设备验证关于IQ、OQ、PQ方面

设备验证（IQOQ、PQ药品生产质量管理规范》（98修订版）就对设备的验证提出了专门的要求。 并定期维修、保养和验证。第五十七条：药品生产验证应包 ☆现阶段设备验证内容：件归档保存，便于追溯。（验证概念指出验证应是有文件证明的一系统活动）（三）设备验证的主要程序：预确认 IQOQ（PQ预确认即设计确认：审查技术指标适用性 GMP要求，收集供应商资料，优选供应商 一个设备选型、供应商选择等设备购入的前期工作。 方案，也可以把预确认的一指标性参数和具体要求写入验证方案中， 可靠，易于操作、维修和清洗。（GMP） 采购：依据技术文件采购符合质量要求的 有质量保证书或合格证的原材料及各类物资如压力容器生产资格证明 ；供应商的财政稳定程度；供应商的信誉；供应商提供技术培的水平；供应商是否在所在地进行设备的性能测试； 话、组织参观等）；供应商能否保证执行交货期；供应商对规范熟悉的程度（此条较为重要，供应商对GMP熟悉才能保证提供的产品符合 GMP的要求。作为设备的选型和供应商的选 GMP及本公司的技术要求、技术档案归档，相关管设备编号。（开箱验收，同时检查设备外观，备品、备件等 规范（98修订）第三章规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性， 制订校正、清洗、维护保养及运行 SOP及记录表格 产品实物试生产，进一步考察运行确认中参数的稳定性， 行确认、性能确认。将全部的验证的结果统计，分析整理并编写验证报告。 到生产及GMP的要求或提其出相关的建议。经过验证小组成员会审后，认为验证结果可以（四）2、GMP（98修订版）明确指出验证文件应包括：验证方案、验证报告、建议和评价、批准 6年（五） （六） 在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态， GMP98修订版第五十八条：产品的生产工艺及关键设施，设备应按验证方 相关SOP《制药机械（设备）验证导则》行业标准（草案）制药机械（设备）

（征求意见稿 (GMP)进行制药机械（设备）本标准适用于制药机械（设备）按照药品生产质量管理规范 认（DQ、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)工作的指导。下列文件中的条款，通过在本标准中引用而成为本标准的条款。 工业产品使用说明 总 药品生产质量管理规 (1998修订 国家药品监督管理压力容器安全技术监察规 国家质量技术监督管理制药机械（设备）验 Pharmaceuticalsequipment用户需求标 （URS）UserRequirement设计确认(DQ)Design设计确认（预确认）指使用方对所选制药机械 （设备）满足药品生产质量管理规范 用户需求标准（URS）及制造商的确认。制药机械（设备）新产品设计确 PharmaceuticalsequipmentDesign ，户需求标准（URS）要求等方面的核实及文件化工作。安装确认(IQ)Installation运行确认(OQ)Operational性能确认(PQ)Performance 验证方案Validation验证文件Validation标准（URS、JB20067、药品生产质量管理规范 (GMP)和制药工艺等要求制定，验证方案应制药机械（设备）制药机械（设备） 品生产管理规范（GMP）要求。确认制药机械（设备）确认制药机械（设备）确认制药机械（设备）制药机械（设备）验证范围的确定原则应依据制药工艺要求而定。 制药机械（设备） 验证方案的编制参见附录A 验证人员（人员、资格、分工）；验证内容（确认项目、确认方法、试验器具和确认评估时参数的依据及检测数据等 验证结论（结果分析、结论，检验、审核及验证负责人员签字等 设计确认设计确认包括对制药机械（设备）设计确认（预确认）使用方对制造方生产的制药机械（设备） （设备）与制造商，并形(1)对制药机械新产品的设计是否符合药品生产管理规 (GMP)、产品标准、用户需求标（URS）c.f.（2）相关专家组成，项目负责人负责组织编制新产品设计确认方案、 ,根据设计确认结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计确认方制药机械（设备）安装确认主要是通过产品安装后， ①设备原始文件资料（使用说明书、购买合同、操作手册、合格证、装箱单等 ②图纸索引（安装及地基基础图、电气原理图、备件明细、易损件图等 ③设备清单（安装位置、设备编号、生产厂家、备品备件存放地及一览表 ④相关配套系统（压缩空气、真空气体、水质与供水、蒸汽、制冷等 ⑤公用工程检查表（公用工程清单、验收合格证 IQ结论。