ALK-TKI耐药后二代序贯治疗策略

ALK-TKI耐药后二代序贯治疗策略演讲人01ALK-TKI耐药后二代序贯治疗策略02ALK-TKI耐药机制的深度解析：序贯治疗的基石03二代TKI的特点对比：耐药背景下的药物选择依据04二代序贯治疗策略的制定：基于耐药机制的个体化选择05个体化治疗的考量因素：超越"耐药机制"的综合决策06典型病例分享：序贯策略的临床实践07总结与展望：序贯治疗策略的核心理念目录01ALK-TKI耐药后二代序贯治疗策略ALK-TKI耐药后二代序贯治疗策略作为长期深耕于非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域的临床工作者，我亲历了ALK阳性NSCLC从"无药可医"到"靶向治疗主导"的跨越式发展。间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了这一患者群体的预后，一代TKI（克唑替尼）开启了ALK阳性NSCLC的靶向治疗时代，而二代TKI（阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）凭借更高的脑脊液浓度、更强的ALK抑制活性及更优的无进展生存期（PFS），已成为当前一线治疗的主流选择。然而，耐药问题如同靶向治疗道路上的"拦路虎"，几乎不可避免地在治疗6-24个月后出现。如何在二代TKI耐药后制定合理的序贯策略，成为临床实践中的核心挑战。本文将结合临床研究数据与个人实践经验，从耐药机制解析、二代TKI特点对比、序贯治疗策略制定及个体化治疗考量四个维度，系统阐述ALK-TKI耐药后的二代序贯治疗策略，为同行提供临床参考。02ALK-TKI耐药机制的深度解析：序贯治疗的基石ALK-TKI耐药机制的深度解析：序贯治疗的基石耐药机制的精准解析是制定序贯治疗策略的前提。ALK-TKI耐药可分为原发性耐药（治疗初期即进展）和继发性耐药（治疗有效后进展），其中继发性耐药更为常见，且机制复杂。根据是否依赖于ALK信号通路，可分为ALK依赖性耐药和非ALK依赖性耐药两大类，深入理解这些机制对后续药物选择至关重要。ALK依赖性耐药：基因突变与扩增的核心作用ALK依赖性耐药是指肿瘤细胞通过ALK基因本身的改变，导致二代TKI无法有效抑制ALK激酶活性，是ALK阳性NSCLC耐药的主要机制（约占50%-60%）。其具体形式包括ALK二次突变、ALK基因扩增及ALK融合变异亚型改变，其中ALK二次突变最为常见。1.ALK二次突变：位点与突变的临床意义ALK二次突变是指ALK激酶结构域中发生新的氨基酸替换，导致TKI结合能力下降或丧失。目前已发现超过30种ALK二次突变，其中以"_gatekeeper"突变（L1196M，类似EGFR的T790M）、"溶剂前沿"突变（G1202R）及"磷酸结合区"突变（L1152R）最为常见，约占所有二次突变的70%以上。ALK依赖性耐药：基因突变与扩增的核心作用-L1196M突变：位于P环结构，通过空间位阻阻碍TKI与ALK激酶域结合，属于"耐药突变"但保留对TKI的敏感性（即"敏感耐药突变"）。临床研究显示，L1196M突变对一代TKI耐药，但对部分二代TKI（如阿来替尼、恩沙替尼）仍有一定敏感性，而对三代TKI（洛拉替尼）高度敏感。-G1202R突变：位于溶剂前沿区，通过改变激酶域构象影响TKI结合，属于"耐药突变"且对多数二代TKI耐药（阿来替尼对G1202R的IC50升高约100倍）。该突变常与其他突变（如L1196M）共存，形成"复合突变"，进一步增加治疗难度。-L1152R突变：位于磷酸结合区，通过影响ATP结合位点的构象导致TKI耐药，对一代、二代TKI均耐药，但对三代TKI（如洛拉替尼）仍保持活性。ALK依赖性耐药：基因突变与扩增的核心作用除上述常见突变外，I1171N/T/S、V1180L、G1269A等突变也有报道，其临床意义需结合突变丰度及患者整体状况综合评估。