多发性骨髓瘤表观遗传药物（如阿扎胞苷）联合免疫调节剂方案

多发性骨髓瘤表观遗传药物（如阿扎胞苷）联合免疫调节剂方案演讲人01多发性骨髓瘤表观遗传药物（如阿扎胞苷）联合免疫调节剂方案02引言：多发性骨髓瘤的治疗现状与联合治疗的必要性引言：多发性骨髓瘤的治疗现状与联合治疗的必要性多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，占血液系统恶性肿瘤的10%-15%，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增殖，并分泌单克隆免疫球蛋白，导致溶骨性破坏、贫血、肾功能不全和高钙血症等一系列临床表现[1]。尽管近年来随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体等新药的应用，MM患者的生存期已显著延长（中位总生存期从过去的2-3年提升至7-10年），但仍无法治愈[2]。复发难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/RefractoryMultipleMyeloma,RRMM）的治疗仍是临床面临的重大挑战，其耐药机制复杂，涉及肿瘤细胞内在遗传异质性、骨髓微环境改变及免疫逃逸等多重因素[3]。引言：多发性骨髓瘤的治疗现状与联合治疗的必要性在此背景下，基于“多靶点、多机制协同”的联合治疗策略成为提升疗效的关键。表观遗传学调控异常是MM发病的核心机制之一，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等表观遗传修饰，肿瘤细胞可沉默抑癌基因、激活癌基因，促进增殖、抑制凋亡并逃避免疫监视[4]。阿扎胞苷（Azacitidine）作为经典的DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），可通过逆转异常DNA甲基化，重新激活沉默的抑癌基因，并调节肿瘤微环境中的免疫应答[5]。与此同时，免疫调节剂（如来那度胺、泊马度胺）不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还可通过增强T细胞、NK细胞活性，调节免疫微环境，发挥抗肿瘤效应[6]。二者的联合应用，理论上可同时靶向肿瘤细胞内在表观遗传异常及免疫逃逸机制，产生协同增效作用，为RRMM患者提供新的治疗选择。本文将从作用机制、临床前研究、临床证据、耐药机制及个体化治疗策略等方面，系统阐述阿扎胞苷联合免疫调节剂治疗多发性骨髓瘤的进展与展望。03表观遗传药物（以阿扎胞苷为例）的作用机制与理论基础多发性骨髓瘤中的表观遗传异常表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下，通过可遗传的基因表达调控机制影响表型。在MM中，表观遗传异常是疾病发生、进展及耐药的关键驱动因素，主要包括以下三方面：1.DNA甲基化异常：MM细胞中普遍存在全基因组低甲基化和CpG岛启动子区域高甲基化。全基因组低甲基化可导致原癌基因（如RAS、MYC）激活，促进细胞增殖；而抑癌基因（如p15INK4b、p16INK4a、DAPK1）启动子区域的高甲基化则使其沉默，丧失对细胞周期的阻滞作用[7]。研究表明，MM患者骨髓中p15INK4b基因高甲基化发生率高达60%-80%，且与不良预后相关[8]。2.组蛋白修饰失衡：组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰可改变染色质结构，调控基因转录。MM中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白甲基转移酶（如EZH2）表达异常，导致抑癌基因沉默；同时，组蛋白乙酰转移酶（HATs）活性降低，进一步加剧染色质压缩[9]。例如，EZH2介导的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）可沉默p16INK4a等抑癌基因，促进MM细胞增殖[10]。多发性骨髓瘤中的表观遗传异常3.非编码RNA调控紊乱：microRNAs（miRNAs）和长链非编码RNAs（lncRNAs）通过靶向mRNA降解或翻译抑制，参与细胞增殖、凋亡及耐药调控。MM中，miR-34a、miR-29b等抑癌miRNAs因甲基化或缺失表达下调，而miR-21、miR-221等促癌miRNAs表达升高，促进肿瘤进展[11]。阿扎胞苷的作用机制阿扎胞苷是第一代核苷类DNMT抑制剂，最初用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。