替格瑞洛在急性缺血性脑卒中的应用研究进展2025

替格瑞洛在急性缺血性脑卒中的应用研究进展2025脑卒中是全世界第二大致死性疾病，是导致死亡和残疾的第三大原因[1]。据统计，2019年中国有394万新发脑卒中病例，2876万现存脑卒中病例，219万脑卒中死亡病例，脑卒中是中国伤残调整生命年的首位原因，2019年脑卒中伤残调整生命年数量达4590万，急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占中国新发脑卒中的69.6%~72.8%[2-3]。急性缺血性脑卒中的高患病率、致残率和死亡率给患者家庭和社会造成严重负担。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中最常见的病因。抗血小板聚集是动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的有效治疗手段。传统的抗血小板聚集药物(简称抗血小板药物)如阿司匹林、氯吡格雷虽然能够降低缺血性脑卒中的发病率，但患者仍有较高的复发率及残障率。新型口服抗血小板药物替格瑞洛对冠心病的防治有效，目前已被国内外各大指南推荐为急性冠脉综合征的一线用药。近年来，越来越多的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)研究证实替格瑞洛治疗缺血性脑卒中安全、有效。因此，它逐步被国内外缺血性脑卒中相关指南推荐应用。本文围绕替格瑞洛的作用机制及其在急性缺血性脑卒中的应用研究进展进行综述，以期为临床上替格瑞洛的应用提供参考。一、抗血小板药物的作用机制及替格瑞洛的优势颅内大动脉粥样硬化所致的内膜病变会引发血小板聚集，形成血栓，最终导致缺血性脑卒中。针对由动脉粥样硬化引发的血小板聚集与血栓形成通路，抗血小板药物按作用机制分为环氧合酶抑制剂、核苷二磷酸(adenosinediphosphate，ADP)受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。阿司匹林作为环氧合酶抑制剂的代表，是临床应用最早且最广泛的抗血小板药物。ADP受体拮抗剂的代表药物是氯吡格雷。ADP广泛存在于各种细胞中，作为重要的血小板激活因子，在血栓形成中发挥关键作用。P2Y12是ADP作用的受体，也是ADP受体阻滞剂的作用靶点，因此，ADP受体拮抗剂也称为P2Y12受体拮抗剂。P2Y12受体拮抗剂通过抑制血小板的活化和聚集，控制动脉粥样硬化的进展，对于缺血性脑卒中的防治至关重要。氯吡格雷通过抑制ADP与血小板P2Y12受体的结合，从而发挥抗血小板作用。氯吡格雷现已广泛应用于动脉粥样硬化所致心脑血管疾病。但由于半数以上的亚洲人群对氯吡格雷存在抵抗或代谢缓慢，这会削弱其抗血小板作用，从而影响缺血性脑卒中的防治效果[4]。替格瑞洛是新型ADP受体拮抗剂，可与P2Y12可逆性结合，阻滞ADP介导的血小板活化和聚集，口服吸收迅速，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，具有抗血小板起效快、作用强和较低出血风险的优势。在我国健康人群中，替格瑞洛的平均绝对生物利用度为36%，血药浓度平均达峰时间2h，半衰期10.9~14.9h，需要每天服用2次[5-7]。与其他P2Y12拮抗剂不同，替格瑞洛能通过抑制平衡核苷转运蛋白-1来提升内源性腺苷水平。增加的腺苷通过改善血流、调节氧供需平衡以及发挥抗炎免疫调节作用，为心血管系统提供多重保护。此外，其还能直接抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3)炎性小体，产生抗炎效果，并促进有益的血小板－中性粒细胞相互作用[8-10]。替格瑞洛的循环改善和抗炎作用使其在缺血性脑卒中的防治中具有巨大的研究潜力。二、缺血性脑卒中抗血小板聚集治疗的演进与挑战1.

