阿帕替尼在肺癌领域的研究探索

阿帕替尼在肺癌领域的探索现状目录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因

——“肿瘤血管正常化”理论使用抗血管生成药物，可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，使肿瘤的微环境也趋向正常，从而使得化疗药物更好的输送至肿瘤组织内，提高组织内的化疗药物浓度。RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622；ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121正常的血管异常的血管正常化的血管抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因

——化疗间隙刹车假说HudisCA.Oncology(WillistonPark).2005;19(4suppl3):26-31.101010810610120369TumorCellNumberChemotherapyq21dChemotherapyq21d+anti-VEGFagentMoreeffective

tumorcellkillSlower

regrowth

between

cyclesImproved

antitumor

effect101010810610120369化疗的21天周期，肿瘤细胞可能在治疗的间隙期恢复快速增殖。而化疗+抗血管生成治疗，抗血管生成阻断肿瘤细胞养分供应，减缓肿瘤细胞在治疗间隙期的增殖速度，从而使得下一周期的化疗药物发挥更大细胞毒作用6抗血管生成药物在NSCLC的获批情况——均为联合化疗方案人群药物获批时间研究设计试验结果一线贝伐单抗2015年7月（中国）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇

vs.卡铂+紫杉醇PFS:9.2月vs.6.5月；HR0.40(95%CI0.29–0.54);p=0.0001OS:24.3月vs.17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93);p=0.0154一线（二线）恩度2005年9月中国恩度+长春瑞滨+顺铂vs.长春瑞滨+顺铂PFS:6.6(5.7)月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.66–0.89);p<0·05OS：15.2(14.7)月vs.9.8(10.0)月HR0.85;p＜0.05二线肺腺癌尼达尼布2014年9月欧盟尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p<0·0001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036二线雷莫芦单抗2014年12月美国雷莫芦单抗+多西他赛vs.多西他赛PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0.023二线后无此类药物获批http://www.SearchingDate:June5rd,2017肺癌抗血管生成药物国际研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954帕纳替尼ARIAD晚期非小细胞肺癌II期正在进行单药NCT01813734AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±AtezolizumabNCT02366143国内肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司主要研究者适应症研究阶段治疗方案盐酸安罗替尼正大天晴韩宝惠李凯晚期非小细胞肺癌III期已完成，申请上市单药，三线及以上阿帕替尼恒瑞医药周彩存张力晚期非鳞、非小细胞肺癌，野生型III期正在进行单药，三线及以上呋喹替尼和记黄埔陆舜晚期非鳞、非小细胞肺癌I期/II期已完成III期正在进行单药，三线及以上苹果酸法米替尼恒瑞医药周彩存晚期非鳞、非小细胞肺癌II期进行中单臂，联合Doc，野生型苹果酸法米替尼恒瑞医药周彩存张力晚期非鳞、非小细胞肺癌II期进行中单药，EGFR野生型三线及以上/EGFR突变型二线及以上http://www.SearchingDate:June5rd,2017阿帕替尼+阿霉素肿瘤体积（mm3）肿瘤体积（mm3）移植后天数移植后天数阿帕替尼显著提高阿霉素在ABCB1耐药的K562/ADR裸鼠异种移植瘤模型中的药效阿帕替尼显著提高紫杉醇在ABCB1耐药的KBv200细胞裸鼠异种移植瘤模型中的药效阿帕替尼与紫杉醇联用比单药治疗疗效更优阿帕替尼与阿霉素联用比单药治疗疗效更优动物水平基础研究——阿帕替尼显著提高裸鼠模型中化疗药物的抗肿瘤活性FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91FuLWetal,BiochemicalPharmacology83(2012)586–597阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐药细胞移植裸鼠体内的疗效FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91细胞水平基础研究——阿帕替尼逆转多药耐药的机制ABC转运蛋白与ATP结合，将细胞毒药物外排至细胞外阿帕替尼竞争性结合ABC转运蛋白的ATP结合位点，抑制外排作用，维持细胞内化疗药物浓度ABCB1过表达的细胞ABCG2过表达的细胞*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数阿帕替尼逆转ABC转运蛋白介导的多药耐药FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大研究内容研究者肺癌干细胞的分离和富集阿帕替尼对肺癌干细胞生长的影响阿帕替尼对肺癌干细胞生物标志物水平及信号通路的影响阿帕替尼对肺癌干细胞增殖蛋白、凋亡蛋白表达的影响研究目的基于肿瘤干细胞在肿瘤发展、侵袭转移、耐药和复发过程中的决定性作用，本研究拟采用非小细胞肺癌干细胞无血清悬浮培养克隆成球的体外模型，探讨阿帕替尼对非小细胞肺癌干细胞活性、分子标志物、信号通路的作用及机制阿帕替尼对肺癌干细胞的作用研究南京医科大学钟才云教授2016WCLCAnnualMeeting——阿帕替尼对肺癌干细胞活性具有明显抑制作用Apatinib剂量依赖性地显著减少A549和H1299肺癌干细胞分子标志物的表达水平。Apatinib剂量依赖性地显著减少无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞增殖蛋白的表达。Apatinib剂量依赖性地显著增加无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞凋亡蛋白水平。Apatinib剂量依赖性地显著降低A549和H1299肺癌干细胞中VEGFR2、P-gp和ABCG2的表达水平。蛋白水平基础研究2016WCLCAnnualMeeting细胞水平基础研究——阿帕替尼联合多西他赛的细胞药代动力学研究研究名称：阿帕替尼与多西他赛联合治疗NSCLC移植瘤小鼠及药代的物质基础研究目的：探索阿帕替尼联合多西他赛在NSCLCCDX模型中的药效及药代的物质基础研究者：中国药科大学王广基院士

