代谢重编程调控肿瘤干细胞：治疗新视角

代谢重编程调控肿瘤干细胞：治疗新视角演讲人CONTENTS代谢重编程与肿瘤干细胞的核心特征代谢重编程调控肿瘤干细胞干性的核心机制代谢重编程与肿瘤干细胞微环境的相互作用基于代谢重编程的肿瘤干细胞治疗策略挑战与展望总结目录代谢重编程调控肿瘤干细胞：治疗新视角作为肿瘤研究领域的重要前沿，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现彻底重塑了我们对肿瘤发生、发展及治疗抵抗的理解。这类细胞具备自我更新、多向分化及肿瘤起始能力，是肿瘤复发、转移和耐药的“根源”。在过去的十年中，代谢重编程（MetabolicReprogramming）作为肿瘤细胞的核心特征之一，逐渐被证实是调控肿瘤干细胞干性的关键机制。从Warburg效应的重新诠释到线粒体代谢的可塑性，从氨基酸代谢的依赖到脂质代谢的重塑，代谢网络的重排不仅为肿瘤干细胞提供了生存所需的能量和生物合成前体，更通过信号通路的交叉对话直接维持其干性特征。本文将从代谢重编程的核心特征出发，系统阐述其如何通过多维度调控肿瘤干细胞的生物学行为，并探讨基于代谢干预的治疗策略，以期为攻克肿瘤干细胞介导的治疗难题提供新视角。01代谢重编程与肿瘤干细胞的核心特征肿瘤干细胞：肿瘤复发与耐药的“种子细胞”0504020301肿瘤干细胞的概念最早于1990年代在急性髓系白血病中被提出，随后在乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌等多种实体瘤中得到验证。其核心特征包括：1.自我更新能力：通过对称分裂或不对称分裂维持干细胞池的稳态，这是肿瘤长期生长的基础。2.多向分化潜能：可分化为肿瘤中异质性的细胞群体，形成复杂的肿瘤结构。3.肿瘤起始能力：仅少量细胞即可在免疫缺陷小鼠中形成移植瘤，其致瘤性显著高于非肿瘤干细胞群体。4.治疗抵抗性：通过增强DNA修复能力、表达药物外排泵（如ABC转运蛋白）、处肿瘤干细胞：肿瘤复发与耐药的“种子细胞”于休眠状态等机制，逃避化疗、放疗及靶向治疗。在临床实践中，肿瘤干细胞的存在直接解释了为何肿瘤治疗后易复发——传统治疗手段主要杀伤快速增殖的肿瘤细胞，但对处于静息状态或代谢适应的肿瘤干细胞效果有限。因此，靶向肿瘤干细胞成为根治肿瘤的关键，而代谢重编程的发现为这一目标提供了新的突破口。代谢重编程：肿瘤细胞的“适应性进化”代谢重编程是指肿瘤细胞为了适应快速增殖、恶劣微环境（如缺氧、营养匮乏）及免疫压力，对细胞代谢途径进行的系统性重塑。与正常细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）高效产生能量不同，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解产生能量和生物合成前体，这一现象被称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”。然而，近年来研究发现，肿瘤干细胞的代谢模式并非单一，而是具有高度可塑性：-在营养充足时，部分肿瘤干细胞依赖糖酵解和戊糖磷酸途径（PPP）维持氧化还原平衡；-在缺氧或压力条件下，则转向线粒体氧化磷酸化或脂肪酸氧化（FAO）以获取能量；-某些亚群甚至通过自噬或线粒体动力学（融合/分裂）适应代谢应激。这种代谢可塑性是肿瘤干细胞抵抗治疗、维持干性的重要基础，而其背后的分子机制则成为干预的关键靶点。02代谢重编程调控肿瘤干细胞干性的核心机制代谢重编程调控肿瘤干细胞干性的核心机制代谢重编程并非孤立的事件，而是通过代谢酶、代谢物及代谢信号通路的交叉对话，直接调控肿瘤干细胞的干性相关基因表达、表观遗传修饰及细胞命运决定。