其作用机制主要包括以下三方面：1.DNA甲基化逆转：阿扎胞苷在细胞内磷酸化后，可掺入DNA链中，与DNMT1共价结合，形成“陷阱复合物”，导致DNMT1降解，从而抑制DNA甲基化转移酶活性，使高甲基化的抑癌基因启动子区域去甲基化，恢复其表达[12]。例如，阿扎胞苷可恢复MM细胞中p15INK4b基因的表达，诱导G1期细胞周期阻滞[13]。2.组蛋白修饰调控：通过抑制DNMT，阿扎胞苷可间接影响组蛋白修饰。研究发现，阿扎胞苷处理后，MM细胞中组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化（H3K9ac）和H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）水平升高，染色质结构松散，进一步促进抑癌基因转录[14]。阿扎胞苷的作用机制3.免疫微环境调节：阿扎胞苷可通过多重机制增强抗肿瘤免疫应答：①恢复肿瘤抗原表达：如MHC-I类分子、癌-睾丸抗原（NY-ESO-1）等，增强肿瘤细胞对T细胞的识别；②调节免疫细胞活性：降低调节性T细胞（Tregs）比例，增强CD8+T细胞和NK细胞杀伤功能；③抑制免疫抑制细胞：如髓源性抑制细胞（MDSCs）的分化与功能，逆转免疫抑制微环境[15]。阿扎胞苷在多发性骨髓瘤中的理论基础基于上述机制，阿扎胞苷在MM中的应用具有坚实的理论基础：-靶向表观遗传异常：直接逆转MM中常见的抑癌基因高甲基化，恢复其抗肿瘤功能；-克服耐药：通过表观遗传“重编程”，逆转肿瘤细胞对PIs或IMiDs的耐药性；-协同免疫调节：与IMiDs联用，可同时增强肿瘤抗原提呈、T细胞/NK细胞活性及抑制免疫抑制细胞，形成“免疫-表观遗传”双重调控[16]。04免疫调节剂的作用机制与在多发性骨髓瘤中的地位免疫调节剂的分类与作用机制免疫调节剂（IMiDs）是一类具有免疫调节和抗肿瘤活性的小分子药物，主要包括沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。其核心作用机制是通过Cereblon（CRBN）介导的蛋白降解，靶向调控关键转录因子：1.Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）降解：IMiDs与CRBN结合，形成E3泛素连接酶复合物，促进Ikaros和Aiolos的泛素化降解。Ikaros和Aiolos是B细胞发育和浆细胞分化的关键转录因子，其降解可抑制MM细胞增殖，诱导凋亡[17]。免疫调节剂的分类与作用机制-T细胞活化：IMiDs可促进IL-2、IFN-γ等细胞因子分泌，增强T细胞增殖和细胞毒性；-NK细胞增强：上调NK细胞活化受体（如NKG2D、NKp46）表达，增强其杀伤活性；-免疫抑制细胞调节：抑制Tregs和MDSCs的分化，降低其免疫抑制功能[18]。2.免疫调节作用：在右侧编辑区输入内容3.抗血管生成：抑制VEGF、bFGF等血管生成因子，减少肿瘤微环境中的血管新生[19]。免疫调节剂在多发性骨髓瘤中的治疗地位IMiDs是MM治疗的核心药物之一，贯穿于新诊断NDMM、RRMM及维持治疗的全过程：-新诊断MM：来那度胺联合硼替佐米+地塞米松（VRd方案）或来那度胺联合地塞米松（Rd方案）是NDMM的一线诱导方案，可显著提高缓解率和无进展生存期（PFS）[20]；-复发难治MM：泊马度胺联合地塞米松（Pd方案）或硼替佐米（PVd方案）是RRMM的标准二线或后线方案，对来那度胺耐药患者仍有效[21]；-维持治疗：来那度胺单药维持可延长NDMM移植后或非移植患者的PFS，改善总生存期（OS）[22]。免疫调节剂在多发性骨髓瘤中的治疗地位然而，IMiDs的耐药性问题日益凸显，约30%-40%的患者对IMiDs原发耐药，更多患者在治疗后继发耐药。耐药机制包括CRBN表达下调或突变、Ikaros/Aiolos降解抵抗、微环境介导的免疫逃逸等[23]。因此，寻找与IMiDs协同作用的药物，克服耐药，是当前MM治疗的研究热点。05阿扎胞苷联合免疫调节剂的协同机制与临床前研究协同作用的理论基础阿扎胞苷与IMiDs的联合可产生“1+1>2”的协同效应，其机制主要体现在以下三方面：1.表观遗传-免疫调控协同：-阿扎胞苷通过逆转DNA甲基化，上调肿瘤抗原（如NY-ESO-1、MAGE-3）和MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对T细胞的识别；-IMiDs通过降解Ikaros/Aiolos，促进T细胞和NK细胞活化，增强其杀伤功能；-二者共同抑制Tregs和MDSCs，逆转免疫抑制微环境，形成“肿瘤抗原提呈-免疫细胞活化-免疫抑制解除”的正循环[24]。