慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）继发性甲状旁腺功能亢进症管理方案

一、疾病概述与发病机制：从病理生理到临床定位演讲人01疾病概述与发病机制：从病理生理到临床定位02临床表现与诊断：从症状识别到精准评估03管理目标与原则：个体化与全程化的“双核驱动”04综合管理策略：从非药物到药物的“阶梯化治疗”05长期监测与随访：动态调整的“导航系统”06特殊人群管理：个体化策略的“精准化延伸”07预后与展望：全程管理下的“生命质量提升”目录慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）继发性甲状旁腺功能亢进症管理方案慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）继发性甲状旁腺功能亢进症管理方案作为一名深耕肾脏病临床与研究领域十余年的从业者，我深知慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）是贯穿CKD全程的系统性并发症，而继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）作为其核心环节，不仅直接影响患者骨骼健康，更与心血管事件、全因死亡率密切相关。在临床工作中，我曾遇到多位因SHPT未得到规范管理而出现严重骨痛、病理性骨折甚至心血管钙化的患者，这些病例让我深刻认识到：SHPT的管理绝非简单的“降PTH”，而是需要基于病理生理机制的全程、多维度干预。本文将结合最新指南与临床实践，从疾病本质到管理策略，系统阐述CKD-MBD相关性SHPT的规范化管理路径。01疾病概述与发病机制：从病理生理到临床定位CKD-MBD的概念框架与SHPT的核心地位CKD-MBD是CKD患者由于矿物质代谢紊乱、骨病及异位钙化相互作用的临床综合征，其核心病理生理链条包括：磷潴留→低钙血症→维生素D代谢异常→甲状旁腺功能亢进→骨矿化异常与血管钙化。在这一链条中，SHPT既是早期代偿反应，也是后期进展为难治性病变的关键环节。根据KDIGO指南，SHPT定义为CKD患者因上述因素导致的甲状旁腺素（PTH）水平异常升高，可表现为高转运骨病（以骨吸收增强、纤维化为主）、低转运骨病（骨软化、动力缺失）或混合性骨病，临床需结合骨活检（金标准）与实验室、影像学综合判断。SHPT的发病机制：多因素交织的“恶性循环”磷潴留的直接刺激随着肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏排磷能力减弱，血磷浓度升高。磷不仅可直接刺激PTH基因转录与甲状旁腺细胞增生，还能通过抑制肾脏1α-羟化酶活性，减少活性维生素D[1,25-(OH)₂D₃]合成，进一步加剧低钙血症与PTH升高。这一“磷-PTH-维生素D”轴的失衡是SHPT启动的核心环节。SHPT的发病机制：多因素交织的“恶性循环”维生素D代谢异常的双重打击CKD患者普遍存在维生素D缺乏：一方面，皮肤经紫外线合成的维生素D₃减少；另一方面，肾脏1α-羟化酶活性下降，导致维生素D活化障碍。1,25-(OH)₂D₃不仅通过促进肠道钙吸收维持血钙稳定，还可直接抑制PTH分泌及甲状旁腺细胞增殖。其缺乏导致“钙调定点”上移，PTH代偿性升高。SHPT的发病机制：多因素交织的“恶性循环”低钙血症的持续驱动活性维生素D缺乏、高磷血症、代谢性酸中毒等因素均可导致肠道钙吸收减少、尿钙排泄增加，引发低钙血症。钙敏感受体（CaSR）位于甲状旁腺主细胞表面，是血钙调控PTH分泌的关键受体。低钙血症通过抑制CaSR活性，解除其对PTH分泌的抑制，同时刺激甲状旁腺细胞增生。