以下从四大核心代谢途径展开阐述。糖代谢重编程：为干性提供“燃料”与“原料”糖代谢是肿瘤干细胞最活跃的代谢途径，其重编程主要通过以下机制维持干性：糖代谢重编程：为干性提供“燃料”与“原料”有氧糖酵解：快速能量供应与生物合成前体生成肿瘤干细胞中，糖酵解关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-2，PFKFB3；乳酸脱氢酶A，LDHA）的表达显著升高，导致葡萄糖摄取增加、乳酸生成增多。这一过程不仅为快速分裂提供ATP（尽管效率低于OXPHOS），更重要的是产生大量生物合成前体：-6-磷酸葡萄糖进入PPP，生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH），维持细胞氧化还原平衡；-3-磷酸甘油醛（G3P）用于合成磷脂、核酸及氨基酸；-丙酮酸转化为乳酸后，可通过“乳酸穿梭”机制被周围细胞利用，或通过乳酸脱氢酶（LDH）重新氧化生成丙酮酸进入三羧酸循环（TCA循环）。糖代谢重编程：为干性提供“燃料”与“原料”有氧糖酵解：快速能量供应与生物合成前体生成个人研究观察：我们在胶质瘤干细胞模型中发现，抑制HK2可显著降低NADPH水平，导致活性氧（ROS）累积，同时伴随干性标志物SOX2、OCT4的表达下降，证实糖酵解通过维持氧化还原稳态直接调控干性。糖代谢重编程：为干性提供“燃料”与“原料”线粒体代谢：氧化磷酸化与ROS的“平衡艺术”传统观点认为肿瘤干细胞依赖糖酵解，但近年研究表明，部分肿瘤干细胞（如白血病干细胞、乳腺癌干细胞）高度依赖线粒体OXPHOS。这种矛盾现象源于代谢可塑性：-线粒体生物合成增强：通过PGC-1α/NRF1/TFAM信号轴，肿瘤干细胞线粒体数量和功能显著升高，OXPHOS产生的ATP支持其静息状态和长期自我更新；-ROS的双刃剑效应：线粒体是ROS的主要来源，低水平ROS可作为信号分子促进干性基因表达（如通过激活HIF-1α、NF-κB通路），而高水平ROS则诱导细胞凋亡。肿瘤干细胞通过锰超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化系统维持ROS在“适宜水平”，实现干性维持与生存的平衡。关键进展：研究发现，乳腺癌干细胞在化疗后可上调电子传递链复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）的表达，增强OXPHOS以抵抗凋亡，这为靶向线粒体代谢提供了理论依据。氨基酸代谢：干性信号的“调控枢纽”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是信号分子和表观遗传修饰的供体，其在肿瘤干细胞中的代谢重编程尤为关键。氨基酸代谢：干性信号的“调控枢纽”谷氨酰胺代谢：TCA循环的“燃料补充”谷氨酰胺是肿瘤干细胞最丰富的必需氨基酸，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用进入TCA循环，生成α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG不仅是三羧酸循环的中间产物，还是表观遗传修饰酶（如组蛋白去甲基化酶JmjC-domain家族蛋白、TET酶）的辅因子，调控干性相关基因的染色质状态。临床关联：在胰腺导管腺癌中，肿瘤干细胞高表达GLS，抑制GLS可降低α-KG水平，导致组蛋白H3K4me3（激活型组蛋白修饰）减少，干性基因表达受抑，同时增强吉西他滨敏感性。氨基酸代谢：干性信号的“调控枢纽”谷氨酰胺代谢：TCA循环的“燃料补充”2.