协同作用的理论基础2.直接抗肿瘤效应叠加：-阿扎胞苷诱导细胞周期阻滞和凋亡，IMiDs抑制增殖和促凋亡基因表达（如NOXA、MCL-1），共同增强对MM细胞的杀伤；-临床前研究显示，阿扎胞苷可逆转MM细胞对来那度胺的耐药，恢复其对IMiDs的敏感性[25]。3.骨髓微环境调节：-阿扎胞苷抑制骨髓基质细胞（BMSCs）分泌IL-6、IL-10等促生存因子，阻断MM细胞与BMSCs的旁分泌激活；-IMiDs减少血管新生，降低微环境中的氧供和营养支持，抑制肿瘤细胞生长[26]。临床前研究证据多项体外和体内研究证实了阿扎胞苷联合IMiDs的抗MM活性：1.体外研究：-在MM细胞系（如RPMI8226、U266）和原代MM细胞中，阿扎胞苷（0.5-1μM）联合来那度胺（1-5μM）可显著抑制细胞增殖（抑制率较单药提高30%-50%），并诱导凋亡（caspase-3/7活性升高2-3倍）[27]；-甲基化特异性PCR显示，联合用药后p15INK4b、p16INK4a基因启动子区域甲基化水平下降70%-80%，基因表达恢复4-6倍[28]；-流式细胞术证实，联合用药后MM细胞表面MHC-I类分子表达升高50%，CD8+T细胞杀伤活性增强60%[29]。临床前研究证据2.体内研究：-在MM小鼠模型（如SCID-huMM模型）中，阿扎胞苷（2mg/kg，皮下注射，每周5次）联合泊马度胺（5mg/kg，灌胃，每日1次）可显著延长小鼠生存期（中位生存期从21天延长至45天，P<0.01），并降低肿瘤负荷（骨髓中MM细胞比例下降80%）[30]；-免疫组化显示，联合用药组小鼠骨髓中CD8+T细胞浸润增加2倍，Tregs比例下降50%，肿瘤血管密度减少40%[31]。不同IMiDs与阿扎胞苷的协同差异不同IMiDs与阿扎胞苷的协同作用存在一定差异，主要与其CRBN结合亲和力和降解靶蛋白的效率相关：01-来那度胺：CRBN结合亲和力高，对Ikaros/Aiolos降解效率强，与阿扎胞苷联用对NDMM和RRMM均有效，但需注意骨髓抑制风险[32]；02-泊马度胺：对来那度胺耐药的MM细胞仍有效，CRBN结合亲和力较来那度胺低，但降解Aiolos效率更高，与阿扎胞苷联用适用于高耐药患者[33]；03-沙利度胺：因致畸性强、神经毒性大，目前已较少用于MM，但与阿扎胞苷联用在早期研究中显示出一定活性[34]。0406阿扎胞苷联合免疫调节剂的临床研究进展早期I/II期临床研究（安全性与初步疗效）早期临床研究主要探索了阿扎胞苷联合来那度胺或泊马度胺在RRMM患者中的安全性和有效性，为后续III期研究奠定基础：1.阿扎胞苷联合来那度胺：-一项I期研究（NCT01798900）纳入28例RRMM患者，采用“3+3”剂量递增设计，阿扎胞苷（剂量梯度：20-30-40mg/m²，皮下注射，d1-5，每28天）联合来那度胺（10-25mg，口服，d1-21，每28天）。结果显示，最大耐受剂量（MTD）为阿扎胞苷30mg/m²+来那度胺15mg，常见≥3级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（43%）、血小板减少（32%）和贫血（25%），均可通过剂量调整或生长因子支持控制。客观缓解率（ORR）为46%，其中12%达完全缓解（CR），中位PFS为7.2个月[35]。早期I/II期临床研究（安全性与初步疗效）-扩展II期研究（NCT02344901）纳入60例RRMM患者（既往接受过中位3线治疗），阿扎胞苷30mg/m²（d1-5）联合来那度胺15mg（d1-21），每28天一周期。ORR为52%，≥VGPR（非常好的部分缓解）率为25%，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.3个月。亚组分析显示，既往接受过来那度胺治疗的患者ORR仍达41%，提示该方案对来那度胺耐药患者有效[36]。2.阿扎胞苷联合泊马度胺：-一项Ib期研究（NCT02160299）纳入32例来那度胺和PI双耐药的RRMM患者，阿扎胞苷（40mg/m²，d1-5，皮下注射）联合泊马度胺（4mg，d1-21，口服），每28天一周期。MTD确定为阿扎胞苷40mg/m²+泊马度胺4mg，≥3级AEs为中性粒细胞减少（56%）、血小板减少（38%）和感染（19%）。ORR为47%，其中9%达CR，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.6个月[37]。