单药抗血小板治疗：1997年，中国急性卒中试验(CAST)[11]和国际卒中试验(IST)[12]研究成果在《柳叶刀》杂志发表，CAST入组21106例急性缺血性脑卒中患者，IST入组19435例急性缺血性脑卒中患者，2项研究均证实阿司匹林单药治疗缺血性脑卒中有效，标志着阿司匹林正式成为缺血性脑卒中的首个一线抗血小板药物。2.

双联抗血小板治疗：2013年Wang等[13]开展的CHANCE研究显示，与单药抗血小板治疗(阿司匹林)相比，21d的阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗(dualantiplatelettherapy，DAPT)降低高危短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)或轻型脑卒中患者3个月内的脑卒中复发风险，且不增加出血风险。该研究打破了传统单抗血小板治疗的认知局限，开启了缺血性脑卒中的DAPT新时代。21d的DAPT(阿司匹林联合氯吡格雷)已成为全球急性缺血性脑卒中和TIA的标准治疗方案。然而研究显示，亚洲人群中携带CYP2C19功能缺失等位基因者的比例高达58.8%，中慢代谢人群的占比显著超过欧美地区，CYP2C19功能缺失导致氯吡格雷的抗血小板聚集效果不佳，从而使阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT方案防治缺血性脑卒中的获益降低[4]。三、替格瑞洛在急性缺血性脑卒中的应用研究1.PLATO研究：2009年发表的PLATO研究是首个将缺血性脑卒中作为研究终点之一的国际大型多中心RCT研究，共43个国家和地区参与，纳入18624例急性冠脉综合征患者，研究结果显示与氯吡格雷联合阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低急性冠脉综合征患者心血管死亡、心肌梗死及缺血性脑卒中复合终点的发生率，且不增加严重出血风险[14]。PLATO研究为替格瑞洛在降低主要缺血事件风险方面优于氯吡格雷提供了强有力的证据。替格瑞洛已成为国内外权威指南推荐的急性冠脉综合征一线抗血小板药物，最新推荐级别高于氯吡格雷[15]。2.SOCRATES研究：2016年发表的SOCRATES研究涉及33个国家、674个中心，共入组13199例未接受溶栓的急性非心源性栓塞型轻型缺血性脑卒中或高危TIA患者，主要研究终点事件为90d内发生缺血性脑卒中、心肌梗死或死亡，研究结果显示替格瑞洛组患者(6589例)中有442例(6.7%)发生缺血性脑卒中、心肌梗死或死亡，而阿司匹林组患者(6610例)中有497例(7.5%)发生缺血性脑卒中、心肌梗死或死亡[16]。因此，该研究未能证实替格瑞洛单药抗血小板治疗效果优于阿司匹林。对SOCRATES研究中3858例亚洲患者的回顾性分析显示，替格瑞洛呈现出优于阿司匹林的趋势：替格瑞洛组患者主要终点事件(缺血性脑卒中、心肌梗死或死亡)发生率为9.6%，显著低于阿司匹林组患者的11.6%(HR=0.81，95%CI：0.67~0.99，名义P=0.04)；在预防缺血性脑卒中方面同样观察到这一优势(8.9%比10.8%，HR=0.81，95%CI：0.66~0.99，名义P=0.04)，该结果提示替格瑞洛在亚洲患者中可能存在更显著的获益：与非亚洲组相比，亚洲组患者采用替格瑞洛治疗后发生主要终点事件(缺血性脑卒中、心肌梗死或死亡)的风险比降低[17]。因为SOCRATES研究结果中主要终点事件发生率的差异没有统计学意义，当前的亚组分析结果都是探索性的，因此所有P值都是名义P值。尽管SOCRATES研究中的亚洲亚组患者的样本量相对较小(3858例)、随访时间较短(3个月)，但其结果为替格瑞洛在亚洲缺血性脑卒中患者中的应用提供了重要证据。3.PRINCE研究：如何选择防治缺血性脑卒中的最优DAPT方案是目前各大临床试验的研究重点。2019年发表的PRINCE研究[18]纳入了中国26个中心的675例轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者，将其分为替格瑞洛组与氯吡格雷组，2组患者均接受为期21d的DAPT，之后停用阿司匹林，继续用单一抗血小板药物治疗至少3个月，结果显示治疗3个月时替格瑞洛组患者血小板高反应性比例显著低于氯吡格雷组(12.5%比29.7%)，脑卒中复发率也更低(6.3%比8.8%)，而2组患者的主要出血事件发生率差异无统计学意义。