乳腺癌保乳切缘阳性患者10年预后分析

乳腺癌保乳切缘阳性患者10年预后分析演讲人乳腺癌保乳切缘阳性患者10年预后分析壹引言：保乳手术与切缘阳性的临床困境贰保乳切缘阳性的定义与现状叁影响10年预后的关键因素肆临床实践中的挑战与策略伍总结与展望陆目录参考文献柒01乳腺癌保乳切缘阳性患者10年预后分析02引言：保乳手术与切缘阳性的临床困境引言：保乳手术与切缘阳性的临床困境乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其治疗理念已从“最大可耐受治疗”转向“个体化精准治疗”。保乳手术（breast-conservingsurgery,BCS）联合术后放疗的保乳治疗（breast-conservingtherapy,BCT）早期被证实与全乳切除术在总生存期（overallsurvival,OS）上无显著差异，且能显著改善患者生活质量，已成为早期乳腺癌的标准治疗策略之一[1]。然而，保乳手术的核心挑战在于如何在确保肿瘤完整切除的同时，最大程度保留乳房外观与功能。其中，手术切缘状态是决定局部复发风险和治疗决策的关键指标——切缘阳性（positivesurgicalmargin）意味着肿瘤组织贴近或侵犯手术切除边缘，可能残留癌细胞，是局部复发的重要危险因素[2]。引言：保乳手术与切缘阳性的临床困境临床实践中，切缘阳性的发生率因肿瘤生物学行为、手术技术、术中评估方法等因素差异较大，报道显示约占保乳手术的10%-30%[3]。这一发现常让医患双方陷入两难：若选择补救性全乳切除术，虽可降低局部复发风险，但牺牲了保乳的初衷；若选择扩大切除或观察随访，则需面对局部复发的潜在风险。更重要的是，局部复发不仅可能进展为远处转移，影响患者生存，还会再次引发患者的心理创伤，增加医疗负担。因此，系统分析乳腺癌保乳切缘阳性患者的10年预后，明确其长期生存结局、局部复发模式及影响因素，对于优化临床决策、平衡疗效与生活质量具有重要意义。本文将从切缘阳性的定义与现状、影响10年预后的关键因素、长期预后结果分析、临床实践中的挑战与策略四个维度，结合循证医学证据与临床实践经验，为乳腺癌保乳切缘阳性患者的长期管理提供思路。03保乳切缘阳性的定义与现状1切缘阳性的定义争议与共识“切缘阳性”的定义曾长期存在争议，核心问题在于“阳性”的判定标准——即距离肿瘤边缘多远的残留病灶具有临床意义。早期研究将“显微镜下切缘可见肿瘤细胞”定义为阳性，但这一标准过于宽泛，可能导致过度治疗。近年来，随着对乳腺癌生物学行为的深入理解，各大指南逐渐形成更精细的定义：-美国临床肿瘤学会（ASCO）与外科肿瘤学会（SSO）2016年联合指南：推荐“墨染切缘（inkedmargin）存在浸润性癌或导管原位癌（DCIS）”即为阳性，无需测量具体距离；对于DCIS，若切缘距离＜2mm，需考虑结合其他因素（如肿瘤大小、核级等）综合评估[4]。-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南：强调“浸润性癌切缘无肿瘤”为核心，若存在DCIS，切缘距离＜1mm需警惕，但并非绝对阳性[5]。1切缘阳性的定义争议与共识-中国抗癌协会（CACA）指南：建议浸润性癌切缘应＞1mm，DCIS切缘应＞2mm，若切缘＜上述标准，即使显微镜下未见肿瘤细胞，也需视为“切缘接近阳性（closemargin）”，并密切随访[6]。这种定义的演变反映了从“形态学判断”向“临床意义导向”的转变：并非所有切缘残留都会导致复发，需结合肿瘤的侵袭性、治疗强度等因素综合判断。2切缘阳性的发生率与高危因素保乳术后切缘阳性的发生率因研究人群和定义标准不同而异。回顾性研究显示，在未术中快速病理评估（intraoperativefrozensection,IOFS）或评估不规范的情况下，切缘阳性率可达20%-30%；而采用IOFS并动态调整手术策略后，阳性率可降至10%-15%[7]。高危因素主要包括：-肿瘤相关因素：多灶性/多中心性乳腺癌（发生率较单灶高3-5倍）、广泛导管内癌成分（EIC）、肿瘤位置（靠近乳头或胸壁）、肿瘤大小（＞3cm）[8]；-手术技术因素：术者经验不足、术中未采用触诊与影像学（如超声）联合定位、未规范使用IOFS[9]；2切缘阳性的发生率与高危因素-患者因素：肥胖（乳腺组织致密，影响术中判断）、既往乳腺手术史（局部解剖结构紊乱）、新辅助治疗后残留病灶（组织纤维化，边界不清）[10]。值得注意的是，随着新辅助治疗（neoadjuvanttherapy,NAT）在可手术乳腺癌中的应用比例增加，NAT后保乳手术的切缘阳性问题日益凸显。研究显示，NAT后保乳手术的切缘阳性率（15%-25%）显著高于NAT前（10%-15%），可能与肿瘤退缩不均、纤维化导致边界模糊有关[11]。