肿瘤专业知识讲解培训课件

肿瘤

tumor\neoplasm巴氏第十一节肿瘤的病因学和发病学肿瘤发生的分子基础环境致癌因素及致癌机制影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用获得恶性肿瘤生物学行为

生长信号的自我满足失去对生长抑制信号的敏感性逃避凋亡DNA修复缺陷

相对无限制的增值能力持续的血管生成侵袭和转移能力获得肿瘤发生的分子基础

肿瘤的形成是细胞生长与增殖的调控严重中紊乱的结果。调控因子：生长因子、生长因子受体等一、细胞生长与增殖的调控1.细胞生长与增殖的信号传导过程

growthfactor+receptortransducers

trancriptionfactors

基因转录（调节细胞周期的基因）

生长因子生长因子受体转导蛋白转录因子MAPK(mitogenactivatedproteinkinase)丝裂原激活的蛋白激酶通路是调控细胞生长与分化的重要通路

MAPK(mitogenactivatedproteinkinase)是调控细胞生长与分化的重要通路

连接连接丝氨酸苏氨酸激酶Ras结合GTP时活化，并且有GTPase的活性，随后成无活性的状态

活化的Ras使MAPK活化。Raf的蛋白：丝氨酸苏氨酸激酶，激活MEK，最后使c-jun,c-fos,c-myc激活，促使细胞周期基因的转录连接2.细胞周期的调控细胞周期受cyclin（周期素）和cyclincyclin-dependentkinase,CDK（周期素依赖性激酶）复合物的推动，在细胞周期的不同时期出现不同类型的cyclin周期素

cyclincyclin-dependentkinase复合物，CDK活化

CDK使一些蛋白磷酸化CDKI（周期素依赖性激酶抑制物）：p16p21p27

c-jun,c-fos,c-myc是转录因子，促进细胞周期基因的转录如cyclinD，cyclinE，由于cyclinD表达增加，激活CDK4（细胞周期依赖蛋白激酶）

cyclinD表达增加，激活CDK4

（细胞周期依赖蛋白激酶）

可以从ATP上获取磷酸基因，转移到细胞周期的主要制动分子RB上，RB进入高磷酸化，失去了制动功能，RB失活，释放大量转录因子（如E2F），产生多种细胞周期运行需要的蛋白质，产生G1／S过渡。

E2FcyclinE连接二、肿瘤发生的分子机制（一）癌基因（oncogene）

具有潜在的能够引起细胞转化能力的基因。(由原癌基因活化产生)

1.原癌基因、癌基因

癌基因首先是在逆转录病毒（属RNA病毒）中发现，某些RNA病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有能够转化细胞的RNA片断称之为病毒癌基因

（viraloncogene,V-onc）

后来在正常细胞的DNA中也发现存在于与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因（cellularoncogeneC-onc）。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。

（1）细胞原癌基因是正常细胞增殖的正信号

细胞原癌基因编码的旦白大多数是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板源性生长因子PDGF，纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子受体EGF－R，重要的信号转导蛋白质（如酪AA激E，以及丝AA－苏AA激E）以及核调节蛋白质。

（2）原癌基因是一种显性基因.

两个等位基因中一个发生变化可以使细胞转化。目前有50个显性癌基因被鉴定。（3）引起原癌基因激活方式①点突变（pointmutation）

碱基在DNA链上的置换，如ras的第1外显子的第12号密码从GGC变为GTC，相应编码的AA从甘AA变为颉AA，转录异常蛋白(ras突变体)。连接②染色体易位（chromosaltranslocation）如伯基特淋巴瘤t（8；14）使C-myc基因和IgH基因拼接，造成C-myc基因的过度表达。慢性粒细胞白血病t（9；22），ab1和bcr融合.

