口服降糖药联合治疗的目标设定与达标策略

口服降糖药联合治疗的目标设定与达标策略演讲人01口服降糖药联合治疗的目标设定与达标策略02引言：口服降糖药联合治疗的临床意义与时代背景03目标设定：口服降糖药联合治疗的“导航系统”04药物选择：联合治疗的“精准配伍”05达标策略：从“治疗启动”到“长期维持”的全程管理06特殊人群的联合治疗考量：个体化原则的极致体现07总结与展望：回归本质，以患者为中心的联合治疗08参考文献目录01口服降糖药联合治疗的目标设定与达标策略02引言：口服降糖药联合治疗的临床意义与时代背景引言：口服降糖药联合治疗的临床意义与时代背景作为一名长期深耕于糖尿病临床管理领域的医生，我深刻体会到2型糖尿病（T2DM）治疗的复杂性与挑战性。随着我国生活方式的改变和人口老龄化加剧，T2DM患病率已攀升至11.2%，其中约50%的患者单用口服降糖药难以将血糖控制达标（HbA1c<7.0%）[1]。口服降糖药联合治疗通过多靶点、多机制协同作用，不仅可有效改善血糖控制，还能延缓疾病进展、降低并发症风险，已成为当前T2DM管理的重要策略。然而，联合治疗的实施并非简单的“药物叠加”，其核心在于“精准目标设定”与“科学达标策略”——前者为治疗指明方向，后者为路径提供保障。本文将从目标设定的理论基础、药物选择逻辑、实施路径优化及特殊人群管理四个维度，系统阐述口服降糖药联合治疗的核心要点，旨在为临床实践提供兼具科学性与可操作性的指导框架。03目标设定：口服降糖药联合治疗的“导航系统”目标设定：口服降糖药联合治疗的“导航系统”目标设定是联合治疗的起点与终点，其科学性直接决定治疗方向与患者预后。理想的目标设定需兼顾“群体标准”与“个体差异”，在遵循指南共识的基础上，充分考虑患者的病理生理特征、合并疾病、治疗意愿及社会经济因素。目标设定的核心原则以循证医学为基石目标设定需基于大型随机对照试验（RCT）与真实世界研究数据。例如，UKPDS研究证实，严格控制HbA1c<7.0%可使微血管并发症风险降低25%-35%[2]；而EMPA-REGOUTCOME、LEADER等研究则表明，对于合并心血管疾病（CVD）或高风险患者，将HbA1c控制在<7.0%的同时，需优先选择具有心肾获益的药物（如SGLT-2抑制剂、GLP-1RA）[3-4]。这些证据为不同人群的目标值提供了等级化推荐。目标设定的核心原则以患者为中心目标设定需与患者共同决策（shareddecision-making），尤其对于老年、合并多器官疾病或预期寿命有限的患者，需平衡“严格控糖”与“治疗安全性”。我曾接诊一位82岁、合并冠心病与轻度认知障碍的T2DM患者，其独子希望将HbA1c降至<6.5%，但患者频繁出现低血糖且难以配合复杂治疗。最终我们将目标调整为<7.5%，优先选择低血糖风险小的DPP-4抑制剂联合二甲双胍，患者血糖稳定且生活质量显著提升——这一案例让我深刻认识到：目标设定不是“医生单方面决策”，而是“医患共同协商”的结果。目标设定的核心原则以综合管理为导向血糖目标仅是T2DM管理的一部分，需同时关注血压（<130/80mmHg）、血脂（LDL-C<1.8mmol/L）、体重（BMI<24kg/m²）及并发症筛查（如尿微量白蛋白、眼底检查）[5]。例如，对于合并肥胖的T2DM患者，联合治疗的目标不仅是HbA1c<7.0%，还需实现体重下降5%-10%，此时SGLT-2抑制剂或GLP-1RA的联合价值尤为突出。