SHPT的发病机制：多因素交织的“恶性循环”甲状旁腺功能自主性改变：从“代偿”到“失代偿”长期刺激下，甲状旁腺细胞发生形态学改变：从最初的主细胞增生进展到结节性增生，甚至形成自主分泌的腺瘤。这一过程中，CaSR表达下调、维生素D受体（VDR）数量减少、成纤维细胞生长因子23（FGF23）抵抗等分子表型变化，使甲状旁腺逐渐脱离“钙-维生素D-PTH”轴的负反馈调节，形成“难治性SHPT”——这是晚期CKD患者SHPT难以控制的核心病理基础。SHPT的发病机制：多因素交织的“恶性循环”FGF23与Klotho蛋白的调控失衡FGF23由骨细胞分泌，可通过促进肾脏磷排泄、抑制1α-羟化酶活性降低血磷，但其作用依赖Klotho蛋白（主要在肾脏表达）作为共受体。CKD早期，FGF23代偿性升高以维持磷平衡，但长期高FGF23血症会加速VDR、CaSR表达下调，进一步加剧甲状旁腺功能亢进；同时，Klotho蛋白随CKD进展而降解，削弱FGF23的磷调节作用，形成“FGF23升高-磷潴留加剧-PTH进一步升高”的恶性循环。02临床表现与诊断：从症状识别到精准评估SHPT的临床表现：多系统受累的“冰山图景”SHPT的临床表现隐匿且多样，早期可无明显症状，随着病情进展逐渐显现为“骨骼-心血管-血液”多系统损害：SHPT的临床表现：多系统受累的“冰山图景”骨骼系统表现：高转运骨病的“信号”03-骨外生骨疣：甲状旁腺腺瘤刺激下，骨膜下新骨形成，可触及肢体表面骨性突起。02-病理性骨折：骨吸收增强导致骨量减少、骨结构破坏，常在轻微外力下发生骨折（如肋骨、股骨颈骨折）。01-骨痛与骨骼变形：最常见症状，表现为腰背部、关节弥漫性疼痛，活动后加重；严重者出现胸廓畸形、驼背、身高缩短（儿童患者尤为显著）。04-皮肤瘙痒与钙化性尿毒症性小动脉病变（CUA）：皮肤钙化沉积引发顽固性瘙痒，小动脉钙化导致指端缺血、皮肤溃疡（多见于手指、足趾）。SHPT的临床表现：多系统受累的“冰山图景”心血管系统表现：异位钙化的“沉默杀手”-血管钙化：中膜钙化（Monckeberg's硬化）导致血管僵硬度增加，收缩压升高、脉压差增大；冠状动脉钙化可诱发心绞痛、心肌梗死；主动脉钙化增加主动脉夹层风险。-心脏瓣膜钙化：主动脉瓣、二尖瓣钙化导致瓣膜狭窄或关闭不全，逐渐出现心功能不全。-心肌钙化与心律失常：心肌间质钙化影响传导系统，表现为传导阻滞、室性心律失常，甚至心脏性猝死。SHPT的临床表现：多系统受累的“冰山图景”血液系统表现：贫血与出血倾向的“叠加效应”-肾性贫血加重：PTH可直接抑制红细胞生成，同时增加红细胞破坏，加重CKD相关贫血。-血小板功能障碍：血小板聚集能力下降，表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、术后渗血等。SHPT的诊断标准：实验室与影像学的“双轨并行”SHPT的诊断需结合实验室检查、影像学评估及骨活检（必要时），核心目标是明确“是否存在SHPT”“严重程度如何”“是否合并骨转运异常”。SHPT的诊断标准：实验室与影像学的“双轨并行”实验室检查：核心指标的“动态解读”-血清PTH：诊断SHPT的“金标准”，但需注意CKD不同分期对应的靶目标值（表1）。KDIGO指南强调，PTH水平需与血钙、血磷、维生素D水平联合解读，孤立升高意义有限。表1CKD不同分期PTH管理靶目标值（KDIGO2017）|CKD分期|PTH靶目标范围（正常值上限倍数）||--------------|----------------------------------||G3a-G4期|2-9倍正常值上限||G5D期（透析）|2-9倍正常值上限（透前检测）|SHPT的诊断标准：实验室与影像学的“双轨并行”实验室检查：核心指标的“动态解读”-血钙与血磷：纠正白蛋白水平后的校正钙（校正钙=总钙-0.8×[白蛋白(g/dL)]+4）是评估钙代谢的关键指标。