中枢性尿崩症的诊治进展2025

中枢性尿崩症的诊治进展2025尿崩症（diabetesinsipidus，DI）是一种以排泄大量低渗、稀释性尿液伴有多饮为特征的临床疾病。其患病率为1/25000

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1,2］

。中枢性尿崩症是尿崩症的常见类型

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3］

，临床上需要和原发性多饮、肾性尿崩症

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4］

等进行鉴别。凡是病变影响到下丘脑垂体区域精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）的合成、释放、运输和储存等环节时均可导致中枢性尿崩症，其获得性病因种类繁多

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2］

，包括炎症、肿瘤、创伤、手术、放疗等。鞍区病变与中枢性尿崩症关系密切，可以发生在病灶没有手术切除时，也可以发生在术后。尿崩症的发生增加了鞍区病变患者围手术期管理的难度，并影响患者的预后。因此，临床医生需及时识别并进行有效的管理，但垂体和鞍上区病变相关的中枢性尿崩症的诊断和管理存在诸多挑战，本文总结了近年来该领域的相关进展，为临床医生有效管理中枢性尿崩症患者提供思路。国际组织关于中枢性尿崩症的更名声明近期，国际工作组发表了一份关于尿崩症命名更改的立场声明

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5,6］

。该声明将中枢性尿崩症更名为精氨酸加压素缺乏症（AVP-D），将肾性尿崩症更名为精氨酸加压素抵抗症（AVP-R）。尿崩症命名的更改原因有三，其一是基于广泛的患者需求，80%以上的中枢性尿崩症患者支持更名；其次，因为尿崩症的英文名称为diabetesinsipidus，而糖尿病的英文名称为diabetesmellitus或diabetes，两种疾病均有diabetes，容易造成混淆导致治疗延误或错误用药；第三，新的更名更贴近尿崩症的病理生理机制。这一声明已得到美国、欧洲、澳大利亚、日本等内分泌学会的支持。笔者认为上述更名具有一定的合理性

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2，7］

，但也存在一些担忧。比如，原发性多饮因大量饮水抑制体内自身AVP的合成分泌，妊娠期尿崩症时胎盘酶活性对AVP降解增强，这2种情况也存在AVP缺乏。临床上，部分性中枢性尿崩症与原发性多饮鉴别困难，若归入一类，将减弱对两者的鉴别，而两者治疗方案并不一致。另外，慢性多饮也容易导致肾小管尿液浓缩功能降低，与部分性肾性尿崩症不易鉴别。此外，对于国人来说，中文的尿崩症和糖尿病在临床上并不易混淆。因此，接受新的更名需要一定时间，但相信会被逐渐广为接受，目前中枢性尿崩症和AVP-D将会并存一段时间。中枢性尿崩症定性诊断尿崩症的发生将显著影响患者的预后，因此，及时明确诊断并有效管理非常重要

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8］

。典型的中枢性尿崩症诊断不难，根据患者存在多饮、多尿等症状，以及24h尿量>50ml/kg体重、血钠>147mmol/L、血渗透压>300mmol/L及尿渗透压<300mmol/L等，结合磁共振成像（MRI），可诊断完全性中枢性尿崩症；当血钠<135mmol/L，血渗透压减低，考虑存在原发性多饮；但血钠在136~146mmol/L时，需行禁水加压素试验来鉴别是部分性中枢性尿崩症、原发性多饮还是肾性尿崩症。这几类尿崩症的鉴别是临床诊治的难点，需要借助于影像学、临床试验和血清AVP测定等综合判断

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6］

，尤其在鞍区病灶不明显时。垂体MRI在中枢性尿崩症定性和定位诊断中具有重要价值

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9］

。发现占位性病变对中枢性尿崩症的诊断有绝对支持作用，而当病灶不明显时，鉴别存在困难。MRI垂体后叶高信号消失是中枢性尿崩症的重要特征，但该特征不具有特异性。文献报道，52%~100%的健康受试者随年龄增加垂体后叶高信号也发生缺失

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。对92例多尿多饮患者前瞻性评估显示，70%中枢性尿崩症及39%原发性多饮症患者MRI均未发现后叶高信号

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11］

。垂体柄增粗有助于对中枢性尿崩症的诊断，但也不具有特异性，垂体后叶异位等发育异常也可表现为垂体柄增粗。因此，垂体MRI特征对中枢性尿崩症诊断并不总能提供明确的诊断价值。禁水加压素试验是1970年首次被提出用于尿崩症诊断和分类的

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，目前被广泛应用于尿崩症临床诊断中。但其试验的诊断标准是基于一项36例患者的单中心研究数据

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12］

，当时未经过前瞻性研究验证。近期一项对156例多尿-多饮综合征患者的评估显示，其诊断准确性仅为77%（敏感度86%，特异度70%）

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11］

；在部分中枢性尿崩症和原发性多饮鉴别时，诊断准确性甚至更低。另一项鉴别原发性多饮和部分性中枢性尿崩症的研究中，禁水加压素试验的尿渗透压变化切点值为9%，其受试者工作特征（ROC）曲线下的面积仅有0.654（95%