分层目标值的精准推荐根据《中国2型糖尿病防治指南（2023年版）》[6]，不同人群的血糖目标值需分层设定：|人群类型|HbA1c目标值|空腹血糖目标值|餐后2h血糖目标值||--------------------|------------------|--------------------|----------------------||新诊断、年轻、无并发症|<6.5%|4.4-7.0mmol/L|<10.0mmol/L|分层目标值的精准推荐|病程较短、预期寿命长|<7.0%|4.4-7.0mmol/L|<10.0mmol/L||合并CVD/CKD/高风险|<7.0%|4.4-7.0mmol/L|<10.0mmol/L||老年（≥65岁）、低血糖高危|<7.5%-8.0%|5.0-8.0mmol/L|<11.1mmol/L||终末期疾病、预期寿命<5年|个体化，避免低血糖|个体化，避免低血糖|个体化，避免低血糖|注：对于妊娠期糖尿病患者（GDM），需更严格控制HbA1c<6.0%，但口服降糖药中仅二甲双胍（部分指南推荐格列本脲）可在妊娠中晚期使用，且需严密监测[7]。32145目标设定需规避的误区1.“一刀切”式目标：忽视患者年龄、病程、并发症等差异，例如对老年患者设定<6.5%的严格目标，可能增加低血糖风险。2.“重血糖、轻综合”：仅关注HbA1c，忽视血压、血脂、体重等心血管危险因素的综合控制。3.“静态目标、动态不变”：未根据治疗反应及时调整目标，例如患者出现低血糖或药物不耐受时，仍坚持原目标值。04药物选择：联合治疗的“精准配伍”药物选择：联合治疗的“精准配伍”口服降糖药联合治疗的核心在于“机制互补、协同增效、规避风险”。目前常用的口服降糖药包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂（AGI）、噻唑烷二酮类（TZDs）、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等，其作用机制与适用人群各不相同。联合方案的选择需基于“以患者为中心”的个体化原则，同时遵循“首选二甲双胍、二线按机制互补、三线兼顾心肾保护”的阶梯策略[8]。联合治疗的基础：二甲双胍的核心地位二甲双胍作为T2DM一线治疗药物，其作用机制包括减少肝糖输出、改善胰岛素敏感性、调节肠道菌群等，具有降糖疗效确切（降低HbA1c1.0%-2.0%）、心血管获益（UKPDS研究显示心肌梗死风险降低39%）、价格低廉等优势[9]。除非存在禁忌证（如eGFR<30ml/min/1.73m²、乳酸酸中毒史）或不耐受（如严重胃肠道反应），所有患者起始治疗均应首选二甲双胍，这是联合治疗的“基石”。临床经验：对于胃肠道不耐受的患者，可从小剂量（500mg/日）开始，逐渐加量至1500-2000mg/日，或改用缓释制剂，多数患者可耐受。我曾遇到一位因服用二甲双胍出现腹泻而自行停药的患者，通过调整剂量并联合蒙脱石散，最终实现长期规律用药。二线药物的选择：按病理生理特征“对号入座”当单用二甲双胍血糖未达标（HbA1c≥7.0%）时，需根据患者合并症、低血糖风险、体重状态、经济条件等因素选择二线药物。以下是常见联合方案的选择逻辑：1.合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高风险（年龄≥55岁合并至少1项危险因素）首选联合方案：二甲双胍+SGLT-2抑制剂或GLP-1RA（口服或注射）循证依据：-EMPA-REGOUTCOME研究：恩格列净使ASCVD患者心血管死亡风险显著降低38%，心力衰竭住院降低35%[3]；-LEADER研究：利拉鲁肽使ASCVD患者主要不良心血管事件（MACE）风险降低26%，心血管死亡风险降低22%[4]；二线药物的选择：按病理生理特征“对号入座”-我国DECLARE-TIMI58研究证实，达格列净在合并多重心血管风险的T2DM患者中可显著降低心血管死亡和心衰住院风险[10]。临床注意：SGLT-2抑制剂（如达格列净、恩格列净、卡格列净）需注意泌尿生殖系感染、血容量减少（尤其老年患者）等风险；GLP-1RA（如口服司美格鲁肽、利拉鲁肽）需关注胃肠道反应（如恶心、呕吐），多数可自行缓解。2.