血磷>1.13mmol/L（35mg/dL）即提示升高，需积极干预。-维生素D代谢指标：25(OH)D（维生素D储备指标）<30ng/mL（75nmol/L）为维生素D不足，<15ng/mL（37.5nmol/L）为缺乏；1,25-(OH)₂D₃在CKD晚期常显著降低，但因检测复杂，临床较少常规应用。-骨转换标志物（BTMs）：反映骨形成（如骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶BALP）与骨吸收（I型胶原交联羧基末端肽CTX、抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP-5b）的指标。BTMs升高提示高转运骨病，降低提示低转运骨病，但因检测标准化不足，目前多用于辅助判断。SHPT的诊断标准：实验室与影像学的“双轨并行”影像学评估：骨骼与血管的“可视化证据”-骨骼X线检查：可发现骨膜下吸收（指骨、锁骨远端）、骨皮质虫蚀样破坏、囊性变（“棕色瘤”）等高转运骨病特征性改变，但对早期病变敏感性低。-骨密度（BMD）检测：双能X线吸收法（DXA）评估腰椎、髋部BMD，T值<-2.5SD提示骨质疏松，但CKD患者常合并骨矿化异常，DXA结果需结合临床解读。-心脏及血管钙化评估：-侧位腹部X线：评估腹主动脉钙化（AAC），钙化评分（如Adragao评分）可预测心血管风险；-多层螺旋CT（MSCT）：冠状动脉钙化积分（Agatston评分）是心血管事件的独立预测因子；-超声心动图：检测心脏瓣膜钙化及心脏结构功能改变。SHPT的诊断标准：实验室与影像学的“双轨并行”骨活检：病理诊断的“金标准”当临床高度怀疑骨转运异常（如难治性SHPT、不明原因骨折、抗骨吸收治疗无效）时，需行髂骨活检（四环素标记法）。通过四环素荧光标记可评估骨形成率（BFR），结合组织形态学分类为高转运骨病（骨吸收陷窝增多、类骨质覆盖广）、低转运骨病（骨形成减少、类骨质覆盖窄）或混合性骨病。但因有创性及操作复杂，目前多用于临床研究或疑难病例诊断。03管理目标与原则：个体化与全程化的“双核驱动”SHPT的管理目标：多靶点平衡的“三角模型”SHPT管理的核心目标是：控制PTH在目标范围、维持钙磷稳态、抑制异位钙化、改善骨代谢异常、降低心血管事件与全因死亡率。这一目标并非单一指标达标，而是实现“钙-磷-PTH”三者动态平衡，具体包括：1.PTH控制：根据CKD分期调整至目标范围（见表1），避免过度抑制（增加低转运骨病风险）或控制不足（加重骨病与钙化）。2.钙磷代谢稳定：血磷控制在1.13-1.78mmol/L（35-55mg/dL），校正钙维持在2.10-2.37mmol/L（8.4-9.5mg/dL），钙磷乘积<4.52mmol²/L（55mg²/dL²）。3.维生素D补充：维持25(OH)D>30ng/mL，避免缺乏或过量（高钙血症风险）。4.骨病与钙化改善：缓解骨痛、减少骨折风险，延缓血管钙化进展。SHPT的管理原则：分层干预与全程管理的“整合策略”1.早期干预与全程管理：从CKDG3期（eGFR<45mL/min/1.73m²）即开始监测钙磷代谢指标，早期纠正危险因素（如高磷饮食、维生素D缺乏），延缓SHPT发生发展。2.个体化治疗：根据CKD分期、年龄、合并症（如心血管疾病、糖尿病）、骨转换状态（BTMs或骨活检结果）制定方案，避免“一刀切”。例如：老年患者合并严重血管钙化时，需更严格控制钙负荷，优先选择非含钙磷结合剂；年轻透析患者以控制高PTH、预防骨丢失为主。3.