值得注意的是，ALK二次突变可表现为"单克隆"（单一突变主导）或"多克隆"（多种突变共存），后者提示肿瘤异质性更强，序贯治疗难度更大。ALK依赖性耐药：基因突变与扩增的核心作用ALK基因扩增：拷贝数增加的耐药影响ALK基因扩增是指ALK融合基因拷贝数增加，导致ALK蛋白过度表达，超出TKI的抑制能力。该机制约占ALK依赖性耐药的15%-20%，可单独存在或与二次突变共存。临床研究显示，ALK扩增对一代TKI（克唑替尼）耐药，但对二代TKI（如阿来替尼、塞瑞替尼）部分敏感，尤其是扩增丰度较低时（拷贝数<10）。若扩增丰度较高或合并其他耐药机制，则需考虑更强效的TKI或联合治疗。3.ALK融合变异亚型改变：罕见的耐药机制少数情况下，肿瘤细胞可通过改变ALK融合伴侣或融合位点（如EML4-ALKv3转变为v1，或产生新的融合基因如KIF5B-ALK）导致耐药。此类机制较为罕见（<5%），需通过RNA测序或长读长测序才能明确，一旦发现，需根据新的融合亚型选择敏感TKI。非ALK依赖性耐药：旁路激活与表型转化的复杂网络非ALK依赖性耐药是指肿瘤细胞通过激活旁路信号通路、发生表型转化或肿瘤微环境改变等ALK非依赖性机制实现耐药，约占耐药病例的30%-40%。其机制更为复杂，涉及多个信号通路的交叉作用，是当前序贯治疗的难点。非ALK依赖性耐药：旁路激活与表型转化的复杂网络旁路信号通路激活：替代生存的"逃逸之路"肿瘤细胞可通过激活其他受体酪氨酸激酶（RTK）或下游信号通路，绕过ALK依赖的增殖信号，常见通路包括：-EGFR通路：EGFR扩增或激活突变（如exon19缺失、L858R）可替代ALK信号，促进肿瘤增殖。临床数据显示，约5%-10%的ALK-TKI耐药患者出现EGFR激活，其发生率与EGFR突变阳性NSCLC重叠，提示可能存在"克隆选择"或"诱导突变"。-MET通路：MET扩增或过表达是常见的旁路激活机制（约占8%-12%），通过MET-PI3K-AKT通路促进肿瘤存活。MET扩增与ALK二次突变（如G1202R）常共存，形成"双驱动"耐药，增加治疗难度。-KIT、ROS1、AXL等其他RTK：KIT外显子11突变、ROS1扩增、AXL过表达等也有报道，虽发生率较低（<5%），但提示耐药机制的多样性。非ALK依赖性耐药：旁路激活与表型转化的复杂网络旁路信号通路激活：替代生存的"逃逸之路"2.表型转化：组织学类型的"身份转变"部分ALK阳性NSCLC患者在TKI治疗后可发生表型转化，即从腺癌转化为小细胞肺癌（SCLC）或上皮-间质转化（EMT）。-向小细胞肺癌转化：发生率约为3%-10%，转化后肿瘤细胞失去ALK表达，对ALK-TKI耐药，但对EP方案（依托泊苷+铂类）化疗敏感。临床观察发现，转化常发生在TKI治疗12个月后，且与TP53、RB1共缺失相关（可通过组织活检基因检测明确）。-上皮-间质转化：EMT是指上皮细胞失去极性并获得间质细胞特性的过程，与肿瘤转移、耐药密切相关。EMT后肿瘤细胞常出现E-cadherin表达下降、Vimentin表达升高，对TKI敏感性降低，但化疗或抗血管生成治疗可能有效。非ALK依赖性耐药：旁路激活与表型转化的复杂网络肿瘤异质性：克隆演进的"动态过程"肿瘤异质性是指同一肿瘤内存在不同亚克隆，对TKI的敏感性存在差异。ALK-TKI治疗初期，敏感亚克隆被抑制，但耐药亚克隆（如携带ALK二次突变或旁路激活的亚克隆）可逐渐成为优势克隆，导致疾病进展。液体活检（ctDNA检测）可动态监测耐药克隆的演变，为序贯治疗提供实时依据。耐药机制检测的临床意义：指导序贯治疗的"导航仪"明确耐药机制是制定序贯治疗策略的核心。临床实践中，耐药机制检测需遵循"从无创到有创、从组织到液体"的原则：-液体活检（ctDNA检测）：通过外周血检测ALK突变、旁路通路激活等，具有创伤小、可重复的优势，适用于无法获取组织活检的患者。