制药制药机械（设备）数计运转性能，通过记录并以文件形式证实制药机械 （设备）的能力、使用功能、控制功能、显示功能、连锁功能、保护功能、噪声指标，确认设备符合相应生产工艺和生产能力的要求。 OQ结论。制药制药机械（设备）性能确认是在制药工艺技术指导下进行工业性负载试生产 也可用模拟验的方法，确认制药机械（设备）运行的可靠性和对生产的适应性。 记录、取样检测，搜集及分析数据验证制药机械（设备） 药品质量指标确认（包括药品内在质量、外观质量、包装质量等 4.6.4.4 IQ、OQ完成后，由使用方按照药品生产的工艺要求进行实际生产运行确认，经实施提出PQ结论。使用说明书。使用说明书的编写和内容应符 GB9969.1的规定产品合格证（质量保证书）属压力容器和特种设备类产品的按 电气控制或PLC产品维护检修规程。宜单独以文本形式列出，也可在使用说明书中有专门章节 仪器仪表配置表及其计量器具在有效期内的校验合格证（选项 关键件理化性能报告（选项）； (10)新产品设计确认的有关资料或原设计型式试验报告（选项）等。 责任者：工程维修部、质量保证部 设备验证是指对设计，选型．安装及运行等准确与否和对产品工艺适应性的测试和评估， 2、预确认 是从设备的价格、性能及设定的参数方面， 以考查，考查它是否适合生产工艺 校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告GMP3、安装确认(IQ)安装确认应包括计量及性能参数的确认 对安装进行考察的目的在于保证工艺设备及辅 认，以便确认在工艺所要求的运行限度内， 设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能，用这些测得的数据制定设备的校正、 维护保养、操作的书面规程即标准操作规程31安装、操作、清 32说明书(功能测试的依据)；证书(压力容器，仪表安全阀等 )及证书有效期；图纸、管路、电路、气路(真空、压缩空气等)、阀门、调节器、仪表等；竣工图及资料。③设备与提供的工程服务系 (电源、冷却水、蒸气、压缩空 )是否匹配④设备的安装是否符 GMP要求制定操作、清洁．校正，维修保养规程建立维修记录（草案 4、运行确认在完成设备安装确认后，要根据草拟的标准操作规程， SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。 (所有这些资 41SOP42仪表显示的准确 (确认前后各进行一次校 于30mim，直至轴承温度稳定。 1.25倍的超压试验，特种设备按③大型动力设备应 72h试运行，并以“h”为单位，记录运行参数④高温设备应从低温到高温逐步升温 测量温度传递参数，有热平街要求的应做热平衡试验⑦完成上述测试并确认合格后 由操作人员作试运行。试运行分空载运行 满负荷运行和10％负荷运行(超负荷运行控制 5-10min)5、性能确认 备的适用性。比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点， 验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。 51设备操作产品质量标准及检 52对产品物理外观质量(如片面．硬度．重量差异．颜色均匀度 )的影响对产品内在质量的影响，如崩解度、溶出度（或释放速率 、含量，含量均匀度等必要时进行“挑战性试验”——最大、最小负 (或能力)工艺验证结束后，将所得到的验证数据及记录进行整理， 写出验证报告。再由验证小组成 较严重、次要三种)、有哪些缺项或漏项(相应的后续试验／监控方案 )，最后给出验证结论， 6年。②要求设备材质 GMP要求的不绣钢材②设备的材质为不锈钢材，符 GMP要求⑤仪表符合计量要求(包括单位、准确度、精确度 P信-只涉及到装量及外观问题，至此，性能确认的步骤可以结束。但关于有含量均匀度和释放速 (速率)影响的产品，建议再进一步增加用实际只用空胶囊来进行②设定设备的装量(根据进料□的孔径或夹缝 (宽)度③变换胶囊的型号(0#，1#， )及相应的模具型号④间隔15min取样检查外观质量，运行 4h以上。①选定设备的某一转 (范围)；④运行1h，每15min取样测定；(参考附表⑤合格后再运行4h，每隔15mim取样测定。