多靶点联合干预：磷控制、维生素D补充、活性维生素D类似物、CaSR调节剂等药物需根据患者病情联合应用，而非单一药物加量。4.患者教育与长期随访：通过饮食指导、药物管理、定期复查提高患者依从性，建立“医院-社区-家庭”随访网络，确保治疗方案持续优化。04综合管理策略：从非药物到药物的“阶梯化治疗”非药物治疗：SHPT管理的“基石”非药物治疗是所有SHPT患者的基础，贯穿疾病全程，其核心是“控制磷摄入、促进磷排泄、优化钙磷平衡”。非药物治疗：SHPT管理的“基石”饮食管理：磷控制的“第一道防线”-限制磷摄入：每日磷摄入量控制在800-1000mg（CKDG3-G4期）或1000-1200mg（CKDG5D期），避免高磷食物（如乳制品、动物内脏、加工食品、含磷添加剂饮料）。需注意：食物中的磷分为“有机磷”（吸收率约40%-60%）和“无机磷”（存在于食品添加剂，吸收率约80%-90%），后者对血磷影响更大，需严格限制。-优质低蛋白饮食：在保证营养的前提下，蛋白质摄入量控制在0.6-0.8g/kg/d（CKDG3-G4期）或1.0-1.2g/kg/d（CKDG5D期），同时补充复方α-酮酸（0.1-0.2g/kg/d），既减少磷摄入，又避免营养不良。-钙摄入调整：对于低钙血症患者，可补充钙剂（500-600mg/d，分次口服），但需与磷结合剂错开服用（避免磷结合），并监测血钙水平。非药物治疗：SHPT管理的“基石”生活方式优化：辅助改善的“助推器”-适当运动：在医生指导下进行有氧运动（如散步、太极拳）及抗阻训练，改善骨密度、增强胰岛素敏感性，间接调节磷代谢。01-避免肾毒性药物：如非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素等，保护残余肾功能，延缓CKD进展。02-戒烟限酒：吸烟可加速血管钙化，酒精影响维生素D代谢，均需严格避免。03非药物治疗：SHPT管理的“基石”透析优化：磷清除的“人工肾脏”-血液透析（HD）：增加透析频率（如每周3次）或延长透析时间（每次>4小时）可提高磷清除率；选择高通量透析器，联合血液透析滤过（HDF）可有效清除中分子毒素（如FGF23）。-腹膜透析（PD）：采用含钙浓度较低的透析液（如1.25mmol/L钙浓度），减少钙负荷；对于高磷血症患者，可联合口服磷结合剂。-透析液钙浓度个体化：根据患者血钙水平调整透析液钙浓度（通常1.25-1.5mmol/L），避免透析中钙转移过多或过少。药物治疗：SHPT控制的“主力军”当非药物治疗后PTH仍高于目标范围、或血钙磷持续异常时，需启动药物治疗。药物选择需基于“磷-维生素D-PTH”轴的病理生理环节，分阶梯、联合应用。药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”磷结合剂通过结合肠道中的磷，减少其吸收，是控制高磷血症的一线治疗。选择需结合血钙水平、血管钙化风险及患者耐受性：-含钙磷结合剂：碳酸钙、醋酸钙，含钙量分别为40%、25%，需嚼碎后与食物同服，餐中服用可结合食物中的磷。适用于低钙血症或无严重血管钙化患者，但需监测血钙（避免>2.55mmol/L）及钙磷乘积（避免>4.52mmol²/L/L），长期使用可能增加血管钙化风险。-非含钙非含铝磷结合剂：-司维拉姆：非钙非金属聚合物，结合磷的同时不影响钙磷代谢，适用于高钙血症、严重血管钙化或需严格控制钙负荷患者。常见副作用为胃肠道反应（恶心、便秘），需从小剂量起始（800mg/次，每日1-2次），逐渐调整。药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”-碳酸镧：镧制剂，结合磷效率高，不经胃肠道吸收，安全性较好。适用于难治性高磷血症或对其他磷结合剂不耐受患者，长期使用的镧蓄积风险尚需关注（建议监测血镧水平）。