但ctDNA敏感性受肿瘤负荷、转移部位影响（如脑脊液ctDNA敏感性高于外周血），阴性结果不能完全排除耐药机制。-组织活检：通过穿刺或手术获取肿瘤组织，进行基因检测（NGS）、IHC（ALK、EGFR、MET等表达）及病理分型，是耐药机制检测的"金标准"。尤其对于表型转化（如SCLC）或需评估肿瘤微环境的患者，组织活检不可或缺。耐药机制检测的临床意义：指导序贯治疗的"导航仪"-脑脊液检测：对于疑似脑膜转移或脑脊液循环肿瘤细胞（CTC）阳性的患者，脑脊液检测可提供中枢神经系统（CNS）特异性耐药信息，指导CNS针对性治疗。个人经验认为，耐药机制检测应尽可能在疾病进展时同步进行，避免"经验性用药"导致的无效治疗。对于进展缓慢（如寡进展）的患者，可考虑继续原TKI联合局部治疗；而对于快速进展（如多发性新发病灶）的患者，则需尽快明确耐药机制，及时调整治疗方案。03二代TKI的特点对比：耐药背景下的药物选择依据二代TKI的特点对比：耐药背景下的药物选择依据二代TKI（阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼）在一线治疗中各有优势，但其药代动力学、耐药谱及CNS活性差异，直接影响耐药后的序贯选择。明确二代TKI的特点，是制定合理序贯策略的前提。二代TKI的药代动力学与临床疗效特征阿来替尼（Alectinib）-作用机制与特点：选择性强效ALK抑制剂，对ALK激酶域的IC50为1.9nM，对L1196M、L1152R等突变仍保持活性，但对G1202R耐药。具有极高的CNS穿透能力（脑脊液/血浆浓度比约0.7），对脑转移患者疗效显著。-临床疗效：ALEX研究显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS达34.8个月，显著优于克唑替尼（10.9个月）；CNS进展风险降低84%。常见不良反应为肌酸激酶升高（31%）、贫血（22%），总体耐受性良好。-耐药模式：以ALK依赖性耐药为主（约60%），常见二次突变包括L1196M（25%）、G1202R（15%）、I1171N（10%）；非ALK依赖性耐药包括MET扩增（8%）、表型转化（5%）等。二代TKI的药代动力学与临床疗效特征塞瑞替尼（Ceritinib）-作用机制与特点：二代ALK-TKI，对ALK激酶域的IC50为0.7nM，对L1196M敏感，但对G1202R、V1180L耐药。需空腹给药（与食物同服可增加暴露量5.3倍），生物利用度约70%。-临床疗效：ASCEND-4研究显示，塞瑞替尼一线治疗中位PFS为16.6个月，优于化疗（8.1个月）；对脑转移患者客观缓解率（ORR）达58%。常见不良反应为腹泻（86%）、肝酶升高（51%）、恶心（65%），需积极对症支持。-耐药模式：ALK依赖性耐药约占55%，常见突变包括L1196M（20%）、G1202R（18%）、I1171N（12%）；非ALK依赖性耐药包括EGFR扩增（10%）、表型转化（7%）等。123二代TKI的药代动力学与临床疗效特征恩沙替尼（Ensartinib）-作用机制与特点：二代ALK/ROS1双靶点抑制剂，对ALK激酶域的IC50为0.69nM，对L1196M、L1152R、I1171N敏感，但对G1202R耐药。CNS穿透能力较强（脑脊液/血浆浓度比约0.26），口服给药方便（不受食物影响）。-临床疗效：eXalt2研究显示，恩沙替尼一线治疗中位PFS为25.8个月，显著优于克唑替尼（12.7个月）；对脑转移患者ORR达74%。常见不良反应为水肿（34%）、贫血（29%）、肌痛（22%），安全性可控。-耐药模式：ALK依赖性耐药约占58%，常见突变包括L1196M（22%）、G1202R（16%）、I1171N（11%）；非ALK依赖性耐药包括MET扩增（9%）、SCLC转化（6%）等。