研究设计：实验模型实验指标NSCLC细胞A549移植瘤小鼠阿帕替尼对多西他赛分布的影响多药耐药转运蛋白的表达阿帕替尼对多西他赛的外排及亚细胞分布的影响实验药物阿帕替尼多西他赛2017ASCOAnnualMeetinge14069∆多西他赛血药浓度及各组织浓度（单用、合用方案一及合用方案二）给药后30min采样∆肿瘤组织中耐药相关的外排转运体P-gp/BCRP/MRP2的基因表达动物水平上，阿帕替尼能够显著增加多西他赛的瘤内浓度，并抑制肿瘤组织中多西他赛诱导的耐药转运体的基因表达。经典药代动力学2017ASCOAnnualMeetinge14069细胞水平上，阿帕替尼是对外排转运体P-gp的抑制剂，能够显著提高多西他赛在肺癌细胞内的浓度，特别在多西他赛耐药的肺癌细胞上作用显著。在A549和A549耐药的肺癌细胞上考察阿帕替尼对多西他赛胞内蓄积的影响A549细胞多西他赛耐药A549细胞L/M/Hdose:1/3/9μM精准细胞药代动力学2017ASCOAnnualMeetinge14069细胞水平基础研究——阿帕替尼联合化疗药在NSCLC的基础研究研究题目：探索阿帕替尼联合化疗药在NSCLCA549细胞系和斑马鱼移植瘤模型中的疗效及可能的机制主要研究者：瑞金医院高蓓莉教授研究设计：实验模型实验指标NSCLCA549细胞株斑马鱼移植瘤模型不同浓度下阿帕替尼联合细胞毒药物（吉西他滨、紫杉醇、培美曲赛）在A549细胞系中的相互作用关系阿帕替尼与细胞毒药物(培美曲赛)的MNLC(最大非致死浓度)和LC50(半致死浓度)；阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼动物模型中抑制血管生成的疗效阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼移植瘤模型的抗肿瘤作用实验药物阿帕替尼培美曲赛吉西他滨紫杉醇2017AACRAnnualMeetingNO.1818阿帕替尼显著抑制新生血管形成阿帕替尼浓度1μM2.5μM5μM10μMPTK787ISV抑制率062.68%94.57%100%100%阿帕替尼能显著抑制新生血管的形成，且在一定范围内，抑制程度与浓度成正比阿帕替尼不影响成熟血管的功能2017AACRAnnualMeetingNO.1818阿帕替尼联合化疗在A549细胞系中显示协同作用吉西他滨（B1）紫杉醇（B2）培美曲赛（B3）阿帕替尼IC500.75μmol0.48nmol0.88μmol2.693-5.384μmol结论：阿帕替尼的细胞毒性较其他三种化疗物质低。对比其余联合方式，阿帕替尼联合培美曲赛在浓度比例为3/5A+2/5B3(CI=0.42)的方案下，获得最佳抗肿瘤疗效2017AACRAnnualMeetingNO.1818细胞水平基础研究

