AbMole Dorsomorphin (Compound C)：BMPAMPK双通路抑制剂为干细胞和肿瘤研究提供新视角

AbMole|Dorsomorphin(CompoundC)：BMP/AMPK双通路抑制剂，为干细胞和肿瘤研究提供新视角Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）最初被发现是作为一种骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的抑制剂，随后又被证实对AMPK（AMP激活的蛋白激酶）具有高效抑制作用。Dorsomorphin的作用机制Dorsomorphin(CompoundC)对BMP信号通路的抑制BMP（骨形态发生蛋白）信号在胚胎发育和成体生理过程中发挥着重要的功能，在BMP信号通路中，BMP与I型和II型受体组成的异四聚体结合，随后II型受体磷酸化I型受体，后者再通过磷酸化R-SMAD（SMAD1、SMAD5、SMAD8）把信号传递到细胞中，最后R-SMAD与SMAD4结合进入细胞核，协同调节转录。Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）能够选择性抑制上述I型受体中的ALK2、ALK3和ALK6，阻断BMP通路。细胞实验中，Dorsomorphin还可以剂量依赖性地抑制BMP诱发的SMADs磷酸化，半数抑制浓度（IC50）为0.47μMADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。图1.BMPsignalinginboneremodelingADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wu</Author><Year>2024</Year><RecNum>252</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>252</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1748247382">252</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wu,Mengrui</author><author>Wu,Shali</author><author>Chen,Wei</author><author>Li,Yi-Ping</author></authors></contributors><titles><title>TherolesandregulatorymechanismsofTGF-βandBMPsignalinginboneandcartilagedevelopment,homeostasisanddisease</title><secondary-title>CellResearch</secondary-title></titles><periodical><full-title>CellRes</full-title><abbr-1>Cellresearch</abbr-1></periodical><pages>101-123</pages><volume>34</volume><number>2</number><dates><year>2024</year><pub-dates><date>2024/02/01</date></pub-dates></dates><isbn>1748-7838</isbn><urls><related-urls><url>/10.1038/s41422-023-00918-9</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/s41422-023-00918-9</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]Dorsomorphin对AMPK信号通路的抑制Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）也是一种有效的、选择性的和ATP竞争性的AMPK抑制剂。在无细胞试验中，其Ki值为109nM。它主要通过与AMPK的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制AMPK的活性。此外在一项研究中，通过RNA测序分析发现，Dorsomorphin处理后，与AMPK信号通路相关的基因表达普遍下调。例如，AMPK的α亚基（Prkaa1）和β亚基（Prkab1）的基因表达显著降低，这进一步表明了Dorsomorphin对AMPK的抑制作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。研究应用在干细胞和类器官中的应用Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）对干细胞的自我更新与分化有着重要影响，它可以通过拮抗自分泌BMP信号传导来促进hESC自我更新ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gonzalez</Author><Year>2011</Year><RecNum>254</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>254</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1748248797">254</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gonzalez,R.</author><author>Lee,J.W.</author><author>Snyder,E.Y.</author><author>Schultz,P.G.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofChemistry,TheScrippsResearchInstitute,10550NorthTorreyPinesRoad,LaJolla,CA92037,USA.</auth-address><titles><title>Dorsomorphinpromoteshumanembryonicstemcellself-renewal</title><secondary-title>AngewChemIntEdEngl</secondary-title><alt-title>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</alt-title></titles><periodical><full-title>AngewChemIntEdEngl</full-title><abbr-1>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>AngewChemIntEdEngl</full-title><abbr-1>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</abbr-1></alt-periodical><pages>3439-41</pages><volume>50</volume><number>15</number><edition>2011/03/09</edition><keywords><keyword>CellProliferation/drugeffects</keyword><keyword>Cells,Cultured</keyword><keyword>EmbryonicStemCells/*cytology/*drugeffects</keyword><keyword>EnzymeInhibitors/pharmacology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Pyrazoles/*pharmacology</keyword><keyword>Pyrimidines/*pharmacology</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Apr4</date></pub-dates></dates><isbn>1433-7851</isbn><accession-num>21384475</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/anie.201005659</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4]。