丝氨酸/甘氨酸代谢：一碳单位与抗氧化防御丝氨酸和甘氨酸代谢通过一碳单位循环提供甲基供体（如S-腺苷甲硫氨酸，SAM）和NADPH，对表观遗传修饰和氧化还原平衡至关重要：-丝氨酸经丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时生成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF），后者在甲烯四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用下生成5-甲基-THF，参与同型半胱氨酸蛋氨酸循环；-甘氨酸可被甘氨酸脱羧酶（GLDC）分解，产生NADPH和一碳单位，支持谷胱甘肽（GSH）合成以清除ROS。机制创新：脑胶质瘤干细胞中，SHMT2的表达受MYC转录因子调控，抑制SHMT2可导致一碳单位循环受阻，SAM耗竭，进而抑制组蛋白甲基化（如H3K36me3），沉默干性基因OLIG2的表达，最终抑制肿瘤生长。脂质代谢：膜合成与信号转导的“基础材料”肿瘤干细胞的高增殖活性需要大量膜磷脂用于细胞分裂，同时脂质代谢产物（如脂质第二信使、胆固醇）参与信号通路调控，因此脂质代谢重编程是其干性的重要保障。脂质代谢：膜合成与信号转导的“基础材料”脂肪酸合成：快速增殖的“膜原料库”乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）是脂肪酸合成的关键酶，在肿瘤干细胞中高表达。将葡萄糖或谷氨酰胺代谢产生的乙酰辅酶A转化为脂肪酸，用于合成磷脂（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺），构建细胞膜和细胞器膜。个人经验：在肝癌干细胞模型中，我们通过稳定同位素标记（¹³C葡萄糖）发现，抑制ACC后，细胞内棕榈酸水平下降，膜磷脂合成减少，导致内质网应激（ERS）和自噬激活，最终诱导干细胞向分化方向转变，干性标志物CD133、EpCAM表达显著降低。脂质代谢：膜合成与信号转导的“基础材料”脂肪酸氧化：能量供应与干性维持在营养匮乏或微环境压力下，肿瘤干细胞通过上调肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），激活脂肪酸氧化（FAO），将脂肪酸分解为乙酰辅酶A进入TCA循环，产生ATP。FAO不仅提供能量，还通过NAD+/NADH比例调控SIRT1等去乙酰化酶活性，影响干性基因表达。治疗启示：研究发现，白血病干细胞依赖FAO维持干性，抑制CPT1可显著降低其致瘤能力，而联合FAO抑制剂与化疗药物可显著延长小鼠生存期，为克服耐药提供了新思路。代谢信号通路的交叉调控：干性网络的“指挥中心”代谢重编程并非独立调控干性，而是通过代谢酶与信号通路的直接相互作用，形成复杂的调控网络：代谢信号通路的交叉调控：干性网络的“指挥中心”HIF-1α：缺氧下的“代谢总开关”缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是肿瘤干细胞在缺氧微环境中的核心调控因子，通过转录激活糖酵解酶（如GLUT1、HK2、LDHA）、抑制OXPHOS（如抑制PYGL）和促进谷氨酰胺代谢（如激活GLS），重塑代谢网络以适应缺氧。此外，HIF-1α还可通过激活Notch、Wnt等经典干性通路，协同维持干性。代谢信号通路的交叉调控：干性网络的“指挥中心”mTORC1：营养感知的“整合器”哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是氨基酸、能量和生长因子的核心感受器，在肿瘤干细胞中常处于激活状态。mTORC1通过促进糖酵解（激活HIF-1α）、抑制自噬（维持代谢稳态）和促进脂质合成（激活SREBP1），支持干性维持。