(参考附表①选定该设备的某一转 (范围②选定该设备所使用产品的胶囊型 ④运行1h，每15min⑤合格后再运行4h，每隔15mim⑥合格后再运行4h，每隔15mim⑦再连续运行二批;按1、2、3、4、6、8h及最后取样检验 (参考附表面平均囊 转速 装量差 含量囊号外观 项 转速 囊号 lh2h4h6h外观 转速 囊号含量 （3Q验证的基本程序 稳定性试验的要求，需在该设备投入使用前进行确认， 安装验证（IQ操作验证（OQ）性能验证（操作验证：由经培训合格的人员按药品试验种类（）要求，选择最具代表性的操作群组进行试验，并按验证结果，对符合最佳操作程序进行确认。方法等因素）以上仪器测量范围应满足要求 同时须经国家法定计量机构鉴定或校正 并在合格有效期内 2h后，在连续30min时间内，每隔3min记录一次测量值，共计记录 11次。其最大值，最 9个测量点，中点为 0点，上下层各布4个点，各点距工作室内壁的距离为对应边长的 2h后，在连续15min内，每隔3min记录每测点温度值各一次，每测点共记录6个温度值。将每个测点测得的 6个温度值与中点所测得 6个温度值相比较，其差值应符合厂方技术文件规定。 30min内，每隔3min记录一次湿度（干湿温度 湿度验证记录（ 温度均匀性验证记录（ 审核 批准日期 日期注：本验证方法供使用方参考， （3Q验证的基本程序 稳定性试验的要求，需在该设备投入使用前进行确认， 安装验证（IQ操作验证（OQ）性能验证（操作验证：由经培训合格的人员按药品试验种类（）要求，选择最具代表性的操作群组进行试验，并按验证结果，对符合最佳操作程序进行确认。方法等因素）以上仪器测量范围应满足要求 同时须经国家法定计量机构鉴定或校正 并在合格有效期内 2h后，在连续30min时间内，每隔3min记录一次测量值，共计记录 11次。其最大值，最 9个测量点，中点为 0点，上下层各布4个点，各点距工作室内壁的距离为对应边长的 2h后，在连续15min内，每隔3min记录每测点温度值各一次，每测点共记录6个温度值。将每个测点测得的 6个温度值与中点所测得 6个温度值相比较，其差值应符合厂方技术文件规定。 30min内，每隔3min记录一次湿度（干湿温度 湿度验证记录（ 温度均匀性验证记录（ 审核 批准日期 日期注：本验证方法供使用方参考， 一概述实验室液相色谱仪(以下简称仪器)是由输液系统、进样器、色谱柱、检测器和数据记录处理 图1是典型的液相色谱仪组成方框图。 将各组份分离后进行检测，并根进样器色谱柱1液相色谱仪组成方框图二技术要求仪器应有下列标志：名称、型号、制造厂名、出厂日期、系列 (或编号)等泵流量设定值误 SS：小于±2％～5％；*流量稳定性误差SR，小于±2％～3％梯度准确度误差Tci：小于3 ΔT：小于±2℃，控温稳定性误差 Tc：小于或等于1℃(无柱箱仪器不检此项)。*定性测量重复性误差(8次测量)RSD定性：小于或等 1.5％*定量测量重复性误差(8次测量)RSD定量：小于或等 3.0％固定波长紫外检测器波长示值误差：小于 2nm可调波长紫外－可见光检测器波长示值误差 小于±2nm；重复性误差：小于±1nm*基线漂移：小于或等于 5×10－3(AU/h)。 5×10－4(AU)。最小检测浓度()4103g/mL(萘的甲醇溶液)线性范围：大于或等 103吸光度选择器换档误差：小于或等 2.0％波长示值误差：小于 5nm(固定和可调波长)*灵敏度：10－8g/mL硫酸奎宁溶液在记录仪上有满量程 70％以上的响应(检测器范围 )。*基线漂移：小于或等于± 5×10－3(AU/h)。 5×10－4(AU)。*最小检测浓度：5×10－10g/mL(硫酸奎宁的硫酸水溶 )线性范围：大于或等 103范围选择器换档误差：小于或等 2.0％*灵敏度：10－4g/mL丙三醇水溶液在记录仪上有满量程 70％以上的响应(范围选择器 )。*基线漂移：小于或等于± 5×10－6(RIU/h)。 5×10－7(RIU)最小检测浓度：510－6g/mL(丙三醇水溶液)线性范围：大于或等 103 三检定条件环境温度为10～30℃，8小时内温度波动不超过± 3℃(有RI检测器的，温度变化不要超过±2℃)，相对湿度低于85％。电源电压：220±22电源频率：50±0.5秒表，分度值小 0.1s，经检定合格分析天平，最大称 200g，最小分度为0.1mg，经检定合格容量瓶，50ml10铜-水银玻璃温度计 0～50℃(分度：0.1℃)，一支，经检定合格数字多用表(5位半)(或数字电压表)：0～200mV(和仪器配套使用的记录仪， 以代替数字多用表)。