也有大量文献证实Dorsomorphin(CompoundC)可以用于诱导多能干细胞（iPSC）的定向分化，例如在神经诱导过程中，Dorsomorphin（AbMole，M2238）与SB431542（AbMole，M1794）联合使用，能够更高效地诱导神经分化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。在心肌细胞分化过程中，Dorsomorphin通过抑制BMP信号通路，促进心肌细胞的生成ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。在脑类器官、心脏类器官中Dorsomorphin可以高效诱导神经分化、以及心肌细胞的分化和成熟。在肿瘤细胞研究中的应用Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）可抑制肿瘤细胞的增殖，它可通过抑制AMPK影响细胞周期相关蛋白的表达，如细胞周期蛋白D1（CyclinD1），使得细胞周期进程受阻。此外，Dorsomorphin还能通过降低存活素（Survivin）和磷酸化AKT（p-Akt）来抑制CRC细胞的生长。在对结肠癌细胞系HT-29的研究中发现，Dorsomorphin能够诱导细胞凋亡，结合流式细胞术检测证实经Dorsomorphin处理后的HT-29细胞，其凋亡率明显升高ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。Dorsomorphin通还过激活钙蛋白酶/组织蛋白酶途径和抑制AKT/mTORC1，在胶质瘤细胞中诱导G2/M期细胞周期阻滞、自噬和坏死ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。在细胞代谢研究中的应用Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）也是细胞代谢研究中的重要工具，它可通过抑制AMPK调节细胞的脂肪酸代谢，使得脂肪酸氧化减少，脂肪酸生成增加ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。BMP信号在铁代谢中也发挥着重要作用。Dorsomorphin能够抑制BMP信号，从而影响铁调素的表达和铁的稳态。在动物实验中，Dorsomorphin(CompoundC)能够阻断SMAD1/5/8的磷酸化，使铁调素表达正常化，提高血清铁水平ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。自噬一种重要的细胞内生物大分子代谢和回收途径，Dorsomorphin还被证明具有诱导自噬的作用。范例详解AdvSci(Weinh).2022Nov22;10(1):e2204463上述文章的核心目的是研究去泛素化酶Mysm1在动物抑郁症中的作用，实验人员通过慢性束缚应激（CRS）和脂多糖（LPS）处理小鼠，建立了抑郁模型。发现Mysm1在抑郁小鼠的特定脑区（如内侧缰核、海马和内囊）表达上调。而抑制Mysm1可以增加ATP产生，激活p53和AMPK信号通路，从而减轻抑郁样行为。在实验设计中，科研人员使用了由AbMole提供的Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）抑制AMPK，发现Dorsomorphin能够逆转Mysm1敲低带来的抗抑郁效果，这表明AMPK的激活是Mysm1敲低发挥抗抑郁效果的关键机制之一ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。图2.Mysm1knockdownactivatesthep53/AMPKpathwayandenhancesATPgenerationinastrocytesADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10].IntJBiolSci.2022Jan31;18(4):1594-1611这篇文章研究了AtractylenolideIII（ATLIII，一种从苍术中提取的生物活性成分）对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的抑制潜力及其可能的机制。研究发现，ATLIII通过激活肝脏中的脂肪素受体1（AdipoR1）介导的AMPK信号通路和SIRT1通路，改善了高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD小鼠模型和游离脂肪酸（FFAs）处理的HepG2细胞中的肝损伤和脂质积累。实验人员使用了来自AbMole的Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）和EX527（Selisistat，AbMole，M1708）分别作为AMPK和SIRT1通路抑制剂，并证实了上述两条通路是AtractylenolideIII发挥生物活性的重要基础。在细胞实验中，科研人员还使用了AbMole的CCK-8试剂盒（AbMole，M4839）验证了AtractylenolideIII对FFAs处理的HepG2细胞活力的影响ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。图3.InhibitionofAMPKorSIRT1repressestheinhibitoryeffectsofATLIIIonhepaticlipiddepositioninFFAs-inducedHepG2cells.ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]参考文献及鸣谢ADDINEN.REFLIST[1]P.B.Yu,C.C.Hong,C.Sachidanandan,etal.,DorsomorphininhibitsBMPsignalsrequiredforembryogenesisandironmetabolism,Naturechemicalbiology4(1)(2008)33-41.[2]MengruiWu,ShaliWu,WeiChen,etal.,TherolesandregulatorymechanismsofTGF-βandBMPsignalinginboneandcartilagedevelopment,homeostasisanddisease,Cellresearch34(2)(2024)101-123.[3]Q.Li,J.X.Tan,Y.He,etal.,AtractylenolideIIIamelioratesNon-AlcoholicFattyLiverDiseasebyactivatingHepaticAdiponectinReceptor1-MediatedAMPKPathway,Internationaljournalofbiologicalsciences18(4)(2022)1594-1611.[4]R.Gonzalez,J.W.Lee,E.Y.Snyder,etal.,Dorsomorphinpromoteshumanembryonicstemcellself-renewal,AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)50(15)(2011)3439-41.[5]E.Gabriel,J.Gopalakrishnan,GenerationofiPSC-derivedHumanBrainOrganoidstoModelEarlyNeurodevelopmentalDisorders,Journalofvisualizedexperiments:JoVE(122)(2017).[6]J.Hao,M.A.Daleo,C.K.Murphy,etal.,Dorsomorphin,aselectivesmallmoleculeinhibitorofBMPsignaling,promotescardiomyogenesisinembryonicstemcells,PloSone3(8)(2008)e2904