——阿帕替尼增强吉非替尼对NSCLC的抗肿瘤活性研究名称：阿帕替尼增强吉非替尼对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性研究目的：探索阿帕替尼联合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的机制研究单位：北京大学附属第三医院研究者：梁莉教授研究设计：实验模型实验指标4种NSCLC细胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975细胞（人肺腺癌吉非替尼耐药细胞株）移植瘤模型阿帕替尼、吉非替尼单药的IC50阿帕替尼与吉非替尼联合的IC50阿帕替尼联合吉非替尼的体内药效关键蛋白的表达实验药物阿帕替尼吉非替尼EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192阿帕替尼、吉非替尼单药及联合方案在4种NSCLC细胞株的IC5021外显子突变+T790M突变19外显子缺失EGFR敏感型19外显子缺失EGFR不敏感型研究结果显示，联合方案在EGFR敏感型细胞株的IC50值均较低EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192关键蛋白的表达（H1975细胞移植瘤小鼠）与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表达显著降低CD31的表达增加说明抗血管生成作用增强EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192Ki-67与PCNA的表达检测结果与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著降低Ki-67与PCNA蛋白的表达Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关，作为细胞增殖的考察指标；PCNA是ProliferatingCellNuclearAntigen的简称，指增殖细胞核抗原，是一种分子量为36KD的蛋白质，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反映细胞增殖状态的指标。EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192阿帕替尼＋吉非替尼抗肿瘤药效研究结果

（H1975细胞移植瘤小鼠）与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著抑制肿瘤生长联合使用并不影响裸鼠的体重(P>0.05)50mg/kg50mg/kg50mg/kg50mg/kgEuropeanJournalofCancer84(2017)184-19250mg/kg50mg/kg50mg/kg50mg/kgP=0.016vsapatinibP=0.007vsgefitinib阿帕替尼抑制KIF5B-RET融合激酶Oncotarget2016Aug1.doi:10.18632/oncotarget.10985KIF5B-RET转染的细胞迁移和侵袭能力强，阿帕替尼抑制RET/Src信号通路，从而抑制转移和侵袭，支持了阿帕替尼在治疗KIF5B-RET驱动的肿瘤中潜在的作用。目录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究阿帕替尼Ⅰ期临床研究临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究Ⅰ期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者单次给药多次给药进食影响健康受试者单次给药代谢、排泄Ⅰ期耐受性研究确定阿帕替尼的最大耐受剂量为850mgMTD未出现DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。1000mg/天,N=3晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。癌种差异：

胃癌850mg首剂量和28天剂量，暴露剂量显著低于其他癌种500mg性别差异：

女性AUC较男性高1.96倍II期研究证实：乳腺癌患者适合的剂量是500mg阿帕替尼肺癌PhaseII试验设计

采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性等阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅱ期临床研究（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败具有可测量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD

(N=45)随机阿帕替尼

750mgPOQD

(N=91)2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.阿帕替尼组较对照组显著延长无进展生存期至4.7个月，降低疾病进展风险72.2%研究结果：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月

V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.1.000.750.500.250.00050100150200250300阿帕替尼对照时间（天）无进展生存患者比例分组例数mPFS（月）P值HR(95%CI)试验组914.70<0.00010.278(0.170-0.455)对照组451.90降低疾病进展风险72.2%次要研究终点：疗效指标*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

***疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组(N=90)安慰剂组(N=45)p值CR0(0.0)0(0.0)—PR11(12.2)0(0.0)—SD*44(48.9)10(22.2)—PD19(21.1)28(62.2)—ORR**11(12.2)0(0.0)0.016DCR***55(61.1)10(22.2)<0.0001阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.