注射器：10μL50μL各两支，经校准。10mL HPLC 四检定项目和检定方法按第1.1～1.4流量设为1mL/min，按说明书启动仪器，待压力平稳后保持 10分钟，用滤纸检查各管路接 (压力传感器以下)，使压力达到最大允许值的90%，保持5分钟无泄漏。泵流量设定值误 SR的检定在第10条实验条件下，按 1设定流量，待流速稳定后，在流动相排出口用事先清洗称过的容量瓶收集流动相，同时用秒表计时，准确地收 10～25分钟，称重。按式(1)、式SSSRSR＝(Fmax－Fmin)/ ×100%SS——流量设定值误差(Fm＝(W2W1)/ρt·t，流量实测值(mL/min)W2——容量瓶＋流动相的重量 W1——容量瓶的重量 (g)；FS——流量设定值(mL/min)；ρi——实验室温度下流动相密 (min)；SR——流量稳定性误差(％)；Fmax——同一 (mL/min)；Fmin——同一组测量中流量最小值 (mL/min)； (mL/min)。表1SS、SR的检定流量设定值收集流动相时间(min)注： 5分钟待流量稳定后，方可收集流动柱恒温箱温度设定值误 ΔT和控温稳定性误 Tc的检定 (冷端在室温下)，引线接到测温仪表上，关好柱箱门。选择最低可控温度(通常为室温10℃)和最高可控温度的 操作，开始升温。待指示温度稳定后，记下温度或测温表上指示值，每隔 共计7次，求出算术平均值。设定值与平均值之差为△ T，7次测量值中最大与最小值之差为 通过梯度控制装置设置阶梯式的溶剂梯度程序。A溶剂为水，B溶剂为含0.1％丙酮的水溶A100％变到0。开机后先以A溶剂走基线流功相不经过色谱柱)，基线平稳后使用记录仪的仪器，调好零点后记下记录仪读数，使用计算机积分仪的仪器，记下输出电信号值。然后执行梯度程序，画出梯度变化曲线，并读出各种溶剂配比时的输出电信号值或记录仪读数。重复测量两次，求出平均值。从BLmiL-m值计算梯度准确度Tci，取TciTci＝(Lmi－L-m)/L-m×100%式中：Tci——第i段梯度准确度()；Lmi——第i段输出信号值或记录仪读数；Lm——各段输出信号或记录仪读数平均值。0%A100%80%60%40%20%100%图2梯度准确度的检定 (最好用定量管)注入适当量的标准溶液(紫外-可见光检测器用萘，蒽、联苯等；荧光检测器用硫酸奎宁、艹屈 次，按式(4)计算相对标准偏差 RSD定性(定量)＝[iΣ＝n1(Xi－X-)2/(n－×― 100%RSD()，即为定性定量测量重复性相对标准偏差。式中：Xi——第i次测得的保留时间或峰面积；Xn次测量结果的算术平均值；i——测量序号；- 将两池冲洗干净，然后将两池充满，按紫外吸收标准溶液的标准波长(235nm，257nm，315nm和350nm)检定仪器的波长示值误差。将记录纸速调到4mm/min，将检测器波长凋到较标准波长低 5nm处(例如检定257nm时，检测器波长先调到252nm)，调记录笔到中间位置，然后每15秒改变1nm252nm变到nm，记录仪上画出如图3(透过最大对应的波长与标准波长之差为波长3 254nm，流动相为100％甲醇；流量为1.0mL/min，参比池为空气；吸光度选择为最灵敏档；记录纸速为 10mm/min，开机待基线稳定后，记录基 30～40分钟，计算基线漂移和噪声t记录仪读数(记录仪读数(3 4×10－8g/mL萘的甲醇溶液，样品峰高应大于或等于两倍基线噪声峰高，按式(5)计算最小检测浓度cl＝2·HN·c/H式中：cl——最小检测浓 (g/mL)HN——噪声峰高(记录仪格数或实测高度 c——样品浓度(g/mL)；H——样品峰高(cm)15.52 254nm，在静态下用甲溶液冲洗吸收池若干次，待记 0.1％，0.2％、,, 1.0％丙酮－2％异丙醇乙溶液注入并充满吸收池，同时记下各溶液的记录仪读数。重 3次，取算术平均值，作丙酮 5％处)，此为线性范围的上限 式(5)计算出丙酮的 cl值，由ch/cl，(丙酮)算出检测器的线性范围。15.6 )，在仪器正常工作状态下，依次按下选择器按键，在数字表 重复测量3次，取算术平均 Hi，取Hi最大值表示换档误差。XiYi－Xi＋1Yi＋1Hi＝XiYiXi——第i i档时记录仪或数字表读数 可参照第15.2款的方法进行(若仪器使用正常，此项可以不检 )。 (5mL 左右)注入流动池中(出口处接一小烧杯)，重复几次，将池冲洗干净后，再注入 5mL丙酮，堵住出口，5分钟后注入