123二代TKI耐药谱的对比分析：指导序贯选择的"关键线索"二代TKI的耐药谱存在明显差异，这些差异直接影响耐药后的药物选择：-对ALK二次突变的覆盖：阿来替尼、恩沙替尼对L1196M、I1171N等突变敏感性较高，而塞瑞替尼对L1196M敏感但对I1171N较弱；三者对G1202R均耐药，是序贯治疗中的"难点突变"。-CNS耐药特点：阿来替尼CNS活性最强，耐药后CNS进展风险较低；恩沙替尼次之；塞瑞替尼因血脑屏障穿透能力较弱，CNS进展风险相对较高。-非ALK依赖性耐药的倾向：MET扩增在阿来替尼、恩沙替尼耐药中更常见（约8%-9%），而EGFR扩增在塞瑞替尼耐药中比例略高（约10%），可能与药物选择性压力有关。二代TKI耐药谱的对比分析：指导序贯选择的"关键线索"个人经验认为，二代TKI耐药后的序贯选择需"回头看"——回顾患者一线使用的二代TKI类型及其耐药谱特点。例如，阿来替尼耐药后若检测到L1196M突变，可考虑换用恩沙替尼或洛拉替尼；若为G1202R突变，则需选择三代TKI（如洛拉替尼）或联合MET抑制剂；若为MET扩增，则可考虑阿来替尼/恩沙替尼联合卡马替尼等MET-TKI。04二代序贯治疗策略的制定：基于耐药机制的个体化选择二代序贯治疗策略的制定：基于耐药机制的个体化选择二代TKI耐药后的序贯治疗策略需综合考虑耐药机制、患者体能状态、疾病负荷（寡进展vs全身进展）、CNS受累情况及药物可及性等因素，核心是"精准打击耐药克隆，兼顾患者生活质量"。以下根据不同耐药场景，系统阐述序贯治疗策略。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"ALK依赖性耐药是二代TKI耐药的主要机制，其序贯策略以"升级TKI"为核心，根据突变类型选择三代/新一代TKI或联合治疗。1.敏感突变（如L1196M、L1152R、I1171N）的序贯治疗-突变特点：此类突变对二代TKI敏感性下降，但对三代TKI（洛拉替尼）或部分二代TKI仍敏感，属于"可靶向突变"。-首选方案：三代TKI洛拉替尼（Lorlatinib）。洛拉替尼是新一代ALK/ROS1/ROS2抑制剂，对ALK激酶域的IC50为0.02nM，对几乎所有ALK二次突变（包括G1202R）均保持活性，CNS穿透能力极强（脑脊液/血浆浓度比约0.9）。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"-临床证据：CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗中位PFS未达到，显著优于克唑替尼（9.3个月）；对于二代TKI耐药后换用洛拉替尼的患者，ORR达47%，中位PFS为9.6个月（CNS进展风险降低72%）。-注意事项：洛拉替尼常见不良反应为高胆固醇血症（81%）、高甘油三酯血症（60%），需定期监测血脂，必要时使用他汀类药物。-备选方案：若洛拉替尼不可及，可考虑换用其他二代TKI（如阿来替尼耐药后换用恩沙替尼，或恩沙替尼耐药后换用阿来替尼），尤其对于L1152R、I1171N突变，部分患者仍可获益。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"耐药突变（如G1202R）的序贯治疗-突变特点：G1202R是二代TKI最常见的耐药突变，对阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼均耐药，但对洛拉替尼仍敏感，属于"广谱耐药突变"。01-首选方案：洛拉替尼单药。临床研究显示，G1202R突变患者换用洛拉替尼后，ORR达33%，中位PFS为6.9个月。若洛拉替尼耐药后出现新的耐药机制（如旁路激活），可考虑联合治疗。02-联合治疗探索：对于G1202R合并高肿瘤负荷或快速进展的患者，可考虑洛拉替尼联合MET-TKI（如卡马替尼）或MEK抑制剂（如曲美替尼），临床前研究显示联合可克服G1202R耐药，但需更多临床数据验证。03ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"ALK扩增的序贯治疗-突变特点：ALK扩增对二代TKI敏感性下降，但对三代TKI或高剂量二代TKI可能敏感，扩增丰度是关键影响因素（拷贝数<10时，二代TKI可能仍有效；拷贝数>10时，需升级TKI）。-首选方案：-低丰度扩增（拷贝数5-10）：可考虑原二代TKI剂量调整（如阿来替尼从600mgbid调整为900mgbid）或换用其他二代TKI（如恩沙替尼）。-高丰度扩增（拷贝数>10）：首选洛拉替尼，或考虑ALK-TKI联合化疗（如培美曲塞+铂类），抑制肿瘤负荷的同时控制耐药克隆。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"复合突变的序贯治疗-突变特点：复合突变（如L1196M+G1202R）提示肿瘤异质性更强，对单药TKI疗效较差，需联合治疗或化疗。-首选方案：洛拉替尼联合化疗（如培美曲塞）或抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗），临床研究显示联合方案可提高ORR（约40%-50%），延长PFS。（二）非ALK依赖性耐药的序贯策略：多靶点联合与治疗模式的转换非ALK依赖性耐药机制复杂，需根据具体通路选择联合治疗或转换治疗模式（如化疗、免疫治疗）。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"旁路通路激活的序贯治疗-MET扩增：-首选方案：ALK-TKI联合MET-TKI（如阿来替尼+卡马替尼、恩沙替尼+卡马替尼）。临床前研究显示，联合可协同抑制ALK和MET通路，克服耐药。临床研究（如SCALlop研究）显示，阿来替尼联合卡马替尼在MET扩增的ALK阳性NSCLC中ORR达67%，中位PFS为11.1个月。-备选方案：若MET-TKI不可及，可考虑化疗（培美曲塞+铂类）或ALK-TKI+抗血管生成治疗（如阿来替尼+贝伐珠单抗）。-EGFR扩增/激活：-首选方案：ALK-TKI联合EGFR-TKI（如阿来替尼+奥希替尼）。临床前研究显示，联合可抑制EGFR旁路激活，但需注意不良反应叠加（如间质性肺炎风险）。-备选方案：化疗（培美曲塞+铂类）或ALK-TKI+化疗。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"表型转化的序贯治疗-向小细胞肺癌（SCLC）转化：-首选方案：EP方案（依托泊苷+铂类）化疗，SCLC对化疗敏感，ORR达60%-70%。化疗后可考虑维持治疗（如依托泊苷单药）或联合免疫治疗（阿替利珠单抗）。-注意事项：转化后肿瘤细胞常失去ALK表达，需重新进行病理活检和IHC检测，避免继续使用ALK-TKI。-上皮-间质转化（EMT）：-首选方案：化疗（培美曲塞+铂类）或ALK-TKI+抗血管生成治疗（如阿来替尼+贝伐珠单抗）。EMT肿瘤对TKI敏感性降低，但对化疗和抗血管生成治疗仍可能敏感。-备选方案：免疫治疗（帕博利珠单抗单药或联合化疗），但需注意PD-L1表达状态（PD-L1≥1%时可能获益）。ALK依赖性耐药的序贯策略：靶向药物的"阶梯升级"肿瘤异质性的序贯治疗-寡进展（1-2个病灶进展）：-首选方案：原二代TKI联合局部治疗（如放疗、手术消融）。局部控制后继续原TKI，直至全身进展。临床研究显示，寡进展患者局部治疗后中位PFS可延长4-6个月。-全身进展（多发病灶进展）：-首选方案：根据耐药机制换用三代TKI（如洛拉替尼）或联合治疗（如ALK-TKI+化疗）。若患者体能状态较差（ECOG≥2），可考虑单药化疗（如培美曲塞）或最佳支持治疗。CNS进展的序贯治疗：关注"脑保护"与"脑穿透"CNS是ALK阳性NSCLC常见的转移和进展部位，二代TKI耐药后CNS进展的处理需兼顾全身疗效和CNS控制。