值得注意的是，mTORC1的活性受代谢产物（如α-KG、琥珀酸）的直接调控，形成代谢-信号的反馈环路。代谢信号通路的交叉调控：干性网络的“指挥中心”表观遗传修饰：代谢物依赖的“基因表达编程”代谢物作为表观遗传修饰的底物，直接调控干性基因的染色质状态：-SAM：组蛋白甲基化（如H3K4me3、H3K27me3）和DNA甲基化的供体；-α-KG：组蛋白去甲基化酶（KDMs）和TETDNA去甲基化酶的辅因子；-乙酰辅酶A：组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，影响组蛋白乙酰化。这一发现揭示了“代谢-表观遗传-干性”的调控轴，例如，抑制乙酰辅酶A合成酶（ACLY）可降低组蛋白乙酰化，沉默干性基因OCT4的表达，抑制肿瘤干细胞自我更新。03代谢重编程与肿瘤干细胞微环境的相互作用代谢重编程与肿瘤干细胞微环境的相互作用肿瘤干细胞并非孤立存在，而是处于复杂的肿瘤微环境（TME）中，包括缺氧、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质等。代谢重编程不仅受微环境影响，更主动塑造微环境，形成“代谢-微环境-干性”的正反馈环路。缺氧：代谢重编程的“诱导因素”缺氧诱导的代谢重编程不仅促进肿瘤干细胞适应低氧，还通过乳酸化修饰基质蛋白、抑制T细胞浸润，形成免疫抑制微环境，进一步保护肿瘤干细胞。05-抑制线粒体代谢：通过PINK1/Parkin途径诱导线粒体自噬，减少OXPHOS；03缺氧是实体瘤微环境的典型特征，通过激活HIF-1α/2α，诱导肿瘤干细胞发生以下代谢变化：01-增强糖酵解-谷氨酰胺耦联：GLS表达上调，为TCA循环提供α-KG。04-促进糖酵解：上调GLUT1、HK2、LDHA，增强葡萄糖摄取和乳酸生成；02免疫细胞：代谢竞争的“动态平衡”肿瘤微环境中的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）与肿瘤干细胞存在激烈的代谢竞争：-肿瘤干细胞高表达CD73、CD39，将免疫细胞激活所需的ATP和腺苷转化为免疫抑制分子，抑制T细胞功能；-肿瘤干细胞通过高亲和力葡萄糖转运体（GLUT1）摄取葡萄糖，导致局部葡萄糖匮乏，抑制T细胞的糖酵解活化；-乳酸分泌不仅酸化微环境，诱导T细胞凋亡，还可通过MCT1转运体被巨噬细胞摄取，促进M2型极化（肿瘤相关巨噬细胞），分泌IL-10、TGF-β等因子，维持干性。治疗突破：联合CD73抑制剂（阻断腺苷生成）和PD-1抗体，可逆转免疫抑制微环境，增强T细胞对肿瘤干细胞的杀伤作用，在临床试验中显示出良好前景。基质细胞：代谢支持的“后勤部队”肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、脂肪细胞等基质细胞通过代谢旁分泌支持肿瘤干细胞：-CAFs通过分泌酮体、丙氨酸、脂质等代谢产物，为肿瘤干细胞提供替代能源；-脂肪细胞可通过脂肪酸分泌和瘦素等细胞因子，激活肿瘤干质的脂质合成和FAO；-基质细胞来源的细胞外囊泡（EVs）可转运代谢酶（如PKM2）和代谢物，重编程肿瘤干细胞代谢。个人思考：在乳腺癌研究中，我们观察到脂肪细胞来源的EVs可传递miR-21-5p至肿瘤干细胞，上调GLS表达，增强谷氨酰胺代谢，这提示靶向基质-肿瘤干细胞的代谢串扰可能是克服耐药的新策略。04基于代谢重编程的肿瘤干细胞治疗策略基于代谢重编程的肿瘤干细胞治疗策略针对代谢重编程调控肿瘤干性的机制，近年来多种治疗策略被提出，包括靶向关键代谢酶、干扰代谢信号通路、逆转免疫抑制微环境等，部分已在临床前或临床试验中取得初步成效。