儿童Bartter综合征的临床诊治进展2026

儿童Bartter综合征的临床诊治进展2026Bartter综合征（Barttersyndrome，BS）是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，少数呈X连锁隐性遗传。其典型临床表现为继发性醛固酮增多伴低钾血症、代谢性碱中毒，而血压多正常或偏低［1］。自1962年FredericBartter首次报道该病以来，学界对其认识逐渐从临床表型过渡至分子分型。随着基因检测技术，特别是二代测序的广泛应用，目前认为BS并非单一疾病，而是可根据致病基因不同划分为至少5种亚型，各亚型在发病年龄、病情严重程度及伴随症状等方面均有差异。这种基于分子水平的精细分型为阐明发病机制、构建个体化诊疗策略奠定了基础，同时也对临床诊断与鉴别能力提出了更高要求。1

病理生理学基础肾小管和集合管是肾脏重吸收的关键部位。其中，NaCl的重吸收主要依赖髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白（Na+-K+-2Cl-

cotransporter，NKCC2），部分由远曲小管的Na+-Cl-共转运蛋白（sodium-chloridecotransporter，NCC）完成。被重吸收的Na+和Cl-分别经基底膜侧的Na+-K+-ATP酶和氯通道（chloridechannelKaandKb，ClC-Ka/ClC-Kb）进入髓质间质，K+则通过肾外髓质钾通道（renaloutermedullarypotassiumchannel，ROMK）重新分泌至管腔，这一过程不仅维持了NKCC2运转所需的管腔正电位，也促进了Na+、Mg2+、Ca2+的细胞旁运输［2］。在BS患者中，由于髓袢升支粗段NKCC2或相关通道（如ROMK、ClC-Ka/ClC-Kb）功能异常，导致该段NaCl重吸收显著减少，一方面引起K+再循环受阻和Cl-跨膜转运障碍，共同造成管腔内正电位下降或消失，阻碍了Mg2+和Ca2+经细胞旁途径的被动重吸收，使尿镁、尿钙增加，长期可导致肾钙盐沉着；另一方面机体为代偿盐分丢失和血容量不足，启动了一系列反应，但这些反应加重了电解质及代谢紊乱：由于NKCC2功能异常，致密斑持续感知高浓度氯化钠而过度激活，诱导产生大量前列腺素E2和肾素，使入球小动脉扩张、肾小球滤过率升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）持续激活，导致钾和氢离子排出增多，加重机体脱水及低钾性碱中毒；同时，前列腺素E2还可以增加肾髓质血流量，进一步降低髓质渗透梯度，导致多尿和容量不足，造成病情进展的恶性循环［3］。另外，RAAS的长期激活及电解质紊乱刺激肾小球旁器代偿性增生与肥大，成为BS的特征性病理改变之一。2

分子遗传学基础及分型BS主要由髓袢升支粗段及远曲小管上离子转运蛋白或通道的编码基因突变引起，目前已发现至少5种类型。2.1

Ⅰ型BS由位于15号染色体的SLC12A1基因突变引起，该基因编码髓袢升支粗段顶端膜上的NKCC2蛋白。NKCC2的活性依赖其远端的羧基区域，并受氨基端磷酸化水平的调控［4］。研究发现，多数SLC12A1致病性突变会导致NKCC2蛋白错误折叠。例如，D918fs、N984fs与Y998X等截断突变会造成羧基末端缺失，而E368G、Y477N等错义突变则引起蛋白质空间构象异常。这些错误折叠的蛋白因而被滞留在内质网中，随后由OS9、AUP1、STCH和ManIA等蛋白介导，被内质网相关蛋白降解通路识别并清除，最终导致细胞膜上NKCC2的功能缺失而引发疾病［5-6］。2.2

Ⅱ型BS由KCNJ1基因突变引起，该基因编码ROMK。ROMK通道的正常开放有赖于蛋白激酶A的磷酸化修饰，以及与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸的高亲和力结合。目前，文献中已报道了70余种KCNJ1基因的致病性变异，其中以错义和无义突变最为常见［7］；研究进一步揭示，致病变异可直接破坏蛋白激酶A磷酸化位点（如S219R）或间接降低通道与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸结合的稳定性（如L220F），影响ROMK正常开放或降低稳定性而致病［8］。2.3

Ⅲ型BS由CLCNKB基因突变引起，该基因编码的CLC-Kb蛋白是一个由687个氨基酸组成的氯离子通道。该通道位于基底膜外侧，以反向平行方式形成同源二聚体；每个单体包含18个跨膜α螺旋，其羧基末端位于胞内，并含有两个胱硫醚β-合成酶结构域，共同维持通道的正常功能［9］。既往研究已在CLCNKB基因上发现了超过196个变异。近期，Zhao等［10］通过基因测序在一例患者中发现了一种新型复合杂合突变，该突变由一个无义变异（c.876T>A）和一个完整的基因缺失构成，导致了双等位基因的功能丧失。这一发现拓宽了BS相关的CLCNKB变异谱系，为疾病的遗传诊断提供了新的依据。2.4