NSCLCII期阿帕替尼750mg(n=90)安慰剂对照(n=45)AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3高血压42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)ALT升高18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0AST升高总胆红素升高15(16.5%)2(2.2%)00贫血

PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒细胞下降8(8.8%)01(2.2%)0手足皮肤反应30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000皮疹

乏力18(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0头痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0咳嗽9(9.9%)05(11.1%)0腹泻

恶心21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0呕吐食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0发生率≥10%的不良事件汇总阿帕替尼治疗晚期肺癌II期研究的安全性数据

2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.阿帕替尼NSCLCII期研究成果入选2012ASCO随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位：全国52家单位主要入选标准

年龄18~70岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0-1肝肾、心功能正常阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）(n=278)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析(n=417)2:1RANDOMIZATION阿帕替尼注册临床III期研究主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间DOR，探索性分子标志物目录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究研究题目：阿帕替尼治疗多线治疗失败后的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性研究研究性质：单中心、单臂、II期临床研究主要终点：ORR次要终点：PFS、DCR、OS，安全性研究者：上海市肺科医院周彩存教授阿帕替尼在多线治疗失败的NSCLC的探索研究治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性*阿帕替尼500mg年龄≥18岁不适用于现有标准治疗方案的至少二线失败的非鳞非小细胞肺癌ECOGPS0-2肝肾及骨髓功能良好(n=40)死亡随访*治疗2例后改为500mg40%的患者为四线--十二线阿帕替尼给药后肿瘤病灶缩小比例图样本量PRSDPD无法评价*ORRDCR388217218.18%69.69%病灶直径长变化比例*无法评价：1例于用药15日后失访脱落，1例临床进展数据截至2016年10月16日阿帕替尼给药后PFS和OSmPFS(月)95%CIFAS集3.062.20~4.17阿帕替尼肺癌Ⅱ期结果：4.7vs1.9月数据截至2017年9月6日mOS(月)95%CIFAS集7.695.36~NE阿帕替尼肺癌Ⅱ期研究结果未随访OS安罗替尼肺癌III期研究中位OS为9.63月安全性分析（n=40）AE名称（≥10%）例数（%）（1-4级）例数（%）（3-4级）合计31(77.5)9(22.5)血小板减少5(12.5)2(5)高血压蛋白尿7(17.5)10(25)2(5)1(2.5)手足皮肤反应口腔溃疡咽部溃疡11(27.5)9(22.5)1（2.5）2(5)01（2.5）乏力食欲下降8(20)5(12.5)00高血压、蛋白尿、手足皮肤反应以及口腔黏膜溃疡仍然是最常见的不良反应常见的3级不良反应为高血压、血小板减少和手足皮肤反应43导致剂量暂停的AE例数（%）合计血小板减少手足皮肤反应高血压蛋白尿总胆红素升高咯血9（22.5）3（7.5）2（5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）剂量减量7（17.5%）数据截至2017年9月6日进展后继续服药患者仍可获益序号PD后服药剂量PD后疗效PD后用药时长PD后合并用药1500mgPR10.4月多西他赛2375mgSD7.9月吉非替尼3500mg未评价1.4月无4250mgSD4.3月无5375mgSD5.2月无6500mg未评价0.6月无7500mgSD5.7月吉非替尼8250mgSD8.1月吉非替尼9500mgSD4.3月厄洛替尼29例已进展病人中有9例进展后仍继续服药9例进展后继续服药患者2人死亡，1人PD20例进展后未继续用药的病人中7例已死亡数据截至2016年10月16日PS评分低的患者获益更明显PD前服药时长PD后服药时长仍在服药研究中PS1PS2数据截至2016年10月16日2016WCLC，2017WCLC连续两年报道研究题目：阿帕替尼挽救治疗晚期NSCLC患者的研究研究性质：单中心、单臂、回顾性研究牵头单位：南京军区总医院主要研究者：宋勇教授研究设计：阿帕替尼挽救治疗晚期NSCLC患者的研究观察二线或三线治疗失败的NSCLC患者（N=72）疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mgqd2017WCLCabstract#8285研究结果