靶向糖代谢：切断“能量供应线”抑制糖酵解关键酶010203-HK2抑制剂：如2-DG（2-脱氧葡萄糖）可竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步，已在临床试验中联合化疗用于实体瘤治疗；-LDHA抑制剂：如GSK2837808A可抑制乳酸生成，逆转酸性微环境，增强免疫细胞浸润，在胰腺癌模型中显示出抗干性作用；-PFKFB3抑制剂：如PFK158可通过抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3，降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解，在胶质瘤干细胞中抑制自我更新。靶向糖代谢：切断“能量供应线”干扰葡萄糖摄取GLUT1抑制剂（如WZB117）可减少葡萄糖进入细胞，但选择性较低，易产生副作用。新型纳米递送系统（如GLUT1靶向脂质体）可提高药物在肿瘤干细胞中的富集，降低全身毒性。靶向线粒体代谢：破坏“能量工厂”抑制OXPHOS-复合物Ⅰ抑制剂：如metformin（二甲双胍）可抑制线粒体复合物Ⅰ，减少ATP生成，已在流行病学研究中显示降低多种肿瘤风险；-线粒体分裂抑制剂：如Mdivi-1可抑制Drp1介导的线粒体分裂，阻断肿瘤干细胞在压力下的代谢适应，在白血病模型中致瘤能力显著下降。靶向线粒体代谢：破坏“能量工厂”调控线粒体动力学肿瘤干细胞通过促进线粒体融合（如激活MFN1/2）增强OXPHOS，或通过分裂（激活Drp1）清除损伤线粒体。靶向线粒体动力学蛋白（如Mdivi-1、P110）可破坏这一平衡，诱导ROS累积和凋亡。靶向氨基酸代谢：阻断“原料供应”谷氨酰胺代谢抑制剂-GLS抑制剂：如CB-839（Telaglenastat）在临床试验中联合化疗用于三阴性乳腺癌，可降低谷氨酰胺依赖，抑制肿瘤干细胞干性；-谷氨酰胺转运体抑制剂：如V-9302可抑制ASCT2，减少谷氨氨酸摄取，与免疫检查点抑制剂联用可增强抗肿瘤效果。靶向氨基酸代谢：阻断“原料供应”丝氨酸/甘氨酸代谢抑制剂-SHMT抑制剂：如SHMT2抑制剂在胶质瘤干细胞中可阻断一碳单位循环，抑制核酸合成和表观遗传修饰；-PHGDH抑制剂：如NCT-502可抑制磷酸甘油酸脱氢酶，阻断丝氨酸从头合成，在乳腺癌模型中抑制肿瘤生长。靶向脂质代谢：限制“膜合成”脂肪酸合成抑制剂-ACC抑制剂：如ND-630可抑制ACC活性，减少脂肪酸合成，在肝癌干细胞中诱导分化；-FASN抑制剂：如TVB-2640在临床试验中用于实体瘤，可降低棕榈酸水平，抑制膜磷脂合成和信号转导。靶向脂质代谢：限制“膜合成”脂肪酸氧化抑制剂-CPT1抑制剂：如etomoxir可阻断脂肪酸进入线粒体，在白血病干细胞中抑制FAO，增强化疗敏感性；-ACSL抑制剂：如TriacsinC可抑制长链脂酰辅酶A合成酶，阻断脂肪酸活化，在乳腺癌干细胞中诱导凋亡。联合治疗策略：克服代谢可塑性肿瘤干细胞的代谢可塑性导致单一靶向治疗易产生耐药，因此联合治疗成为必然趋势：01-代谢靶向+化疗：如CB-839（GLS抑制剂）联合吉西他滨，可逆转胰腺癌干细胞的谷氨酰胺依赖，增强化疗效果；02-代谢靶向+免疫治疗：如LDHA抑制剂联合PD-1抗体，可减少乳酸分泌，改善T细胞功能，在黑色素瘤模型中显著抑制肿瘤生长；03-代谢靶向+表观遗传治疗：如ACLY抑制剂联合HDAC抑制剂，可协同降低组蛋白乙酰化，沉默干性基因，在胶质瘤干细胞中表现出协同效应。0405挑战与展望挑战与展望尽管代谢重编程在调控肿瘤干细胞中的作用已取得显著进展，但将其转化为临床治疗仍面临诸多挑战：肿瘤干细胞的代谢异质性同一肿瘤中不同亚群的肿瘤干细胞可能依赖不同的代谢途径，例如部分依赖糖酵解，