Ⅳ型BS在遗传学上可分为两个亚型。Ⅳa型由位于染色体1q32上BSND基因突变引起，该基因编码Barttin；Ⅳb型由位于染色体1q36上CLCNKA/B基因突变引起，该基因编码CLC-K通道（包括ClC-Ka与ClC-Kb）［11］。Barttin是肾脏及内耳CLC-K通道所必需的β辅助亚基。致病性突变（如R8L）可导致Barttin蛋白空间构象改变，尽管突变型Barttin仍保留与CLC-K通道的结合能力，但所形成的复合物无法通过细胞内质控系统，从而滞留于内质网中，造成CLC-K通道的功能性表达缺失，引起氯离子跨膜转运障碍［12］。2.5

Ⅴ型BS由位于X染色体上MAGED2基因突变引起，其编码产物是黑色素瘤相关抗原D2（melanoma-associatedantigenD2，MAGE-D2）。MAGE-D2是一种支架蛋白，可与Hsp40、Hsp70等分子伴侣形成复合体发挥作用，也可参与协调cAMP信号通路，共同识别并稳定处于折叠过程的NKCC2与NCC转运蛋白［5，13］。该基因的突变导致这些转运蛋白在胎儿期应激状态下功能受阻，从而解释了此型BS在围生期病情严重但后期可自行缓解的独特临床过程。3

临床表现及诊断BS的临床表现具有高度异质性，其严重程度与起病年龄和基因分型密切相关，具体见表1。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型BS临床表现较为严重，可在出生前或新生儿期出现危及生命的症状，部分患儿可伴有特殊面容，如三角头、凸额、招风耳、嘴角下垂等。出生后常有烦渴、多尿、呕吐、喂养困难、发热、顽固性脱水、体重不增甚至下降；如不及时诊治，可进展为低血容量性休克［14］。其中，Ⅰ型和Ⅱ型常伴有高钙尿症及尿液浓缩功能障碍，使钙盐易于在肾实质沉积，长期可能增加尿路感染、血尿、结石和远期肾功能损害的风险，肾脏超声检查有助于早期发现异常［15］。Ⅲ型BS最为常见，症状相对较轻，多在婴儿期或儿童早期被发现，患儿生长发育迟缓，身高和体重低于同年龄同性别正常儿童，是Ⅲ型BS就诊最常见的原因之一［16］。BS的诊断应综合临床表型、生化指标、基因检测及病理特征进行分析。当出现以下组合性临床表现时，应高度怀疑BS：（1）无法解释的低钾血症：通常持续存在，并排除呕吐、利尿剂滥用、泻药滥用等导致类似生化表现的外源性因素；（2）代谢性碱中毒：动脉血气或电解质分析提示pH值升高；（3）RAAS系统激活但血压正常或偏低，这是与继发性醛固酮增多症相鉴别的关键点；（4）相关临床症状：如多饮、多尿、夜尿、生长迟缓、乏力、便秘，或孕母有产前羊水过多、早产史；（5）家族史：阳性家族史（常染色体隐性遗传或X连锁遗传）可提供重要线索。建议临床疑似BS的患者进行靶向基因Panel测序或全外显子组测序，有助于明确诊断，精准分型，指导治疗［1］。对于有BS家族史的孕妇，产前可通过绒毛膜穿刺或羊膜腔穿刺获取胎儿DNA，进行针对先证者已知突变的特异性检测。无家族史但产检发现原因不明的严重羊水过多时，也应怀疑BS，产后对新生儿进行相关检查，为家庭再生育提供产前诊断依据［17］。4

鉴别诊断4.1

Gitelman综合征这是一种主要影响远曲小管的遗传性疾病，由SLC12A3基因突变引起，该基因编码NCC蛋白［18］。Gitelman综合征对NaCl重吸收障碍较BS轻，临床表现也相对温和：患者起病隐匿，多在儿童、青春期或成年期因乏力、抽搐、关节痛或偶然发现低钾血症而就诊。实验室检查出现持续性、显著的低镁血症是Gitelman综合征的标志性特征。与此不同，BS的血镁水平通常正常，但需注意Ⅲ型BS患者可出现低镁血症，需进行鉴别。此外，由于NCC功能缺失，远曲小管对钙的重吸收代偿性增加，导致低尿钙。这种特征性的低尿钙与BS的高尿钙形成鲜明对比，也是两者关键的鉴别点之一［7，19］。4.2