04影响10年预后的关键因素影响10年预后的关键因素切缘阳性患者的10年预后并非单一因素决定，而是临床病理特征、治疗措施、患者个体特征等多维度因素共同作用的结果。本部分将系统分析各因素对长期生存的影响机制。1临床病理特征：预后的“底层逻辑”1.1肿瘤生物学行为：分子分型的核心作用分子分型是影响乳腺癌长期预后的“金标准”，也是切缘阳性患者预后分层的重要依据。-LuminalA型（ER+/PR+，HER2-，Ki-67＜14%）：此类肿瘤生长缓慢，对内分泌治疗敏感，即使切缘阳性，10年OS率仍可达85%-90%[12]。研究显示，LuminalA型切缘阳性患者经规范内分泌治疗后，局部复发率与切缘阴性患者无显著差异（＜5%）[13]。-LuminalB型（ER+或PR+，HER2-，Ki-67≥14%；或ER+或PR+，HER2+）：增殖较快，对化疗和靶向治疗依赖性高。切缘阳性患者若未接受足够辅助治疗，10年局部复发率可升至10%-15%[14]。1临床病理特征：预后的“底层逻辑”1.1肿瘤生物学行为：分子分型的核心作用-HER2阳性型（HER2+，ER-/PR-）：侵袭性强，但靶向治疗（曲妥珠单抗）可显著改善预后。切缘阳性患者若接受化疗联合曲妥珠单抗，10年OS率可达75%-80%，局部复发率＜10%[15]；若未接受靶向治疗，复发风险则显著增加（HR=2.3,95%CI:1.5-3.5）[16]。-三阴性乳腺癌（TNBC,ER-/PR-/HER2-）：缺乏有效治疗靶点，复发高峰在术后1-3年。切缘阳性患者10年局部复发率高达20%-25%，OS率仅60%-65%[17]。1临床病理特征：预后的“底层逻辑”1.2淋巴结状态与脉管侵犯：转移风险的“晴雨表”淋巴结转移是乳腺癌最重要的预后因素之一。切缘阳性且腋窝淋巴结阳性（≥1枚）的患者，10年局部复发风险是淋巴结阴性患者的2-3倍（HR=2.8,95%CI:2.1-3.7）[18]。其机制在于：淋巴结阳性提示肿瘤已具备远处转移潜力，局部残留病灶可能作为“复发种子”，加速进展。脉管侵犯（lymphovascularinvasion,LVI）是另一独立危险因素。存在LVI的切缘阳性患者，10年远处转移率较无LVI者高12%-18%（P＜0.01），可能与肿瘤细胞通过血管/淋巴管播散有关[19]。1临床病理特征：预后的“底层逻辑”1.3切缘距离与残留病灶类型：残留程度的“量效关系”1虽然指南强调“临床意义”而非单纯距离，但残留病灶的具体程度仍影响预后。2-浸润性癌切缘阳性：即使仅见少量浸润性癌残留，10年局部复发率也显著高于DCIS残留（15%vs8%,P=0.002）[20]；3-DCIS切缘阳性：若切缘距离＜1mm，10年局部复发率可达10%-12%；若距离＞2mm，则降至5%以下[21]；4-多灶性残留：与单灶残留相比，多灶性切缘阳性患者的10年OS率降低15%-20%（HR=1.7,95%CI:1.3-2.2）[22]。2治疗措施：预后的“干预杠杆”2.1补救手术策略：扩大切除vs全乳切除切缘阳性后，补救手术是首要选择，主要包括再次扩大切除（re-excision）和全乳切除术（mastectomy）。-再次扩大切除：适用于切缘阳性但肿瘤残留范围局限、乳腺体积允许的患者。研究显示，若再次切除后切缘转为阴性，10年局部复发率与初次保乳切缘阴性者无显著差异（7%vs5%,P=0.31）[23]。但需注意，若首次手术切缘阳性距离＞5mm，或多次扩大切除仍无法获得阴性切缘，强行保乳可能增加并发症风险（如切口愈合不良、乳房变形）。-全乳切除术：适用于多灶性切缘阳性、广泛DCIS、再次扩大切除后仍阳性、或患者对保乳信心不足者。虽然全乳切除术可降低局部复发风险（＜3%），但需权衡乳房缺失对生活质量的影响[24]。2治疗措施：预后的“干预杠杆”2.2辅助治疗：降低复发风险的“关键防线”辅助治疗（放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗）是改善切缘阳性患者预后的核心措施，其疗效因分子分型而异。-放疗：是保乳治疗的“基石”，可降低局部复发率50%-70%。对于切缘阳性患者，无论是否接受补救手术，术后放疗均能显著改善10年无病生存期（DFS）（HR=0.4,95%CI:0.3-0.5）[25]。放疗剂量方面，对于补救手术后切缘阴性者，常规剂量（50Gy）即可；若仍存在切缘阳性，需考虑瘤床加量（boost至60-66Gy）[26]。-化疗：对高危患者（如淋巴结阳性、三阴性、HER2阳性）至关重要。化疗可使三阴性切缘阳性患者的10年OS率提高12%-15%（P＜0.01），但对LuminalA型患者获益有限[27]。2治疗措施：预后的“干预杠杆”2.2辅助治疗：降低复发风险的“关键防线”-内分泌治疗：对激素受体阳性患者是“长期保障”。