2014年3月至2016年3月，共观察72例患者72例患者可进行有效性评估，ORR=13.89%，DCR=83.33%，mPFS=4.8个月AE发生率=83.33%，3级及以上AE发生率=30.55%2017WCLCannualmeeting#8285Studyontheeffectofapatinibsalvagetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerZhenwuXu1,ChunweiXu1,WenxianWang2,QianXu3,WuZhuang1,ZhengboSong2,YoucaiZhu4,MingweiShi5,GangChen1,MeiyuFang2,TangfengLv6,YongSong61FujianCancerHospital,2ZhejiangCancerHospital,3FujianUnionHospitalAffiliatedFujianMedicalUniver4ZhejiangRongjunHospital,5ChineseAcademyofSciencesCancerHospital6JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolCorrespondenceto:MeiyuFang,M.D.&PhD.orGangChen,M.D.&PhD.2017IASLCWCLCAbstract#8285阿帕替尼治疗原发性肺空洞回顾性研究研究题目：阿帕替尼治疗原发性肺癌和其他实体瘤的回顾性研究研究性质：非干预、单臂、登记性研究单位：青岛大学附属医院主要研究者：张晓春教授研究设计：2015-2017年分层因素：性别、年龄、病理分型、分期、手术史、化疗线数(一般因素）空洞、CEA研究终点：评估空洞和CEA对于患者PFS的影响2017WCLCannualmeeting研究结果原发肺癌二线后mPFS：10.09月无空洞有空洞原发性肺癌和肺转移瘤患者使用阿帕替尼诱导产生空洞，形成空洞的患者mPFS明显高于无空洞组原发性肺癌二线后mPFS可达到10.09个月；2017WCLCannualmeeting研究题目：阿帕替尼联合替吉奥后线治疗NSCLC患者的有效性研究研究性质：单中心、单臂、回顾性研究主要研究者：北京301医院吴志勇教授研究设计：阿帕替尼联合替吉奥后线治疗NSCLC患者的研究2017WCLCannualmeeting回顾性分析二线或三线化疗失败的NSCLC患者15例疾病进展或符合终止标准阿帕替尼250mgqd+替吉奥40/60mgbidd1-14（21天为1周期）mPFS=3个月研究结果2016年3月30日至2017年6月1日，共纳入15例患者，12例可评估；12例患者可进行有效性评估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3个月

最常见AE为高血压(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足综合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3级或4级AE有高血压（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）CharacteristicsN(%)Patientsenrolles15Patientsevaluated12Ageyearsmedian62Range33-70SEXMale8(67)Female4(33)ECOGPS04(33)15(42)23(25)No.ofpreviousCTlines23(25)≥39(75)Abbreviation:ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus.CT,Chemotherapy评价人数PRSDPDORRDCRFAS集*1264250%83%2017WCLCannualmeeting肺癌二线探索：阿帕替尼联合多西他赛研究设计一线含铂双药化疗失败、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=12）250mg500mg750mgDLT观察期：3周终点指标：最佳推荐剂量治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性多西他赛60mg/m2,ivgtt;d1,q3w多西他赛：60mg/m2,q3w阿帕替尼：qd,po,d3-19R一线含铂双药化疗失败、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=108）主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR研究名称：艾坦二线联合多西他赛治疗EGFR野生型晚期肺腺癌研究牵头单位及主要研究者：中国科学医学院肿瘤医院王洁教授用药方案：多西他赛：60mg/m2，ivgtt；d1，q3w+阿帕替尼：qd，po，d3-19研究设计：50403020100-10-20-30-40-50数据截至2017年8月7日500mg250mgORR25.0%(3/12)DCR91.7%(11/12)尼达尼布LUME-Lung1研究结果：ORR：联合用药组4.4%vs化疗组3.4%DCR：联合用药组54%vs化疗组41.3%雷莫芦单抗REVEL研究结果：ORR：联合用药组23%vs化疗组14%DCR：联合用药组64%vs化疗组53%阿帕替尼联合多西他赛二线治疗疗效评价共入组12例患者，11例有影像疗效评价，1例影像学检查未确认研究性质：单臂、单中心、探索性前瞻临床研究研究目的：观察EGFR突变型患者在EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼

治疗的有效性与安全性研究单位：北京大学第三医院主要研究者：梁莉教授入组标准：1)

病理证实为腺癌者;2)

服用EGFR-TKI超过6个月者;3)

影像学显示进展者;4)

血小板、肝肾功能正常者；5)