CI

0.556~0.753）

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11］

。除了诊断敏感性不高外，该试验操作复杂费时，还存在难以明确诊断的情况。但因以往一直缺乏良好的诊断方法，目前禁水加压素试验仍被广泛应用。理论上讲，测定AVP水平对尿崩症的诊断和鉴别具有重要价值，但由于AVP半衰期短、稳定性差，加之测定前标本的处理程序复杂（需要与血浆快速分离），以及测定结果可靠性差等，目前未常规应用

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13,14,15］

。近年来，和肽素（copeptin）被认为是AVP的稳定、可靠替代性标记物

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8,9，11］

。copeptin是AVP前体C末端肽，与AVP以等分子分泌，在血浆中保持稳定，能准确反映AVP水平，其检测过程不繁琐，便于临床应用。目前国外文献中已有多项报道显示出该指标的优势，当尿崩症患者的基础copeptin水平>21.4pmol/L可明确诊断肾性尿崩症，当copeptin水平<21.4pmol/L时，通过高渗盐水刺激试验或精氨酸刺激试验加以鉴别

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13，16］

。高渗盐水刺激后copeptin水平鉴别原发性多饮和部分性中枢性尿崩症的切点值为4.9pmol/L（95%

CI

0.931~1.00），ROC曲线下面积0.968，诊断准确率高达97%（敏感度93%，特异度100%）。但需注意，应用盐水输注试验存在一定风险，当患者存在慢性心力衰竭、肝硬化、癫痫和妊娠时，禁用高渗盐水输注试验；另外，该试验过程繁琐，需要每30分钟抽血进行快速血钠测定，并根据血钠调整输液速度，因此，该试验在临床推广中仍存在一定局限性。较为简易的copeptin刺激试验是精氨酸刺激试验。一项前瞻性研究对98例中枢性尿崩症或原发性多饮患者的鉴别诊断中，精氨酸输注刺激试验后copeptin切点值为3.8pmol/L，其ROC曲线下面积为0.95（95%

CI

0.91~0.99），其诊断准确率为93%（敏感度93%，特异度92%）

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17］

。精氨酸刺激copeptin试验其安全性高且耐受性良好。两种刺激试验的诊断效能均明显好于禁水加压素试验

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9］

。有研究者提出了基于copeptin的尿崩症诊断流程

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4］

。目前国内关于copeptin的测定仍处于起步阶段，其检测方法的准确性及诊疗经验有待进一步验证和积累。总之，当鞍区存在明显病灶合并尿崩症时对于中枢性尿崩症的诊断不难，但是当鞍区病灶不明显或不典型时，部分性中枢性尿崩症的诊断需要与原发性多饮和肾性尿崩症相鉴别。目前临床广泛使用的鉴别手段常不十分理想，copeptin的测定将显著提升尿崩症诊断和鉴别诊断的准确性

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9］

。三、中枢性尿崩症的病因诊断引起中枢性尿崩症的鞍区病变种类繁多

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3,4］

，凡是下丘脑、垂体柄和垂体区域的各类病变，比如炎症、肿瘤、创伤、放疗等，只要影响到AVP的合成、分泌、运输和储存，均可以导致中枢性尿崩症。当病变因压力或浸润性破坏下丘脑的视上核和室旁核AVP合成分泌时，当病变导致AVP生成神经元解剖性损伤时，或者当鞍区手术或头部创伤破坏AVP神经元时，或者因自身免疫性炎症累及AVP神经元时，或者放疗造成AVP神经元坏死时，均可导致中枢性尿崩症

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1，8］

。由于神经垂体合成垂体AVP的能力大大超过人体所需，当80%~90%神经元破坏时，则可产生尿崩症症状

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2］

。不同医疗中心中枢性尿崩症的病因种类存在一定的差异性。本院230例中枢性尿崩症患者的病因分析显示最多见的4种病因依次为特发性（34.78%）、淋巴细胞垂体炎（24.78%）、生殖细胞肿瘤（16.69%）和垂体手术（9.57%）

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18］

。北京协和医院报道124例病因难辨的尿崩症患者中首位病因为生殖细胞瘤（58.1%），其次是Rathke囊肿（8.9%）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（6.5%）、淋巴细胞垂体炎（5.6%）等

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19］

。据文献报道，引起中枢性尿崩症的鞍区病变大致分为以下几类

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4，20］

：（1）创伤性（鞍区手术占20%、减速伤害或放疗占16%）。此种情况下，中枢性尿崩症的发生与肿瘤大小、手术或创伤范围大小、手术入路和方式等均有关。（2）特发或自身免疫性疾病（淋巴细胞性垂体炎、黄瘤病性垂体炎、肉芽肿性垂体炎、IgG

4相关性垂体炎等），此种病因占中枢性尿崩症的30%~50%；当炎症累及后叶导致的神经漏斗垂体炎或炎症累及整个垂体导致的全垂体炎时，可出现中枢性尿崩症。中枢性尿崩症患者中有很大一部分患者通过各种检查不能明确诊断，且影像学检查不明显时，常认为是特发性中枢性尿崩症，需要定期随访观察。（3）肿瘤性病因包括肿瘤转移（占中枢性尿崩症的5%，主要包括乳腺癌、肺癌等），鞍区原发性肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、脑膜瘤、Rathke囊肿、星状细胞瘤等）以及血液系统恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤等）。中枢性尿崩症是颅咽管瘤的常见症状，术前发病率为14%~18%，术后发病率高达80%~93%