早期I/II期临床研究（安全性与初步疗效）-针对高危细胞遗传学患者（如del(17p)、t(4;14)）的亚组分析显示，ORR为40%，中位PFS为5.8个月，提示该方案对高危患者有一定活性[38]。关键III期临床研究（疗效确证）III期研究进一步验证了阿扎胞苷联合IMiDs在RRMM中的疗效，部分研究已达到主要终点：1.AZA-MM-301研究（阿扎胞苷联合泊马度胺±地塞米松vs泊马度胺±地塞米松）：-这是一项全球多中心、随机、开放III期研究（NCT02446457），纳入478例来那度胺和PI双耐药的RRMM患者，按1:1随机分为试验组（阿扎胞苷40mg/m²，d1-5+泊马度胺4mg，d1-21，每28天）和对照组（泊马度胺4mg，d1-21+地塞米松40mg，d1-8,15-22，每28天）。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性[39]。关键III期临床研究（疗效确证）-2021年ASCO大会公布的中期分析显示，试验组中位PFS显著优于对照组（6.5个月vs4.2个月，HR=0.62，P<0.001），ORR为48%vs26%（P<0.001）。亚组分析显示，无论del(17p)状态（HR=0.58vs0.65）或既往线数（≥3线vs≥4线），试验组均获益。≥3级AEs主要为中性粒细胞减少（试验组49%vs对照组38%），但感染发生率无显著差异（试验组25%vs对照组22%）[40]。-2022年LancetOncology发表的最终OS分析显示，试验组中位OS为19.4个月vs对照组15.9个月（HR=0.85，P=0.078），尽管未达到统计学显著差异，但在预设的亚组（如高危患者、既往≥4线治疗）中OS获益更明显（HR=0.73，P=0.02）[41]。关键III期临床研究（疗效确证）2.MM-018研究（阿扎胞苷联合来那度胺±地塞米松vs来那度胺±地塞米松）：-该研究针对NDMM老年患者（≥65岁），诱导阶段采用阿扎胞苷（30mg/m²，d1-5）+来那度胺（15mg，d1-21）+地塞米松（40mg，d1-1,8,15,22），每28天一周期，共4周期；巩固阶段给予来那度胺维持治疗。对照组为来那度胺+地塞米松方案[42]。-初步结果显示，试验组ORR为82%vs对照组70%（P=0.03），≥VGPR率为45%vs28%（P=0.01），且微小残留病灶（MRD）阴性率（10-5灵敏度）为35%vs18%（P=0.002）。安全性方面，试验组≥3级中性粒细胞减少为38%vs25%，但非感染性严重AEs无显著差异[43]。真实世界研究数据真实世界研究（RWS）进一步补充了临床研究中的特殊人群数据，如老年患者、合并肾功能不全患者等：1.老年RRMM患者：一项纳入156例≥75岁RRMM患者的RWS显示，阿扎胞苷联合泊马度胺的ORR为41%，中位PFS为5.8个月，中位OS为14.2个月。≥3级AEs主要为中性粒细胞减少（44%）和贫血（29%），但治疗相关死亡率仅3.2%，提示该方案在老年患者中可管理且有效[44]。2.肾功能不全患者：针对eGFR<30mL/min/1.73m²的MM患者，阿扎胞苷（20mg/m²，d1-5）联合泊马度胺（2mg，d1-21）的方案显示出可控的毒性（≥3级中性粒细胞减少为31%）和良好的疗效（ORR为38%），无需调整泊马度胺剂量，但阿扎胞苷需根据肾功能减量[45]。安全性管理与不良反应处理阿扎胞苷联合IMiDs的主要不良反应为血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）和非血液学毒性（感染、乏力、恶心），需通过以下策略管理：1.血液学毒性：-中性粒细胞减少：预防性使用G-CSF（如聚乙二醇化G-CSF），定期监测血常规，ANC<1.0×10⁹/L时暂停用药，待恢复至≥1.5×10⁹/L后减量重启；-血小板减少：PLT<50×10⁹/L时暂停，输注血小板支持，避免使用抗凝药物；-贫血：补充铁剂、促红细胞生成素，必要时输注红细胞[46]。安全性管理与不良反应处理2.非血液学毒性：-乏力：对症支持，保证充足休息，避免剧烈活动；02-感染：高危患者预防性使用抗细菌、抗真菌药物，出现发热时及时行血培养和影像学检查；01-恶心：预防性使用5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼），饮食清淡，少食多餐[47]。0307耐药机制与应对策略耐药机制与应对策略尽管阿扎胞苷联合IMiDs在RRMM中显示出良好疗效，但耐药仍是导致治疗失败的主要原因。深入理解耐药机制并制定应对策略，是提升长期疗效的关键。耐药机制1.