无尿蛋白者；肺癌二线探索：EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼疾病进展/死亡/不可耐受毒性阿帕替尼250mg联合EGFRTKI治疗主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，DCR，ORR，安全性EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192患者基线特征患者数（N=16）中位年龄64岁（49岁-72岁）性别男性女性4（25%）12（75%）JACC-TNM分期均为IV期患者EGFR突变位点21外显子19外显子无突变6（37.5%）9（56.3%）1（6.3%）EGFR-TKIs厄洛替尼吉非替尼埃克替尼2（12.5%）8（50.0%）6（37.5%）EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）埃克替尼+阿帕替尼厄洛替尼+阿帕替尼吉非替尼+阿帕替尼肿瘤体积变化图4例患者PR，其余10例为SDORR:28.6％，DCR:100％患者数量（%）入组例数16例*可评价例数14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入组的16例患者中，有2例分别在第4天和第10天由于不良反应而停止用药，由于用药时间过短，不纳入疗效分析的范围。研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）中位PFS为4.6月OS尚在随访过程中肿瘤体积变化趋势图部分患者联合阿帕替尼后，在较短时间内（1个月内）即发生肿瘤体积缩小，疗效显著。EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究结果-安全性数据不良事件1-2级患者数（%）3级患者数（%）4级患者数（%）高血压10（62.5%）5（31.3%）0手足皮肤反应4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹泻8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血压、乏力、手足皮肤反应以及腹泻高血压可通过降压药物得到控制无4级或以上严重不良反应已入组的16例患者均可进行安全性评价EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究性质：单臂、单中心、回顾性临床研究研究目的：观察埃克替尼耐药后，埃克替尼联合阿帕替尼治疗的疗效与安全性研究单位：中国医学科学院肿瘤医院主要研究者：石远凯教授许建萍教授入组标准：1）晚期NSCLC；2）服用埃克替尼，影像学显示进展者;3)

血小板、肝肾功能正常者肺癌二线探索：埃克替尼耐药后联合阿帕替尼观察疗效与安全性阿帕替尼500mgqd联合埃克替尼125mgtid数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS和OS、安全性N=27患者基线特征患者数（N=27）中位年龄63岁（39岁-79岁）性别男性女性12（44%）15（56%）ECOG评分01234（14.8%）10（37%）12（44.4%）1（3.7%）EGFR突变状态敏感型未检测23（85.2%）4（14.8%）治疗线数二线三线及以上14（51.9%）13（48.1%）数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562研究结果-疗效全部患者的中位PFS为5.33月二线患者的中位PFS尚未达到三线及以上患者的中位PFS为5.33月埃克替尼单药治疗在6个月内发生疾病进展的患者的中位PFS为7.37月埃克替尼单药治疗在6个月以上发生疾病进展的患者的中位PFS为2.60月评价指标全组患者（n=27）二线治疗患者（n=14）三线及以上治疗患者（n=13）客观反应率ORR11.1%7.1%15.4%疾病控制率DCR81.5%78.6%84.6%数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562研究结果-安全性数据主要的不良事件集中在高血压、乏力等全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件不良事件病人例数(n=27)百分率(%)高血压1244.4乏力1037.0肝功能损伤829.6食欲下降622.2手足皮肤反应518.5恶心311.1心悸13.7腹泻13.7数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性阿帕替尼500mg广泛期小细胞肺癌PS0-2既往接受过二线及以上化疗失败至少有一个及以上的可测量病灶可耐受的血象、肝功能、肾功能阿帕替尼治疗晚期SCLC研究探索阿帕替尼治疗既往接受二线或二线以上化疗失败的广泛期小细胞肺癌研究

浙江省肿瘤医院洪卫教授单中心、单臂临床研究研究名称：研究者一：研究设计：研究性质：2016WCLCabstractP1.07.053研究者二：中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授mPFS：4.01月阿帕替尼肺癌Ⅱ期结果：4.7vs1.9月洪卫教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效2016WCLCabstractP1.07.053病灶直径长变化比例ORR18.18%DCR81.81%刘雨桃教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效

2016年11月10日至2017年6月18日，共入组10例患者

10例患者均可进行有效性评估，第一周期末首次疗效评价：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基线特征数量.(%)

患者10年龄，岁中位年龄53年龄范围36~67性别

男性7(70%)

女性3(30%)ECOG评分

00

19(90%)

21(10%)入组前化疗线数

25(50%)

≥35(50%)第一周期末疗效评价患者靶病灶变化情况2017WCLCannualmeeting研究名称：阿帕替尼治疗二线治疗失败晚期肺鳞癌的探索性研究研究性质：单臂、开放、多中心、探索性研究主要研究者：安徽胸科医院史清明教授研究设计：

阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌的探索研究主要终点：PFS次要终点：OS，DCR，ORR，QoL，安全性至少接受过一次两药含铂方案化疗失败的肺鳞癌患者，