合并慢性肾脏病（CKD）（eGFR<60ml/min/1.73m²）首选联合方案：二甲双胍+非奈利酮（SGLT-2抑制剂，根据eGFR调整剂量）或DPP-4抑制剂（利格列汀、西格列汀，部分可在CKD4-5期使用）循证依据：二线药物的选择：按病理生理特征“对号入座”-CREDENCE研究：达格列净使CKD患者肾功能恶化风险降低39%，终末期肾病风险降低44%[11]；-FIDELIO-DKD研究：非奈利酮（非激素类选择性醛固酮受体拮抗剂）使CKD患者eGFR下降速率降低23%，肾复合终点事件降低23%[12]。临床注意：二甲双胍在eGFR30-45ml/min/1.73m²时需减量（<1000mg/日），<30ml/min/1.73m²时禁用；SGLT-2抑制剂中，达格列净、恩格列净在eGFR≥20ml/min/1.73m²时可使用，卡格列净需eGFR≥45ml/min/1.73m²[13]。二线药物的选择：按病理生理特征“对号入座”3.肥胖或超重（BMI≥24kg/m²）首选联合方案：二甲双胍+SGLT-2抑制剂或GLP-1RA（减重效果显著）循证依据：-SGLT-2抑制剂：可降低体重2-3kg（通过尿糖排泄、减少热量摄入）[14]；-GLP-1RA：利拉鲁肽、司美格鲁肽等可降低体重5%-15%（通过延缓胃排空、中枢性食欲抑制）[15]。临床经验：对于肥胖患者，联合治疗中“减重”不仅是代谢指标改善，更能带来心血管获益。我曾治疗一位BMI32kg/m²、HbA1c9.2%的T2DM患者，二甲双胍联合司美格鲁肽治疗6个月后，HbA1c降至6.8%，体重下降8kg，血压、血脂同步改善，患者依从性显著提高。二线药物的选择：按病理生理特征“对号入座”低血糖高危人群（老年、肝肾功能不全、反复低血糖史）首选联合方案：二甲双胍+DPP-4抑制剂或AGI循证依据：-DPP-4抑制剂（如西格列汀、沙格列汀）：通过增加GLP-1水平促进胰岛素分泌，但不依赖血糖浓度，低血糖风险极低（<1%）[16]；-AGI（如阿卡波糖、伏格列波糖）：通过抑制碳水化合物吸收降低餐后血糖，单独使用不引起低血糖，且对以餐后高血糖为主的患者效果显著[17]。临床注意：AGI需从小剂量开始，逐渐加量，以减少胃肠道胀气、腹泻等不良反应；老年患者使用DPP-4抑制剂时，需注意其与P450酶代谢药物的相互作用（如沙格列汀与地高辛合用时需监测地高辛浓度）。5.餐后高血糖为主（空腹血糖尚可，餐后2h血糖≥11.1mmol/L）首选联合方案：二甲双胍+AGI或格列奈类循证依据：-AGI：阿卡波糖可降低餐后血糖2.0-3.0mmol/L，同时改善胰岛素抵抗[17]；-格列奈类（如瑞格列奈、那格列奈）：餐前服用，模拟生理性胰岛素分泌，起效快、代谢快，低血糖风险低于磺脲类[18]。临床注意：格列奈类需严格遵循“餐前服药、餐中进食、餐后监测”原则，避免漏餐导致低血糖；AGI与胰岛素促泌剂（如磺脲类）联用时，需警惕低血糖风险增加。三线及以上联合：优化方案与强化治疗当二联治疗3个月后HbA1c仍≥7.0%，需启动三联治疗。三联方案的选择需基于二联药物机制，避免“重复叠加”。例如：01-二联为二甲双胍+SGLT-2抑制剂，可加用DPP-4抑制剂（机制互补，兼顾心肾保护与低血糖安全）；02-二联为二甲双胍+DPP-4抑制剂，可加用AGI（针对餐后高血糖）或SGLT-2抑制剂（心肾获益）；03-对于部分血糖极高（HbA1c≥9.0%或伴明显高血糖症状）的患者，可考虑“口服药+基础胰岛素”的短期强化治疗，待血糖稳定后逐步减少胰岛素剂量[19]。04三线及以上联合：优化方案与强化治疗特殊情况：对于口服药联合治疗仍难以达标（HbA1c>10.0%）或出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）倾向的患者，需启动胰岛素治疗（基础+餐时或预混胰岛素），同时可保留口服降糖药（如二甲双胍、SGLT-2抑制剂）以减少胰岛素剂量、改善胰岛素抵抗[20]。