应（罕见，多见于长期大剂量使用）。口咽功能障碍：流涎与吞咽困难的综合干预吞咽困难（吞咽障碍）：预防误吸与营养保障-莫沙必利（Mosapride）：5-HT4受体激动剂，促进食管蠕动，对食管期吞咽困难可能有益，5mg/次，每日3次，餐前服用，不良反应为腹泻、口干（较甲氯氯普胺少）。-预防误吸的药物：-质子泵抑制剂（PPIs）：如奥美拉唑20mg/日，用于治疗GERD（减少胃酸反流，降低吸入性肺炎风险），尤其适用于反复呛咳、夜间反酸的患者。注意事项：吞咽困难患者需调整饮食（如稠化液体、软食、避免干硬食物），无法经口进食足够营养（目标体重下降<5%/月）时，需尽早启动肠内营养（鼻胃管或胃造口）；避免使用可能抑制呼吸的药物（如苯二氮䓬类）。呼吸功能障碍：早期干预，预防呼吸衰竭呼吸肌无力与呼吸困难：从症状监测到治疗机制与评估：ALS患者呼吸肌无力（主要为膈肌和肋间肌）是死亡主要原因，发生率约60%-80%，表现为呼吸困难（活动后加重）、夜间低氧、咳嗽无力。评估包括：①肺功能（FVC，用力肺活量：FVC<80%提示呼吸功能下降，<50%需密切监测）；②血气分析（PaO2<70mmHg、PaCO2>45mmHg提示呼吸衰竭）；③夜间血氧饱和度（SpO2<90%持续时间>10%提示夜间低氧）。药物选择与用法：-改善呼吸肌功能的药物：-氨茶碱（Theophylline）：磷酸二酯酶抑制剂，增加膈肌收缩力和耐力，适用于FVC下降但无呼吸衰竭的患者。0.1g/次，每日2次（缓释片0.2g/次，每日1-2次），不良反应为心悸、恶心（血药浓度>20μg/ml时易出现），需监测血药浓度（目标10-20μg/ml）。呼吸功能障碍：早期干预，预防呼吸衰竭呼吸肌无力与呼吸困难：从症状监测到治疗-多索茶碱（Doxofylline）：较氨茶碱心脏毒性低，0.2g/次，每日2次，不良反应少（偶有头痛），适用于老年或合并心血管疾病的患者。-促进排痰的药物：-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）：黏液溶解剂，分解痰液黏蛋白，降低痰液黏稠度，600mg/次，每日2-3次，雾化吸入（20%溶液2-4ml+生理盐水至2ml，每日2-3次）效果更佳。有特殊气味（如烂鸡蛋味），部分患者难以接受，可加少量果汁调味。-氨溴索（Ambroxol）：30mg/次，每日3次，促进肺表面活性物质分泌，增强排痰能力，雾化吸入（15mg/次，每日2-3次）适合咳嗽无力者。呼吸功能障碍：早期干预，预防呼吸衰竭呼吸肌无力与呼吸困难：从症状监测到治疗注意事项：呼吸肌无力患者需避免使用中枢性镇咳药（如可待因，抑制咳嗽反射导致痰液潴留）；夜间低氧患者可试用夜间低流量氧疗（1-2L/min），但需监测CO2潴留（部分患者吸氧后CO2升高加重呼吸衰竭）。疼痛管理：多模式镇痛，改善生活质量ALS相关疼痛类型与机制ALS患者疼痛发生率约50%-80%，包括：①肌肉骨骼疼痛（肌无力导致姿势异常、关节劳损，如颈肩痛、腰背痛）；②神经病理性疼痛（上运动神经元损伤导致中枢敏化，如烧灼痛、电击痛）；③痉挛性疼痛（肌肉僵硬、阵挛）。疼痛管理：多模式镇痛，改善生活质量药物选择与用法-肌肉骨骼疼痛：-非甾体抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬300mg/次，每日3次，餐中服用（减少胃肠刺激）；塞来昔布（COX-2抑制剂）100mg/次，每日1次，适合有胃溃疡风险者。注意：长期使用需监测肾功能（老年患者慎用），避免与抗凝药（如华法林）合用（增加出血风险）。-神经病理性疼痛：-加巴喷丁（Gabapentin）：起始300mg/次，睡前服用，每3-5天增加300mg，目标剂量900-3600mg/日（分3次）。不良反应为头晕、嗜睡（多在用药1-2周后耐受）。疼痛管理：多模式镇痛，改善生活质量药物选择与用法010203-普瑞巴林（Pregabalin）：起始50mg/次，每日3次，可增至150mg/次，每日3次（较加巴喷丁起效更快，生物利用度更高）。