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21］

。鞍上病变较大范围手术后、肿瘤体积大、占位完全切除和术中出现脑脊液漏都会增加中枢性尿崩症的风险。生殖细胞肿瘤发生在鞍区时常引起中枢性尿崩症。Rathke囊肿一般不引起尿崩症

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22］

，但术后可发生尿崩症，且出现时间较晚，常出现在术后2周至3个月，目前机制尚未明确，可能为囊肿内容物释放，导致漏斗发生炎性病变所致

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23］

。垂体腺瘤术前很少引起尿崩症，但如果诊断伴有尿崩症的垂体腺瘤，则需谨慎和排查其他类型病变的可能性。垂体瘤术后尿崩症的发生与是否存在垂体柄受累、腺瘤体积大、肿瘤分类和质地有关

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24］

。（4）浸润和肉芽肿性病变，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、神经系统结节病、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎等。朗格汉斯细胞组织细胞增生症发生中枢性尿崩症的比例为10%~50%，患者常合并存在突眼和颅骨缺损及肺部病变等。（5）感染性病变（脓肿、新型冠状病毒SARS-CoV2感染、脑膜炎、脑炎和结核病等）。病理检查是中枢性尿崩症病因诊断的金标准

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4，25］

，但不是所有鞍区病变都需要手术进行病理检查，部分患者鞍区MRI检查未见到明确占位病变，或者仅有轻度垂体柄增粗；即便有明确的病灶，若为淋巴细胞垂体炎，使用糖皮质激素治疗则可缓解病灶变小或消失，若为生殖细胞瘤则对放疗敏感，而不同类型病变术前明确诊断对手术方式及预后的预判有重要价值，因此，手术前的病因诊断显得尤为重要。但是术前病因诊断往往较为困难，需根据患者的临床表现、查体、实验室检查和影像学分析等综合判断

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3，9，26］

。在病史询问中需关注患者起病的急缓、伴随症状是否有头痛、视力视野改变，是否有发热、复视、药物毒物接触史和创伤手术病史及手术的方式、范围等；查体需关注视野缺失范围、皮肤是否有结节红斑等、关节是否积液和变形、淋巴结是否有增大和变硬等；实验室检查需完善血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、血电解质、血尿渗透压、血糖、血钙、肝肾功、尿常规及垂体功能评估等；必要时还需要完善血清铁、血管紧张素转化酶活性、白细胞介素2受体、IgG

4、结核检查、肿瘤标志物如甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素等、自身免疫抗体系列、免疫球蛋白亚型分析、抗核抗体/ANCA等、血清蛋白电泳等；影像学检查需进行垂体MRI平扫和动态增强、鞍区CT检查关注钙化与否、怀疑肿瘤转移或IgG

4相关性疾病时可行全身正电子发射计算机断层显像检查；肺部CT、骨骼X线检查、外周淋巴结超声检查将有助于排查累及垂体下丘脑部位的全身性疾病。当不能明确病因时，垂体柄增粗病灶或鞍区病灶的活检病理检查是病因诊断的金指标。但是如果发现外周病变时，对肺部结节、外周淋巴结、皮肤或骨骼的活检及病理检查也是间接明确中枢病变的一种安全有效方式。中枢性尿崩症患者的管理中枢性尿崩症的管理目的是控制患者24h的出入量，减少对患者生活质量的影响，维持电解质平稳，避免出现高钠血症和低钠血症。目前常用的药物是醋酸去氨加压素（desmopressinacetate，DDAVP）。该药的半衰期较长，对AVP受体2具有选择性刺激作用，可以减少不必要的血压波动，而且可选择的制剂较多，有口服片剂、鼻用制剂、静脉和皮下制剂等。国内使用较多的是口服片剂。需注意的是，药物治疗需从小剂量起始、从睡前开始用药以减少夜尿。每日给药1~3次，给药的剂量和间隔因人而异，需要个体化，所需的DDAVP总剂量有时与AVP缺乏程度及多尿严重程度不十分一致。治疗中需根据出入量、电解质水平及时调整药物剂量，以维持24h的尿量稍高于正常范围，或24h尿量在3000ml左右。当下丘脑渴感中枢功能正常且可以自由进水时，患者可根据渴感控制饮水量，则很少出现高钠血症或低钠血症。此时，因AVP缺乏出现多尿，引起血渗透压增高，患者渴感增加，可摄入足够的水分以弥补水分流失，从而维持水钠的平衡。但当患者存在饮水受限、意识障碍或者下丘脑渴感减退等情况时，则容易出现低钠血症或高钠血症

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27,28,29］

，其临床危害极大。合并渴感减退的尿崩症是一种很少见的中枢性尿崩症，又称渴感减退性尿崩症

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30］

，临