05达标策略：从“治疗启动”到“长期维持”的全程管理达标策略：从“治疗启动”到“长期维持”的全程管理目标设定与药物选择仅为联合治疗的“第一步”，如何通过科学监测、动态调整、患者教育等策略实现并维持血糖达标，是临床管理的核心挑战。达标策略需遵循“启动-评估-调整-再评估”的循环模式，覆盖治疗全周期。治疗启动期的“快速达标”策略初始剂量与滴定方案-二甲双胍：起始500mg/日，晚餐后服用，每周增加500mg，目标剂量1500-2000mg/日（分2-3次）[9]；-SGLT-2抑制剂：恩格列净10mg/日、达格列净10mg/日，无需滴定，1周后起效[13]；-DPP-4抑制剂：西格列汀100mg/日、利格列汀5mg/日，无需滴定，单次给药[16]。治疗启动期的“快速达标”策略强化监测与低血糖预防治疗启动期（前4周）需加强血糖监测，包括空腹血糖（FPG）、三餐后2h血糖（PPG）及睡前血糖，尤其对于联用胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）或SGLT-2抑制剂的患者，需警惕低血糖（FPG<3.9mmol/L）或酮症风险。例如，SGLT-2抑制剂在应激状态（如感染、手术）时可能增加DKA风险，需暂时停用并改用胰岛素[13]。治疗稳定期的“动态评估”策略HbA1c监测频率-血糖控制达标（HbA1c<7.0%）且稳定：每6个月检测1次；-血糖未达标或治疗方案调整后：每3个月检测1次，直至达标[6]。治疗稳定期的“动态评估”策略综合指标监测-血压：每月测量1次，目标<130/80mmHg；01-血脂：每年至少1次，优先控制LDL-C；02-尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）：每年1次，早期筛查糖尿病肾病；03-眼底检查：每年1次，筛查糖尿病视网膜病变[5]。04治疗稳定期的“动态评估”策略不良反应监测-二甲双胍：定期检测eGFR（每6个月），警惕乳酸酸中毒（罕见但致命，多见于eGFR<30ml/min/1.73m²、缺氧状态患者）；-SGLT-2抑制剂：监测尿常规（警惕尿路感染）、血容量（老年患者注意体位性低血压）；-TZDs：定期监测肝功能（如罗格列酮）、体重及水肿（有心衰风险患者慎用）[8]。治疗调整期的“精准干预”策略当HbA1c未达标或出现不良反应时，需根据具体情况调整方案：治疗调整期的“精准干预”策略|调整场景|调整策略||--------------------|------------------------------------------------------------------------------||HbA1c≥7.0%，无低血糖|增加药物剂量（如二甲双胍从1000mg/日增至2000mg/日）或加用第三种口服药（如DPP-4抑制剂）||反复低血糖（FPG<3.9mmol/L）|减少胰岛素促泌剂剂量（如磺脲类减量）、停用或换用低血糖风险小的药物（如AGI、DPP-4抑制剂）||体重明显增加（>5kg）|停用TZDs、胰岛素促泌剂，换用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA|治疗调整期的“精准干预”策略|调整场景|调整策略||胃肠道不耐受|调整给药时间（如二甲双胍改为餐中服用）、换用缓释制剂或更换药物类别|临床案例：一位65岁T2DM患者，二甲双胍联合格列齐特治疗2年后，HbA1c7.8%，体重增加6kg，多次出现餐前低血糖（血糖3.2mmol/L）。我们将格列齐特换为达格列净，并调整二甲双胍为缓释制剂，3个月后HbA1c降至6.9%，体重下降2.5kg，未再出现低血糖——这一调整体现了“兼顾血糖达标与安全性”的个体化策略。长期维持期的“综合管理”策略血糖达标不是终点，长期维持才是T2DM管理的核心目标。