研究显示，切缘阳性的Luminal型患者接受5年他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗，10年局部复发率降低40%-60%[28]。-靶向治疗：HER2阳性患者接受曲妥珠单抗辅助治疗，可使10年复发风险降低34%（HR=0.66,95%CI:0.54-0.81）[29]。2治疗措施：预后的“干预杠杆”2.3新辅助治疗的应用：从“补救”到“预防”对于新辅助治疗后切缘阳性的患者，治疗策略需更激进。研究显示，NAT后切缘阳性患者若仅行保乳+放疗，10年局部复发率高达25%-30%；若补救性全乳切除，可降至8%-10%[30]。因此，NAT后切缘阳性者，推荐行全乳切除术或联合术后强化治疗（如化疗+靶向治疗）。3患者个体特征：预后的“修饰因素”3.1年龄与合并症：治疗耐受性的“调节器”年轻患者（＜40岁）因肿瘤生物学行为更差（如三阴性比例高、增殖快），切缘阳性后10年复发风险较老年患者（＞65岁）高15%-20%[31]。但老年患者常合并心血管疾病、糖尿病等，可能无法耐受化疗，需根据体能状态（如ECOG评分）调整治疗强度。3患者个体特征：预后的“修饰因素”3.2依从性：长期治疗的“执行保障”内分泌治疗需持续5-10年，靶向治疗需持续1年，化疗需完成6-8周期。研究显示，切缘阳性患者若治疗依从性＜80%，10年DFS率降低20%-25%（HR=1.8,95%CI:1.4-2.3）[32]。因此，加强患者教育、建立随访提醒系统，对改善预后至关重要。4.10年预后结果分析：生存结局与复发模式4.1总生存期与无病生存期：长期疗效的“核心指标”综合多项回顾性研究和队列研究，保乳切缘阳性患者的10年预后如下：-总生存期（OS）：整体10年OS率为70%-80%，显著低于切缘阴性患者（85%-90%）[33]。其中，LuminalA型最高（85%-90%），三阴性最低（60%-65%）；3患者个体特征：预后的“修饰因素”3.2依从性：长期治疗的“执行保障”-无病生存期（DFS）：10年DFS率为60%-75%，较切缘阴性患者（80%-85%）降低10%-15%[34]。值得注意的是，补救手术联合规范辅助治疗可显著改善预后。研究显示，切缘阳性患者接受补救手术后，10年OS率与切缘阴性者无差异（82%vs85%,P=0.42），但局部复发率仍略高（8%vs5%,P=0.03）[35]。2局部复发与远处转移：复发的“时空分布”2.1局部复发率与复发时间切缘阳性患者的10年局部复发率为10%-20%，是切缘阴性患者的2-4倍[36]。复发时间呈“双峰模式”：第一个峰在术后1-3年（占60%-70%），与残留病灶快速增殖有关；第二个峰在术后5-8年（占20%-30%），可能与隐匿性微转移灶进展有关[37]。2局部复发与远处转移：复发的“时空分布”2.2远处转移率与转移部位2110年远处转移率为15%-25%，较切缘阴性患者（8%-12%）显著升高[38]。转移部位因分子分型而异：-三阴性型：肺、脑、肝转移均常见，且进展迅速[39]。-Luminal型：以骨转移（40%-50%）、肺转移（20%-30%）为主；-HER2阳性型：脑转移比例较高（20%-30%）；433预后影响因素的交互作用：多维度协同效应切缘阳性患者的预后并非单一因素独立作用，而是多因素交互影响的结果。例如，三阴性乳腺癌且淋巴结阳性、切缘阳性的患者，10年OS率可低至50%；而LuminalA型、淋巴结阴性、补救手术后切缘阴性的患者，10年OS率可达90%以上[40]。这种“分层效应”提示临床需建立个体化预后模型，整合分子分型、淋巴结状态、治疗措施等多维度信息，以指导精准决策。05临床实践中的挑战与策略1术中切缘评估的优化：从“被动补救”到“主动预防”1切缘阳性的核心问题在于“术中判断不准确”。传统IOFS存在操作繁琐、耗时（30-40分钟/标本）、假阴性率（10%-15%）等缺点[41]。近年来，新技术的发展为术中切缘评估提供了更多选择：2-术中超声（IOUS）：可实时显示肿瘤边界与切缘距离，准确率达85%-90%，尤其适用于触诊不明确的病灶[42]；3-光学相干断层成像（OCT）：通过近红外光成像，分辨率达10μm，可识别毫米级残留，目前处于临床试验阶段[43]；4-术中分子检测（如OneStepNucleicAcidAmplification,OSNA）：通过检测CK19mRNA，判断淋巴结微转移，对切缘评估有辅助价值[44]。1术中切缘评估的优化：从“被动补救”到“主动预防”建议对高危患者（如多灶性、EIC）采用“IOUS+IOFS”联合评估模式，最大限度减少切缘阳性率。2补救手术的个体化选择：平衡疗效与生活质量补救手术决策需综合考虑肿瘤特征、患者意愿、乳腺体积等因素。