胱氨酸病这是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，由于CTNS基因突变，导致其编码的胱氨酸素功能缺陷，进而使胱氨酸蓄积在组织细胞（特别是肾脏、眼睛、甲状腺、肌肉、大脑）的溶酶体内，造成细胞功能障碍或死亡。胱氨酸病患儿通常表现为多尿、肾小管酸中毒和发育迟缓等，极少数会伴有代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮等BS的特征，对CTNS基因进行测序是诊断的金标准，高效液相色谱法或质谱法检测白细胞内胱氨酸水平升高可明确诊断；另外，裂隙灯检查见角膜上有弥漫性的、闪亮的、针状胱氨酸结晶沉积也可辅助诊断

［20］。4.3

食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征这是一种非IgE介导的食物过敏反应，表现为T细胞免疫应答异常激活，导致小肠结肠黏膜出现炎症、水肿及分泌增多。一般因进食特定食物蛋白（如牛奶、大豆、大米、燕麦）诱发；通常急性起病，呈发作性，患儿在摄入致敏食物后1~4h内出现反复、剧烈呕吐，严重时可达数十次，急性期可因频繁呕吐及腹泻继发一过性电解质紊乱（如低钠血症、代谢性酸中毒、代谢性碱中毒）；实验室检查常见中性粒细胞显著升高，甚至出现类白血病反应，同时伴血小板增多。治疗的关键是严格避开致敏食物。多数患儿预后良好，一般可在数年内对部分食物蛋白（如牛奶、大豆）重新建立耐受［21］。4.4

先天性失氯性腹泻（congenitalchloridediarrhea，CLD）BS和CLD在新生儿及婴儿期均可表现为顽固性腹泻、脱水、电解质紊乱及生长迟缓。CLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，因SLC26A3基因突变，导致回肠和结肠上皮细胞顶膜上的氯-碳酸氢盐交换器功能丧失，肠道无法重吸收氯离子，使氯离子与水份大量滞留于肠腔；临床表现为特征性水样泻及代谢性碱中毒（与多数腹泻所致酸中毒相反），影像学检查可见肠袢扩张伴液体积聚［22］。BS患儿肾脏对氯离子的重吸收减少，因此尿氯水平高；CLD患儿肾脏功能正常，在机体处于脱水及低氯状态下会最大限度地重吸收氯离子，使尿氯水平降低，粪便中氯水平升高，这是与BS鉴别的关键点之一［23］。5

治疗近年来，BS的管理已从传统对症支持全面转向基于分子分型的精准医疗模式。早期诊断并立即启动规范治疗是改善生长迟缓、促进智力发育及延缓慢性肾脏病进展的关键［24］。在产前阶段，针对继发于胎儿多尿的严重羊水过多，可谨慎实施羊膜腔穿刺术以降低宫内压力、延长妊娠周期，但其远期安全性仍需进一步评估［25］。产后管理核心在于建立稳定的电解质平衡体系：除饮食调整外，需补充氯化钾使血钾维持在3.0mmol/L以上，对Ⅲ型BS伴低镁血症患者应采用镁剂治疗。容量管理方面，通过高盐饮食或氯化钠补充纠正有效循环血量不足，抑制RAAS激活，但需特别注意Ⅰ、Ⅱ型BS患者常伴肾性尿崩，盲目补钠可能增加多尿及高渗性脱水的风险［26-27］。药物治疗体系中，早期应用吲哚美辛通过抑制前列腺素E2合成，能显著改善生长曲线并降低住院频次［28］。需要强调的是，Ⅴ型BS具有独特的自限性病程，其治疗应聚焦于围生期及新生儿早期的强化支持，而无需制定终身治疗方案。6

预后与管理BS的长期预后受到多重因素的影响，其中基因分型是决定预后的核心因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型患儿因早期就会出现严重电解质紊乱，且慢性肾脏病进展风险高，总体预后较差，其中Ⅳ型患儿还常伴有需终身干预的感音神经性耳聋；Ⅲ型BS临床表现异质性较大，病情严重程度不一，但整体可控；Ⅴ型BS因具有自限性的特点而预后最佳。在现代诊疗体系中，应通过多学科协作模式为患儿制定个体化的长期随访方案，系统监测生长发育、肾功能变化、电解质水平及并发症的发生，从而有效改善BS患儿的长期临床转归。7

小结与展望BS的诊断已进入分子时代，临床医生应提高对该病的认识，对于儿童不明原因的低钾性代谢性碱中毒、生长发育迟缓及时进行鉴别诊断。目前标准的诊断路径是：从临床生化初步评估开始，继而通过关键指标进行鉴别，最终依靠基因检测实现确诊。基因检测不仅能实现疾病的精准分型与诊断，也为遗传咨询以及可能的靶向治疗提供依据。未来要更深入地研究基因型与表型之间的关系，致力于开发针对特定蛋白功能障碍的精准疗法，并优化并发症（如慢性肾病）的管理方案。提高诊断率、避免误诊与漏诊是改善患儿预后的第一步，也是至关重要的一步。参考文献1.

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