PRINCE研究结果提示，以替格瑞洛为主的DAPT治疗急性缺血性脑卒中安全、可行。但该研究也存在一定局限性：(1)样本量较低；(2)虽然氯吡格雷组患者脑卒中复发率及血小板高反应性比例较高，但未进一步分析其是否与患者对氯吡格雷存在抵抗或代谢缓慢有关。4.THALES研究：2020年发表的THALES研究纳入了11016例轻中度急性非心源性栓塞型缺血性脑卒中患者，将其随机分为替格瑞洛联合阿司匹林组(5523例)和阿司匹林单药组(5493例)，结果显示，替格瑞洛联合阿司匹林组患者30d内脑卒中或死亡的复合事件发生率显著低于阿司匹林单药组(5.5%比6.6%)，但是替格瑞洛联合阿司匹林组患者的严重出血发生率高于阿司匹林单药组(0.5%比0.1%)[19]。因此，替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT方案能显著降低缺血性脑卒中患者脑卒中复发或死亡风险，但严重出血的发生风险也相应增加。既往CHANCE研究已经证实21d的DAPT能够降低缺血性脑卒中患者90d内新发脑卒中风险且不会增加出血风险[13]，而THALES研究中DAPT时间为30d[19]，这提示未来研究中应探讨替格瑞洛联合阿司匹林的最佳治疗时间，以最大化获益并降低出血风险。5.CHANCE-2研究：PLATO研究为替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效优于氯吡格雷提供了强有力证据。SOCRATES、PRINCE以及THALES研究均证实了替格瑞洛治疗缺血性脑卒中的有效性，然而并未明确替格瑞洛的疗效显著优于氯吡格雷。为探讨缺血性脑卒中更优化的DAPT方案，王拥军教授发起了CHANCE-2研究[20]。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入中国202个中心的6412例携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性脑卒中或高危TIA患者，随机分为替格瑞洛组(3205例)、氯吡格雷组(3207例)，2组患者均应用阿司匹林治疗21d，结果显示替格瑞洛组患者90d内新发脑卒中发生率低于氯吡格雷组(6.0%比7.6%)；在安全性方面，2组患者中重度出血发生率均为0.3%(替格瑞洛组患者中发生重度出血9例，氯吡格雷组患者中发生重度出血11例)，但替格瑞洛组总出血事件发生率高于氯吡格雷组(5.3%比2.5%)[20]。治疗后1年的随访结果显示，替格瑞洛组患者脑卒中复发率显著低于氯吡格雷组(7.91%比9.73%，P=0.007)，然而在治疗后3个月~1年，2组患者脑卒中发生率的差异无统计学意义(2.07%比2.32%，P=0.48)，整个随访期间2组患者中重度出血发生率的差异无统计学意义(0.53%比0.63%，P=0.61)[21]。CHANCE-2研究证实，对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的中国轻型缺血性脑卒中或高危TIA患者，与氯吡格雷为主的DAPT方案相比，替格瑞洛为主的DAPT方案可降低患者90d和1年的新发脑卒中风险，且不增加中重度出血风险。CHANCE-2研究的一项回顾性分析表明，与氯吡格雷DAPT方案相比，替格瑞洛为主的DAPT方案可降低患者90d内新发脑卒中风险，但大多数获益发生在治疗后第1周，这提示阿司匹林联合替格瑞洛的DAPT方案转换为单药抗血小板治疗的最优时机可能在1周左右[22]。CHANCE-2研究的另一项回顾性分析表明：在无颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranialatheroscleroticstenosis，ICAS)的患者中，替格瑞洛的疗效显著优于氯吡格雷；然而，在有症状性ICAS、无症状性ICAS患者中，二者的疗效无明显差异[23]。目前尚没有替格瑞洛防治症状性ICAS和颅外动脉狭窄的相关研究报道。替格瑞洛用于缺血性脑卒中的RCT相关研究汇总见表1。6.