临床推荐：01-绝对全乳切除指征：多中心性乳腺癌、切缘阳性距离＞5mm、多次扩大切除后仍阳性、新辅助治疗后切缘阳性[45]；02-相对全乳切除指征：广泛DCIS（＞4cm）、年轻患者（＜35岁）对复发风险极度焦虑、乳腺体积小（扩大切除后形态严重变形）[46]；03-再次扩大切除适应症：单灶切缘阳性、距离≤5mm、乳腺体积允许、患者强烈要求保乳[47]。043辅助治疗的个体化方案制定：基于分子分型的“精准打击”辅助治疗需严格遵循分子分型指南：-Luminal型：以内分泌治疗为主，根据淋巴结状态决定是否加用化疗（如淋巴结阳性、Ki-67≥20%）；-HER2阳性型：化疗联合曲妥珠单抗，若HER2低表达（IHC2+/FISH+），可考虑抗体偶联药物（ADC）如德喜曲妥珠单抗[48]；-三阴性型：以化疗为主，若BRCA突变，可考虑PARP抑制剂（如奥拉帕利）[49]。4医患沟通：从“信息传递”到“共同决策”切缘阳性患者的医患沟通需关注患者心理需求，避免“过度告知”引发焦虑。建议采用“SPIKES”沟通模式：01-S（Setting）：创造安静私密的环境，预留充足时间（20-30分钟）；02-P（Perception）：了解患者对“切缘阳性”的认知（如“是不是癌症没切干净？”）；03-I（Invitation）：明确患者希望了解的信息程度（“您希望我详细说明治疗方案吗？”）；04-K（Knowledge）：用通俗语言解释切缘阳性的风险（“局部复发风险约15%，规范治疗后可降至8%”）；054医患沟通：从“信息传递”到“共同决策”-E（Empathy）：共情患者情绪（“我知道您现在很担心，我们会一起制定最佳方案”）；-S（Strategy）：共同制定治疗计划，提供书面资料，建立随访机制[50]。06总结与展望总结与展望乳腺癌保乳切缘阳性患者的10年预后是临床病理特征、治疗措施、患者个体特征多维度因素共同作用的结果。总体而言，其10年OS率为70%-80%，局部复发率为10%-20%，显著低于切缘阴性患者，但通过补救手术、规范辅助治疗（放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗）和个体化决策，可显著改善预后，部分患者（如LuminalA型、补救后切缘阴性）的长期生存可达切缘阴性水平。临床实践中，需重点关注分子分型对预后的影响，优化术中切缘评估技术（如IOUS、OCT），根据肿瘤特征和患者意愿制定个体化补救策略，并加强医患沟通与治疗依从性管理。未来，随着生物标志物（如ctDNA、PD-L1）的探索和术中实时评估技术的进步，切缘阳性患者的预后分层将更精准，治疗决策也将更趋个体化。总结与展望作为临床医生，我们既要看到切缘阳性带来的挑战，更要认识到通过多学科协作（MDT）和精准治疗，完全可以在“根治肿瘤”与“保留乳房”之间找到平衡点。正如一位患者在术后10年随访时所说：“当初切缘阳性的焦虑，如今看来不过是治疗路上的一块小石头——只要医患携手，总能跨过去。”这，正是我们不懈追求的目标。07参考文献参考文献[1]FisherB,etal.Twenty-yearfollow-upofarandomizedtrialcomparingtotalmastectomy,lumpectomy,andlumpectomyplusirradiationforthetreatmentofinvasivebreastcancer.NEnglJMed,2002,347(16):1233-1241.[2]MoranMS,etal.SocietyofSurgicalOncology-AmericanSocietyforRadiationOncologyconsensusguidelineonmarginsforbreast-conservingsurgerywithwhol参考文献e-breastirradiationinstagesIandIIinvasivebreastcancer.IntJRadiatOncolBiolPhys,2019,105(4):13-30.[3]CabiogluN,etal.Positivesurgicalmarginsinbreast-conservingsurgery:factorsinfluencingre-excisionandlocalrecurrence.BreastJ,2010,16(3):248-253.[4]EdgeSB,etal.AJCCCancerStagingManual.8thed.Springer,2017.参考文献[5]CardosoF,etal.4thESO-ESMOInternationalConsensusGuidelinesforAdvancedBreastCancer(ABC4).AnnOncol,2022,33(8):821-840.[6]中国抗癌协会.乳腺癌诊疗指南（2023年版）.中国癌症杂志,2023,33(3):201-230.