这需要建立“医患合作”的长期管理模式：长期维持期的“综合管理”策略患者教育与自我管理-通过糖尿病教育课堂、个体化指导，提高患者对疾病的认知（如“高血糖的危害”“低血糖的识别与处理”）；-教授患者自我监测血糖（SMBG）的方法，并记录血糖日记，为治疗调整提供依据；-强调生活方式干预的重要性（饮食控制：每日碳水化合物摄入占总热量的50%-60%，选择低升糖指数食物；运动：每周150min中等强度有氧运动，如快走、游泳）[5]。长期维持期的“综合管理”策略多学科团队（MDT）协作对于合并复杂并发症（如CKD4期、严重视网膜病变）或多重合并症（如冠心病、心衰）的患者，需联合内分泌科、肾内科、眼科、心血管科等多学科专家共同制定治疗方案。例如，一位合并CKD3期、心衰的T2DM患者，需由内分泌科调整降糖药（如选择非奈利酮、达格列净），肾内科监测肾功能，心内科优化心衰治疗，才能实现“血糖、心肾功能”多重达标。长期维持期的“综合管理”策略定期随访与心理支持建立“每3个月1次常规随访，每6个月1次全面评估”的随访制度，及时解决患者治疗中的问题；同时关注患者的心理状态，约30%的糖尿病患者存在焦虑、抑郁情绪，这些负面情绪可导致血糖波动，需给予心理疏导或转诊心理科[21]。06特殊人群的联合治疗考量：个体化原则的极致体现特殊人群的联合治疗考量：个体化原则的极致体现特殊人群的T2DM管理需打破“指南模板”，结合生理状态、合并疾病及治疗目标制定个体化方案。以下是几类特殊人群的联合治疗要点：老年患者（≥65岁）特点：生理功能减退、合并症多、低血糖风险高、依从性差。目标设定：HbA1c<7.5%-8.0%，FPG5.0-8.0mmol/L，PPG<11.1mmol/L[6]。药物选择：-首选二甲双胍（无禁忌证时）+DPP-4抑制剂（低血糖风险小、口服方便）或SGLT-2抑制剂（心肾获益、减少心衰住院）；-避免使用磺脲类（格列本脲、格列齐特等，低血糖风险高）、TZDs（水肿、心衰风险）。临床注意：药物剂量需减量（如二甲双胍起始250mg/日），简化给药方案（如每日1次），避免多重用药（>5种药物时需评估药物相互作用）。妊娠期与哺乳期糖尿病患者特点：胎儿发育对血糖敏感，药物安全性要求高。目标设定：妊娠期HbA1c<6.0%，FPG3.3-5.3mmol/L，PPG<6.7mmol/L[7]。药物选择：-首选胰岛素（所有口服药中，二甲双胍、格列本脲可在妊娠中晚期使用，但需权衡风险）；-哺乳期：胰岛素、二甲双胍（少量进入乳汁，安全性相对较高）可使用，避免SGLT-2抑制剂（缺乏哺乳期安全性数据）[7]。肝功能不全患者特点：药物代谢清除率下降，易蓄积中毒。目标设定：HbA1c<7.0%，避免低血糖（肝糖原储备不足时低血糖风险增加）。药物选择：-轻度肝功能不全（Child-PughA级）：可正常使用二甲双胍、DPP-4抑制剂；-中度肝功能不全（Child-PughB级）：避免使用SGLT-2抑制剂（可能加重酮症倾向）、TZDs（可引起水钠潴留）；-重度肝功能不全（Child-PughC级）：首选胰岛素，口服药需谨慎[22]。07总结与展望：回归本质，以患者为中心的联合治疗总结与展望：回归本质，以患者为中心的联合治疗口服降糖药联合治疗的目标设定与达标策略，本质上是“循证医学”与“个体化实践”的深度融合。从目标设定的“分层推荐”到药物选择的“机制互补”，从治疗调整的“动态干预”到特殊人群的“精准考量”，每一步都需以“患者获益最大化”为核心原则。回顾全文，我们可提炼出联合治疗的核心逻辑：1.目标设定是前提：需兼顾指南共识与个体差异，避免“一刀切”；2.药物选择是关键：基于病理生理特征，选择机制互补、协同增效的联合方案；3.全程管理是保障：通过启动期快速达标、稳定期动态评估、调整期精准干预、长期期综合管理，实现血糖与多重代谢指标的持续控制；4.特殊人群需特殊对待：老年、妊娠、肝肾功能不全等人群的管理需打破模板，极致体总结与展望：回归本质，以患者为中心的联合治疗现个体化。展望未来，随着新型口服降糖药（如GIP/GLP-1双受体激动剂口服制剂、SGLT-1/SGLT-2双抑制剂）的研发，以及人工智能、动态血糖监测（CGM）在临床中的应用，联合治疗将向“更精准、更便捷、更安全”的方向发展。