大血管闭塞的研究：一项2024年发表的随机对照单盲试验纳入了580例不适合溶栓和取栓治疗的首次急性大血管闭塞性缺血性脑卒中患者，将其随机分为替格瑞洛组、氯吡格雷组；主要疗效终点为90d内新发脑卒中(缺血性或出血性脑卒中)，主要安全终点为PLATO定义的出血事件；该研究结果显示在主要疗效终点方面，替格瑞洛组患者90d内新发脑卒中发生率低于氯吡格雷组[10.3%(30/290)比16.9%(49/290)]；在神经功能恢复与短期预后方面，治疗1周后替格瑞洛组患者中美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS)评分显著降低者比例低于氯吡格雷组(21.0%比30.7%)，替格瑞洛组中获得良好的改良Rankin量表(modifiedRankinscale，mRS)评分患者比例高于氯吡格雷组(29.7%比20.0%)；在长期预后方面，治疗3个月后，替格瑞洛组中获得良好mRS评分患者比例也高于氯吡格雷组(34.1%比24.1%)；在安全性方面，2组患者PLATO定义的出血事件及其他并发症的发生率无明显差异[24]。该研究表明，对于发病24h内的急性大血管闭塞性缺血性脑卒中患者，替格瑞洛治疗在降低脑卒中复发、促进神经功能恢复以及改善长期预后方面均优于氯吡格雷，且不增加出血风险。该试验体现出替格瑞洛治疗大血管闭塞性缺血性脑卒中的潜力，然而该研究为单中心、入组病例相对较少，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗大血管病变的缺血性脑卒中是否更安全有效，仍需要多中心大型RCT研究进一步证实。四、针对替格瑞洛的指南推荐意见自2011年以来，替格瑞洛已被多个指南推荐为急性冠脉综合征患者的首选或一线抗血小板药物。2017年《ESC急性ST段抬高型心肌梗死诊疗指南》[25]推荐在缺血风险高且可耐受DAPT治疗的患者中应用60mg替格瑞洛进行延长DAPT治疗。2023年欧洲心脏病学会在《急性冠状动脉综合征管理指南》[26]中再次强调了抗血小板药物替格瑞洛的不可替代性。《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南(2024)》[15]中将阿司匹林和替格瑞洛组成的DAPT推荐为非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的标准治疗策略。然而，由于替格瑞洛在缺血性脑卒中方面的临床研究开展较晚，直至近年来基于多项大型RCT提供的证据，国内外指南才陆续提出针对替格瑞洛应用于缺血性脑卒中的推荐意见。《2023年版中国脑卒中协会缺血性脑血管疾病临床管理指南》[27]提出，在单药抗血小板治疗方面，指南不推荐将替格瑞洛作为阿司匹林的替代药物用于轻度脑卒中和TIA的急性期治疗(III类推荐，B级证据)；在DAPT方面，对于症状发作后24h内就诊、且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者的非心源性栓塞型轻度急性缺血性脑卒中(NIHSS评分≤3分)或高危TIA(ABCD2评分≥4分)患者，指南推荐替格瑞洛联合阿司匹林治疗21d(替格瑞洛负荷剂量为第1天180mg，随后90mg，2次/d)，随后继续以替格瑞洛单药治疗(90mg，2次/d)，持续90d(I类推荐，A级证据)[27]。《脑血管病防治指南(2024年版)》[28]强调，对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者，替格瑞洛联合阿司匹林治疗较氯吡格雷联合阿司匹林治疗更为有效；对于症状出现后24h内就诊的中度急性缺血性脑卒中患者(NIHSS评分为4~5分)，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30d(替格瑞洛负荷剂量为第1天180mg，随后90mg，2次/d)，可能会降低30d内的脑卒中复发和死亡风险(IIb类推荐，B级证据)。对于大动脉粥样硬化型急