不良反应为水肿、体重增加（需监测血压）。-痉挛性疼痛：以肌痉挛治疗为主（见前文“肌痉挛”），可联合对乙酰氨基酚（500mg/次，每日4次，最大不超过4g/日）缓解轻度疼痛。注意事项：避免使用阿片类药物（如吗啡、羟考酮），除非终末期癌痛（因可能抑制呼吸、加重便秘）；疼痛管理需结合非药物干预（如物理治疗、热敷、针灸）。情绪与认知障碍：心理干预与药物辅助抑郁与焦虑：常见但常被忽视ALS患者抑郁发生率约30%-50%，焦虑发生率约20%-40%，与疾病进展、预后不确定性、功能丧失有关，表现为情绪低落、兴趣减退、过度担心、失眠。药物选择与用法：-抗抑郁药：-SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）：一线选择，安全性高，无心脏毒性。-舍曲林（Sertraline）：起始25mg/日，逐渐加至50-100mg/日，晨起服用。不良反应为恶心、性功能障碍（发生率<10%）。-艾司西酞普兰（Escitalopram）：起始10mg/日，可增至20mg/日，适合老年患者（半衰期长，每日1次）。-抗焦虑药：情绪与认知障碍：心理干预与药物辅助抑郁与焦虑：常见但常被忽视-丁螺环酮（Buspirone）：5-HT1A受体部分激动剂，无依赖性，起始5mg/次，每日2-3次，可增至15mg/次，每日3次（起效慢，需1-2周）。-劳拉西泮（Lorazepam）：苯二氮䓬类，0.5mg/次，每日2-3次（睡前1mg助眠），仅短期使用（2-4周），避免长期依赖（戒断反应包括焦虑、失眠）。注意事项：抗抑郁药需2-4周起效，治疗前需告知患者及家属“药物需足疗程使用”；心理治疗（如认知行为疗法CBT）是抑郁焦虑治疗的基础，需与药物联合。情绪与认知障碍：心理干预与药物辅助认知障碍：早期识别与支持约30%-50%的ALS患者合并轻度认知障碍（以执行功能障碍为主，如计划、注意力下降），5%-10%合并痴呆（额颞叶痴呆型）。目前尚无改善认知的特效药物，以下药物可能辅助：-多奈哌齐（Donepezil）：胆碱酯酶抑制剂，5mg/次，每日1次（睡前），轻中度阿尔茨海默病有效，小样本研究显示可改善ALS患者注意力，但疗效不明确。-美金刚（Memantine）：NMDA受体拮抗剂，10mg/次，每日1次（起始5mg/日，每周增加5mg），可能减轻兴奋性毒性，需更多研究支持。注意事项：认知障碍患者需简化治疗方案（如减少药物种类、使用分药盒），家属需加强照护（如提醒用药、避免独自外出）。其他症状：体重下降与睡眠障碍体重下降：营养支持是核心ALS患者体重下降发生率约40%-60%，原因包括吞咽困难、能量消耗增加（肌颤、痉挛）、代谢异常（高代谢状态）。目标：维持理想体重±5%，每月体重下降<5%。药物选择与用法：-食欲刺激剂：-甲地孕酮（Megestrolacetate）：孕激素类，刺激下丘脑食欲中枢，160mg/日，晨起服用（餐后30分钟，减少恶心）。不良反应为深静脉血栓风险（需监测下肢肿胀）、肾上腺皮质功能抑制（用药时间<3个月）。-屈大麻酚（Dronabinol）：大麻素类，5mg/次，每日2次（餐前1小时），可改善食欲、减轻恶心，但可能引起头晕、精神症状（老年患者慎用）。其他症状：体重下降与睡眠障碍体重下降：营养支持是核心-肠内营养支持：当经口摄入量<目标需求的70%时，需启动鼻胃管（短期）或经皮内镜下胃造口术（PEG，长期），给予高蛋白（1.2-1.5g/kg/d）、高热量（30-35kcal/kg/d）肠内营养制剂。注意事项：避免使用可能加重吞咽困难的食欲刺激剂（如糖皮质激素，可能导致水钠潴留、血糖升高）；营养支持需由营养师会诊制定个体化方案。其他症状：体重下降与睡眠障碍睡眠障碍：多因素干预ALS患者睡眠障碍发生率约50%-70%，表现为入睡困难、夜间觉醒、日间嗜睡，病因包括肌无力（夜间翻身困难）、呼吸功能障碍（夜间低氧）、疼痛、焦虑。药物选择与用法：-褪黑素（Melatonin）：调节睡眠-觉醒周期，3-5mg/次，睡前3