但无论技术如何进步，“以患者为中心”的核心理念永远不会改变——正如我常对患者说的：“降糖不是目的，健康生活才是；治疗不是单打独斗，医患同心才能赢。”作为糖尿病管理领域的践行者，我们需不断更新知识、积累经验，在指南与个体之间寻找平衡，在疗效与安全之间把握尺度，最终让每一位患者都能通过科学、合理的联合治疗，实现血糖达标、并发症预防与生活质量的提升。08参考文献参考文献[1]WangL,GaoP,ZhangM,etal.PrevalenceandethnicpatternofdiabetesandprediabetesinChinain2013[J].JAMA,2017,317(24):2515-2523.[2]UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33)[J].Lancet,1998,352(9131):837-853.参考文献[3]ZinmanB,WannerC,LachinJM,etal.Empagliflozin,cardiovascularoutcomes,andmortalityintype2diabetes[J].NEnglJMed,2015,373(22):2117-2128.[4]MarsoSP,DanielsGH,Brown-FrandsenK,etal.Liraglutideandcardiovascularoutcomesintype2diabetes[J].NEnglJMed,2016,375(4):311-322.[5]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2023年版）[J].中华糖尿病杂志,2023,15(10):781-867.参考文献[6]AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—2023[J].DiabetesCare,2023,46(Supplement_1):S1-S315.[7]MetzgerBE,GabbeSG,PerssonB,etal.Internationalassociationofdiabetesandpregnancystudygroupsrecommendationsonthediagnosisandclassificationofhyperglycemiainpregnancy[J].DiabetesCare,2010,33(3):676-682.参考文献[8]InzucchiSE,BergenstalRM,BuseJB,etal.Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatient-centeredapproach:positionstatementoftheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)[J].DiabetesCare,2012,35(6):1364-1379.参考文献[9]NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes[J].DiabetesCare,2006,29(8):1963-1972.参考文献[10]WiviottSD,RazI,BonacaMP,etal.Dapagliflozinandcardiovascularoutcomesintype2diabetes[J].NEnglJMed,2019,380(4):347-357.[11]PerkovicV,JardineMJ,NealB,etal.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