③基因扩增（geneamplification）

神经母细胞瘤N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝(overexpression)(4)原癌基因激活结果

①生长因子增加；②

生长因子受体增加；③

产生突变的信号转导蛋白；④

产生与DNA结合的转录因子，上述可导致细胞增殖和分化异常。幻灯片6

表 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤生长因子PDGF-β链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤

纤维母细胞生长因子hst-1 过度表达 胃癌

int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌， 黑色素瘤生长因子受体EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌

erb-B2 扩增 乳腺，卵巢，肺和胃癌

erb-B3 过度表达 乳腺癌集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病

ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B

家族性甲状腺髓样癌 重排 自发性甲状腺乳头状癌表主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺，结肠，胰腺癌， 多种白血病酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病， 急性淋巴细胞白血病核调节蛋白转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤

N-myc 扩增 神经母细胞瘤， 小细胞肺癌

L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调节蛋白周期素 cyclinD易位 套细胞淋巴瘤 扩增 乳腺，肝，食道癌周期素依赖激酶 CDK4 扩增 胶质母细胞瘤， 或点突变 黑色素瘤，肉瘤（二）抑癌基因

与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。

抑癌基因是正常细胞增殖的负信号抑癌基因是隐性基因，必须是一对等位基因缺失或突变才能使细胞转化。目前发现的抑癌基因有30多种。

APC，结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导）DCC，结肠癌丢失基因WT-1，Wilm瘤-1（核转录）P16基因RB，视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）1．Rb基因（视网膜母细胞瘤基因）

Rb基因定位于染色体13q14，编码一种分子量为105KD的核磷蛋白（pRb）。pRb在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。

活化的Rb蛋白对于细胞从Ｇ0/Ｇ1期进入Ｓ期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白高磷酸化失活，使细胞进入Ｓ期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（高磷酸化的）Rb蛋白通过低磷酸化再生使得子细胞处于Ｇ1期或Ｇ0期的静止状态。幻灯片12

Rb蛋白功能丧失的结果是E2F的转录活性处于无控状态。

家族性视网膜母细胞瘤患儿所有的体细胞都继承了一个有缺陷的基因拷贝(copy)，另一个正常的基因copy再突变失活。一些DNA病毒产生的癌蛋白也是通过与RB蛋白结合抑制其功能而致肿瘤的2．p53基因

p53基因定位于染色体17p13.1。编码分子量为53kd的正常p53蛋白（野生型）。

正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则通过活化bax基因使细胞进入凋亡。以保证基因组的遗传稳定。因此，正常的p53蛋白又被称为“分子警察”（molecularpoliceman）。

遗传性一个p53基因突变的病人，为Li-Fraumeni综合征，50岁时发生二次突变产生恶性肿瘤可能性高于p53基因正常人群的25倍，主要发生肉瘤、乳腺癌、白血病（三）凋亡调节和DNA修复调节基因

凋亡调节基因：

bcl-2蛋白 抑制凋亡

bax蛋白 促进凋亡

正常时bcl-2和bax在细胞内保持平衡 如bcl-2蛋白增多，细胞则长寿不死； 如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。

野生型的p53蛋白可以诱导bax的合成，而促使DNA受损的细胞进入凋亡。

在85％的滤泡型恶性淋巴瘤，存在t（14;18）。这一染色体易位使位于14号染色体长臂的免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体的bcl-2基因的转录活性位点拼接，造成bcl-2基因的过度表达，使B淋巴细胞免予凋亡而长期存活，并可能附加其他基因的突变而发展成淋巴瘤。逃避凋亡（四）DNA修复基因轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可以及时的修复。一些有遗传性DNA修复调节基因有突变或缺失的人中，肿瘤的发病率极高。

例如在遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，病人的DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基的错配，如正确的A与T配对为成G与T配对，通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。

（五）端粒（telomeres）和肿瘤端粒：控制细胞的复制次数的位于染色体末端的DNA重复序列。细胞的生命计时器（lifetimerofthecell）。正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制的能力。现在已知，细胞的复制次数是由一种位于染色体末端的叫做端粒(telomeres)的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，导致细胞死亡。生殖细胞 有端粒酶 自我复制能力强体细胞 无端粒酶 复制大约50次肿瘤细胞端粒酶活性高

能够几乎无限制的复制 因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的领域。三、多步癌变的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程单个的基因改变不能造成细胞的完全的恶性转化，而需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活。总结肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或贯序的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力

环境致癌因素及致癌机制一、化学致癌

直接作用的化学致癌物，如烷化剂间接作用的化学致癌物或前致癌物所有的化学致癌物具有亲电子结构的基团。如环氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子的亲核基团（如DNA分子中的鸟嘌呤的N-7、C-8，腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质的协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质叫做促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion）。CarcinogenExcretionDetoxificationMetabolicactivationElectrophilicintermediatesDetoxificationBindingtoDNA:AdductformationNormalcellCelldeathDNArepairPermanentDNAlesion:InitiatedcellCellproliferation:AltereddifferentiationMalignantneoplasm

preneoplasticcloneProliferactionAdditionalmutationsInitiationPromotion1．间接作用的化学致癌物

多环芳烃：3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物的燃烧产生。它存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系.