-铁剂：对于合并铁缺乏的CKD患者，静脉铁剂（如蔗糖铁、羧麦芽糖铁）可间接降低血磷，因铁与磷形成不溶性复合物减少肠道磷吸收，同时改善贫血对PTH的刺激。临床经验：对于透析患者，我常采用“餐中嚼服司维拉姆+透析后静脉铁”的联合方案，既控制磷，又兼顾贫血与钙负荷，多数患者可在2-3周内将血磷降至目标范围。2.活性维生素D及其类似物：直接抑制PTH的“精准调控”活性维生素D（骨化三醇）及其类似物（帕立骨化醇、度骨化醇）通过激活甲状旁腺VDR，抑制PTH基因转录与分泌，同时促进肠道钙吸收。适用于PTH水平持续升高、且血钙磷基本控制的患者：药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”-应用原则：-小剂量起始：骨化三醇初始剂量0.25μg/d，每周2-3次；帕立骨化醇初始剂量1-2μg/次，每周3次。-个体化调整：根据PTH、血钙、血磷水平调整剂量，每2-4周复查1次，达标后改为每月监测。-高钙血症处理：若血钙>2.55mmol/L，需暂停维生素D制剂，给予低钙饮食，必要时使用袢利尿剂促进钙排泄。-药物选择：-骨化三醇：经典活性维生素D，但升高血钙磷作用较强，适用于轻度SHPT。药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”-帕立骨化醇：人工合成维生素D类似物，对VDR的选择性更高，抑制PTH作用强，升高血钙磷作用较弱，适用于中重度SHPT或高钙血症风险患者。-度骨化醇：双羟维生素D前体，需经肝脏25-羟化酶活化，作用温和，适用于肝功能异常患者。临床案例：曾有一位透析5年的患者，PTH持续1500pg/mL（正常值15-65pg/mL），血钙2.60mmol/L，血磷2.34mmol/L，给予司维拉姆2.4gtid+帕立骨化醇2μg每周3次，2周后血钙降至2.30mmol/L，血磷1.78mmol/L，PTH降至800pg/mL，后续调整帕立骨化醇至1μg每周3次，PTH稳定在400-600pg/mL，骨痛明显缓解。药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”3.钙敏感受剂（Cinacalcet）：难治性SHPT的“破局者”西那卡塞是首个获批的CaR调节剂，通过激活甲状旁腺CaSR，模拟血钙升高效应，抑制PTH分泌，同时降低血钙磷水平。适用于：-HD或PD患者，PTH超过目标范围且对活性维生素D抵抗；-严重高钙血症（>2.55mmol/L）或高磷血症（>2.26mmol/L）患者；-甲状旁腺次全切除术后复发患者。-用法与剂量：初始剂量25mg/d，睡前口服，每2-4周根据PTH、血钙调整剂量，最大剂量180mg/d。药物治疗：SHPT控制的“主力军”磷结合剂：控制磷潴留的“核心手段”-不良反应：主要为恶心、呕吐、食欲不振（发生率约30%），多在用药初期出现，可从小剂量起始并逐渐加量；严重低钙血症（<2.0mmol/L）需补充钙剂或活性维生素D。-特殊人群：老年患者、肝硬化患者需减量（因西那卡经肝脏CYP3A4代谢），避免与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）联用。临床经验：对于难治性SHPT（PTH>1000pg/mL，活性维生素D剂量>1μg/d），西那卡塞常能“力挽狂澜”，但需密切监测血钙，必要时联合小剂量活性维生素D，避免“过度抑制PTH”导致低转运骨病。药物治疗：SHPT控制的“主力军”新型药物：未来SHPT管理的“希望之光”-维生素D受体激动剂（VDRAs）：如依帕司他他（paricalcitol），选择性激活VDR，抑制PTH同时减少钙磷代谢紊乱，临床研究显示其心血管安全性优于传统活性维生素D。