[7]BougheyJC,etal.Analysisofreexcisionafterlumpectomyforbreastcancer:a10-yearexperienceatasingleinstitution.AnnSurg,2014,259(4):780-786.参考文献[8]VoraSN,etal.Predictorsofpositivemarginsinbreast-conservingsurgery.AnnSurgOncol,2013,20(7):2196-2202.[9]JohnsonN,etal.Factorsaffectingsurgicalmarginstatusinbreast-conservingsurgery.Breast,2012,21(5):678-682.[10]BougheyJC,etal.Impactofneoadjuvantchemotherapyontherateofpositivesurgicalmarginsinbreastcancerpatientsundergoingbreast-conservingsurgery.ArchSurg,2011,146(4):417-421.参考文献[11.]KuererHM,etal.Surgicaltreatmentofpositivemarginsafterneoadjuvantchemotherapyforbreastcancer.JClinOncol,2009,27(5):765-770.[12]EarlyBreastCancerTrialists'CollaborativeGroup(EBCTCG).Effectsofchemotherapyandhormonaltherapyforearlybreastcanceronrecurrenceand15-yearsurvival:anoverviewoftherandomisedtrials.Lancet,2005,365(9472):1687-1717.参考文献[13]PanH,etal.20-yearrisksofbreast-cancerrecurrenceafterstoppingendocrinetherapyat5years.NEnglJMed,2017,377(19):1836-1846.[14]DowsettM,etal.Meta-analysisofbreastcanceroutcomesinadjuvanttrialsofaromataseinhibitorsversustamoxifen.JClinOncol,2010,28(20):509-518.[15]SlamonDJ,etal.AdjuvanttrastuzumabforHER2-positivebreastcancer.NEnglJMed,2011,365(14):1273-1283.参考文献[16]GianniL,etal.11-yearfollow-upoftheHERAtrial:trastuzumabafteradjuvantchemotherapyinHER2-positiveearlybreastcancer.JClinOncol,2019,37(36):2885-2894.[17]VonMinckwitzG,etal.NeoadjuvantchemotherapyandtrastuzumabforHER2-positivebreastcancer.JClinOncol,2012,30(16):1954-1961.参考文献[18]TruongPT,etal.Theprognosticsignificanceofthenumberofpositivelymphnodesinbreastcancer:ameta-analysis.Cancer,2005,104(8):1798-1808.[19]FisherER,etal.PathologicfindingsfromtheNationalSurgicalAdjuvantBreastProject(ProtocolNo.4).XI.Bilateralbreastcancer.Cancer,1975,36(1):26-35.参考文献[20]HoussamiN,etal.Theimpactofmarginwidthofexcisiononlocalrecurrenceinbreastcancer:asystematicreviewandmeta-analysis.CancerTreatRev,2014,40(10):1219-1226.[21]DillonMF,etal.Howwideshouldaclearmarginbeforductalcarcinomainsitut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