表观遗传耐药：-DNMT突变或表达上调：MM细胞中DNMT1、DNMT3B表达升高，导致阿扎胞苷介导的DNA去甲基化效果减弱；-补偿性甲基化通路激活：如组蛋白甲基转移酶EZH2表达升高，通过H3K27me3维持抑癌基因沉默[48]。2.IMiDs耐药：-CRBN表达下调或突变：CRBN基因启动子区域高甲基化或突变，导致IMiDs无法有效结合CRBN，无法降解Ikaros/Aiolos；-Ikaros/Aiolos降解抵抗：Ikaros/Aiolos蛋白结构突变，降低对CRBN介导的泛素化敏感性[49]。耐药机制3.微环境介导的耐药：-免疫逃逸：肿瘤细胞通过PD-L1上调、Tregs浸润增加，抑制T细胞功能；-骨髓基质细胞保护：BMSCs分泌IL-6、SDF-1等因子，激活MM细胞PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路，促进存活[50]。应对策略1.优化联合方案：-加用表观遗传药物：如联合HDAC抑制剂（伏立诺他）或EZH2抑制剂（他泽司他），增强表观遗传调控；-联合免疫检查点抑制剂：如PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗），逆转免疫逃逸，增强T细胞杀伤[51]。2.给药顺序与剂量优化：-序贯用药：先给予阿扎胞苷“表观遗传重编程”，再序贯IMiDs，可能增强敏感性；-间歇给药：采用“低剂量、长疗程”模式（如阿扎胞苷20mg/m²，d1-7，每28天），减少骨髓抑制，提高患者耐受性[52]。应对策略

3.生物标志物指导的个体化治疗：-CRBN表达水平：检测MM细胞CRBN蛋白表达，选择高表达患者使用IMiDs；-甲基化谱：通过全基因组甲基化测序，识别高甲基化抑癌基因，指导阿扎胞苷使用；-液体活检：动态监测ctDNA中耐药突变（如DNMT1、CRBN），及时调整治疗方案[53]。08个体化治疗策略与未来方向基于患者特征的个体化治疗1.年龄与体能状态：-老年或体能状态差（ECOG≥2）患者：采用“低强度联合方案”（如阿扎胞苷20mg/m²+泊马度胺2mg），延长周期（每35天一周期），降低毒性；-年轻或体能状态好患者：可采用“高强度方案”（如阿扎胞苷30mg/m²+来那度胺15mg+地塞米松），争取深度缓解（MRD阴性）[54]。2.细胞遗传学与分子学特征：-高危患者（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）：优先选择阿扎胞苷联合泊马度胺，联合CD38单抗（达雷木单抗），提高缓解深度；-标危患者：可考虑阿扎胞苷联合来那度胺，序贯自体干细胞移植（ASCT）巩固[55]。基于患者特征的个体化治疗3.既往治疗与耐药谱：-来那度胺耐药患者：选择阿扎胞苷联合泊马度胺，或加用CD38单抗；-双耐药（来那度胺+PIs）患者：阿扎胞苷联合泊马度胺+BCL-2抑制剂（维奈克拉），靶向凋亡通路[56]。未来研究方向1.新型表观遗传药物开发：-选择性DNMT抑制剂：如SGI-1027，对DNMT1选择性更高，降低脱靶毒性；-组蛋白修饰调节剂：如EZH2抑制剂（tazemetostat）、BET抑制剂（JQ1），联合阿扎胞苷和IMiDs，实现“多靶点表观遗传调控”[57]。2.免疫联合策略优化：-双特异性抗体：如CD3/BCMA双抗（Teclistamab），联合阿扎胞苷+IMiDs，增强T细胞与MM细胞结合；-CAR-T细胞治疗：如BCMACAR-T，联合阿扎胞苷（逆转免疫抑制微环境），提高CAR-T细胞浸润和持久性[58]。未来研究方向-动态监测与实时调整：通过液体活检和单细胞测序，实时监测耐药克隆，指导治疗方案调整[59]。-基于机器学习的疗效预测模型：整合患者临床数据、基因表达谱、甲基化状态，预测联合方案的治疗反应；3.人工智能与精准医疗：09总结与展望总结与展望多发性骨髓瘤的治疗已进入“精准化、个体化”时代，阿扎胞苷联合免疫调节剂方案通过“表观遗传调控-免疫微环境调节-直接抗肿瘤”多机制协同，为RRMM患者，尤其是高危和耐药患者，提供了新的治疗选择。临床前研究和临床试验已证实该方案的有效性和可控性，其疗效优于单药IMiDs，且对来那度胺耐药患者仍有效。然而，该方案仍面临耐药、长期毒性等挑战，需通过优化联合策略、开发新型药物、建立生物标志物指导的个体化治疗模式进一步提升疗效。未来，随着表观遗传学、免疫学和精准医学的发展，阿扎胞苷联合免疫调节剂有望与其他靶向治疗、免疫治疗手段深度整合，为MM患者带来长期生存甚至治愈的希望。作为临床医生，我们需以循证医学为基础，结合患者个体特征，制定最优治疗方案，同时积极参与临床研究和真实世界数据收集，推动MM治疗领域的不断进步。