01-FGF23抑制剂：Burosumab（抗FGF23单抗）可阻断FGF23-Klotho信号，降低血磷，适用于X连锁低磷血症性佝偻病，在CKD-MBD中的临床试验正在进行中，有望成为磷控制的新选择。02-甲状旁腺消融技术：对于药物难治性SHPT（PTH>800pg/mL，伴严重骨病或高钙血症），超声引导下经皮无水酒精注射或射频消融术可作为手术替代方案，具有微创、恢复快的优势，但远期疗效需更多研究验证。03手术治疗：难治性SHPT的“终极手段”当SHPT进展为“甲状旁腺自主增生或腺瘤”，药物难以控制（PTH持续>800pg/mL，伴顽固性高钙血症、严重骨病或血管钙化加重），需考虑手术治疗：1.手术指征（KDIGO2017）：-PTH持续升高超过目标范围（>500-800pg/mL），且对药物治疗反应不佳；-严重高钙血症（>2.85mmol/L）或高磷血症（>2.26mmol/L），药物治疗无效；-进行性骨病（病理性骨折、骨痛严重影响生活质量）；-皮肤瘙痒、CUA等软组织钙化症状。手术治疗：难治性SHPT的“终极手段”2.手术方式：-甲状旁腺次全切除术（PTX）：切除3-3.5个甲状旁腺，保留部分腺体（约500mg），适用于弥漫性增生患者；-甲状旁腺全切术+自体移植（PTX+AT）：切除全部甲状旁腺，将部分腺体移植于前臂肌肉内（便于后续监测和处理复发），适用于结节性增生或腺瘤患者。3.术后管理：-低钙血症预防：术后1-3天易发生严重低钙血症（“骨饥饿综合征”），需静脉补钙（葡萄糖酸钙10-20g/d）+口服钙剂（2-3g/d）+活性维生素D（骨化三醇1-2μg/d），监测血钙调整剂量；手术治疗：难治性SHPT的“终极手段”-长期随访：定期检测PTH、血钙磷，移植部位超声监测移植腺体增生情况，必要时再次手术切除。临床案例：曾有一位透析8年的患者，PTH持续2000pg/mL，骨痛无法行走，皮肤广泛溃疡，经超声提示甲状旁腺增生（最大1.5cm），行PTX+AT术后，PTH降至100pg/mL，骨痛逐渐缓解，溃疡3个月内愈合，生活质量显著改善。05长期监测与随访：动态调整的“导航系统”长期监测与随访：动态调整的“导航系统”SHPT的管理是“持久战”，需建立个体化随访计划，根据病情变化及时调整治疗方案：监测频率与指标1.CKDG3-G4期：每3-6个月检测血钙、磷、PTH、25(OH)D、eGFR；每年1次骨密度、血管钙化评估。2.CKDG5D期（透析）：每月检测血钙、磷、PTH（透前）；每3个月检测25(OH)D、BTMs；每6-12个月评估骨密度、血管钙化（X线或CT）。疗效评估与方案调整-血钙升高：减少含钙磷结合剂、暂停活性维生素D，必要时使用西那卡塞或低钙透析液。-达标标准：PTH在目标范围，血钙、磷、钙磷乘积达标，骨痛缓解，无新发骨折或钙化进展。-未达标处理：-PTH高于目标：增加活性维生素D或西那卡塞剂量，或联合使用；-PTH低于目标：减少或停用活性维生素D、西那卡塞，避免低转运骨病；-血磷升高：调整磷结合剂种类或剂量，增加透析充分性；03040506010206特殊人群管理：个体化策略的“精准化延伸”儿童与青少年CKD患者儿童处于生长发育期，骨代谢活跃，SHPT管理需兼顾“控制PTH”与“促进骨骼生长”：-磷摄入控制：保证足够蛋白质（1.2-1.5g/kg/d）和热量，限制磷添加剂，避免营养不良；-活性维生素D应用：优先使用骨化三醇，剂量0.25-0.5μg/d，维持PTH在正常上限2-3倍，避免过度抑制影响骨生长；-生长激素：对于合并生长迟缓的患儿，可重组人生长激素（rhGH），改善身高同时调节磷代谢。3214老年CKD患者老年患者常合并动脉硬化、心功能不全，需更严格控制