1.无症状CNS进展（单个或多个脑转移灶，无占位效应）-首选方案：-若原二代TKICNS活性强（如阿来替尼）：可考虑原TKI剂量调整（如阿来替尼从600mgbid调整为900mgbid）或换用CNS活性更强的三代TKI（如洛拉替尼）。-若原二代TKICNS活性较弱（如塞瑞替尼）：首选洛拉替尼，或考虑原TKI联合全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRS）。CNS进展的序贯治疗：关注"脑保护"与"脑穿透"2.症状性CNS进展（脑转移灶伴占位效应、水肿或神经功能障碍）-首选方案：局部治疗（SRS或手术切除）+全身治疗。SRS适用于≤3个脑转移灶（直径<3cm），手术适用于单个大病灶（直径>3cm）或占位效应明显者；局部治疗后序贯洛拉替尼或联合化疗。-注意事项：WBRT虽可控制CNS病灶，但可能引起认知功能障碍，需谨慎选择（尤其年轻患者）。05个体化治疗的考量因素：超越"耐药机制"的综合决策个体化治疗的考量因素：超越"耐药机制"的综合决策耐药机制的解析是序贯治疗的核心，但临床决策需超越"单一机制"，综合考虑患者个体特征、治疗目标及药物可及性，实现"精准医疗"与"人文关怀"的平衡。患者体能状态与治疗耐受性体能状态（ECOGPS评分）是决定治疗强度的关键因素：-ECOG0-1分：可耐受联合治疗（如TKI+化疗、TKI+靶向联合），或强效单药（如洛拉替尼），追求最大疾病控制。-ECOG2分：优先选择单药治疗（如洛拉替尼、化疗），避免联合治疗的不良反应叠加；若预计生存期>3个月，可考虑低强度联合（如TKI+抗血管生成治疗）。-ECOG≥3分：以最佳支持治疗为主，若肿瘤负荷大、症状明显，可考虑短期化疗（如单药培美曲塞）或姑息性放疗。治疗目标与患者意愿治疗目标的设定需与患者充分沟通：-根治性治疗目标：对于寡转移、年轻患者，可考虑局部治疗联合强效TKI（如洛拉替尼），追求长期生存甚至"临床治愈"。-姑息性治疗目标：对于广泛期、高龄患者，以延长生存期、改善生活质量为核心，选择不良反应小的方案（如洛拉替尼单药）。-患者意愿：部分患者对化疗不良反应存在恐惧，可优先选择TKI序贯；而部分患者希望快速控制肿瘤负荷，可考虑化疗联合TKI。药物可及性与经济因素药物可及性是临床决策的现实约束：-洛拉替尼：虽为首选三代TKI，但国内尚未完全上市，部分患者需通过临床试验或"医带药"项目获取；经济负担较重（年治疗费用约30-40万元）。-其他三代TKI：如布吉他滨（Brigatinib）在部分国家已获批，但对G1202R活性弱于洛拉替尼；TPX-0131（新一代ALK-TKI）处于临床研究阶段，可及性更低。-联合治疗：ALK-TKI+化疗/靶向联合虽可提高疗效，但治疗费用更高（如阿来替尼+卡马替尼年费用约50-60万元），需评估患者经济承受能力。治疗线数与既往治疗反应既往治疗线数和反应可预测后续治疗敏感性：-一线二代TKI耐药后：对三代TKI（如洛拉替尼）的ORR较高（约40%-50%），中位PFS约9-12个月。-二线及以上TKI耐药后：疗效明显下降（ORR<20%，中位PFS<6个月），需考虑化疗或免疫治疗。-既往治疗PFS较长（>24个月）：提示肿瘤对TKI敏感，序贯三代TKI可能仍获益；若PFS较短（<12个月），提示肿瘤异质性大，需考虑联合治疗或化疗。06典型病例分享：序贯策略的临床实践典型病例分享：序贯策略的临床实践理论指导实践，以下结合两个典型病例，展示二代TKI耐药后序贯治疗策略的制定过程。病例1：阿来替尼耐药后G1202R突变，换用洛拉替尼有效患者基本信息：男性，52岁，吸烟史20年（10支/日），确诊为ALK阳性腺癌（cT2N1M1，IVB期），EGFR/ROS1/KRAS均为阴性。一线治疗：阿来替尼600mgbid，治疗24个月后达部分缓解（PR），PFS24个月。进展情况：