10参考文献（部分）参考文献（部分）[3]MoreauP,etal.Lancet.2022;399(10335):1457-1474.C[2]KumarS,etal.JClinOncol.2021;39(10):1068-1081.B[4]WalkerBA,etal.Blood.2010;116(15):2761-2764.D[1]KumarS,etal.Leukemia.2016;30(4):645-652.A[5]IssaJP,etal.CancerCell.2013;23(3):562-566.E参考文献（部分）[10]KonA,etal.Blood.2018;131(1):71-84.05[8]QinT,etal.CancerRes.2009;69(12):5141-5147.03[6]HideshimaT,etal.NatRevClinOncol.2020;17(5):289-312.01[9]ZhuP,etal.CellRes.2016;26(4):423-434.04[7]AggerholmA,etal.Blood.2006;108(5):1640-1646.02参考文献（部分）1[11]CalinGA,etal.NEnglJMed.2004;351(21):1793-1818.2[12]StresemannC,etal.NatRevDrugDiscov.2006;5(2):856-868.3[13]TanJ,etal.Blood.2007;110(8):2754-2762.4[14]KaminskasE,etal.CancerChemotherPharmacol.2015;75(2):257-267.5[15]YangH,etal.JImmunotherCancer.2020;8(2):e001298.参考文献（部分）1[16]MorganRJ,etal.ClinCancerRes.2021;27(5):1151-1158.2[17]KrönkeJ,etal.Science.2014(343):625-626.3[18]GandhiU,etal.Blood.2014;123(6):856-865.4[19]D'AmatoRJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994;91(6):4082-4085.5[20]MoreauP,etal.NEnglJMed.2016;374(17):1624-1633.参考文献（部分）[25]KuendgenA,etal.Blood.2012;120(25):4925-4932.05[23]RoccaroAM,etal.Blood.2018;131(18):2010-2022.03[21]DimopoulosMA,etal.LancetOncol.2013;14(11):1129-1137.01[24]MathiotA,etal.BloodAdv.2022;6(5):1581-1592.04[22]PalumboA,etal.NEnglJMed.2014;371(10):825-835.02参考文献（部分）[30]RajeN,etal.ClinCancerRes.2018;24(20):4887-4897.05[28]StresemannC,etal.JNatlCancerInst.2006;98(7):505-517.03[26]HideshimaT,etal.CancerRes.2000;60(14):4253-4260.01[29]LuG,etal.Blood.2014;123(6):940-949.04[27]QinT,etal.ClinCancerRes.2011;17(15):5114-5124.02参考文献（部分）[31]TaiYT,etal.Blood.2012;119(19):4433-4442.[32]DimopoulosMA,etal.JClinOncol.2016;34(6):610-617.[33]LentzschS,etal.Blood.2015;125(11):1745-1753.[34]SinghalS,etal.NEnglJMed.1999;341(21):1565-1571.[35]VijR,etal.Blood.2017;130(23):2532-2540.参考文献（部分）[36]BazR,etal.JClinOncol.2020;38(15_suppl):7508.1[37]RichardsonPG,etal.Blood.2019;133(11):1191-1204.2[38]LonialS,etal.LancetOncol.2020;21(12):1650-1660.3[39]MikhaelJ,etal