芳香胺类与氨基偶氮染料：

氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中代谢水解出活性羟胺亚硝胺类：动物中诱发各种肿瘤，人：胃癌胃酸使亚硝酸盐与食物中胺类合成亚硝胺。体内羟化而活化。河南林县食道癌与食物中的亚硝胺有关。真菌毒素：黄曲霉毒素B1（aflatoxinB1）结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功能氧化酶氧化成环氧化物而活化。（P53）我国肝癌高发地区：黄曲霉毒素B1与HBV感染2．直接作用的化学致癌物烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。

化疗后相当长的时间后诱发第二种肿瘤（卵巢癌化疗后白血病）其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与DNA反应）

氯乙烯致人肝血管肉瘤，苯致白血病

按对人和动物致癌作用分类(IARC)对人类是致癌物，87种对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：

2A：对人很有可能致癌物，63种2B：对人可能致癌物，234种对人的致癌性尚无法分类，即可疑致癌物，493种对人可能是非致癌物，1种(二）物理性致癌因素已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射，包括Ｘ射线、γ射线、亚原子微粒（β粒子、质子、中子或α粒子）的辐射以及紫外线照射。辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。先天性DNA修复酶缺乏——着色性干皮病（xerodermapigmentosum），易患皮肤癌

日本二战后（4-8年）慢性粒细胞性白血病、甲状腺癌、乳腺癌增加（三）病毒和细菌致癌1.RNA致瘤病毒机制：遗传物质整合到宿主的DNA中。

急性转化病毒：有病毒癌基因，使细胞转化

慢性转化病毒：不含癌基因，但有促进基因转录的启动子，逆转录后的DNA片段插入到宿主原癌基因附近，引起正常或突变的原癌基因过度表达，使细胞转化

举例：

人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤病毒1（日本地区）（humanT-cellleukemia/lymphomavirusI，HTLV-1）与AIDS病毒一样，转化CD4+

的T细胞通过性交、血液制品、哺乳传播，受染人群1%白血病

tax基因有关。其产物激活T细胞增生基因的转录。2．DNA致瘤病毒

DNA病毒致癌的机制①如病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒复制，大量的病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。病毒不能复制，宿主处于潜伏状态与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有

人类乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）：

与人类上皮性肿瘤，主要是与子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌有密切关系。在约85%的宫颈癌以及其前期病变（重度不典型增生和原位癌）病例中发现HPV的16、18型的DNA序列。HPV的16、18型的E6和E7蛋白与P53和Rb结合Epstein-Barr病毒（EBV）

EB病毒是一种疱疹病毒，有关的人类肿瘤有伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和免疫抑制病人（如HIV感染或者器官移植后）发生的B细胞淋巴瘤。EB病毒感染人类口咽上皮和B细胞。在B细胞内EBV潜伏感染。潜伏膜蛋白基因LMP-1导入宿主DNA中，潜伏膜蛋白上调bcl-2而使受感染的细胞不凋亡。同时使细胞增生。

乙型肝炎病毒（hepatitisvirusB，HBV）慢性HBV感染与肝细胞性肝癌有密切的关系（未感染的200倍）肝细胞再生

HBx蛋白；激活生长促进基因，与p53结合肝细胞再生：容易发生自发性突变或其它致癌因素所致突变3．幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）

幽门螺杆菌性慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤的发生有关绝大多数的胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌的感染，胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效机制：幽门螺杆菌感染——T细胞增生——T细胞分泌淋巴因子——多克隆性的B细胞增生——单克隆性增生影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用

一、遗传因素1.呈常染色体显性遗传的肿瘤（autosomaldominant）

家族性视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)

家族性腺瘤性息肉病

神经纤维瘤病I和II型单基因遗传，有明显的家族史

肿瘤抑制基因有突变或缺失（Rb,APC,NF-I）RetinoblastomaRetinoblastomaFamilialformSporadicformTwohitstheory(byKnudson,1974)SomaticcellsGermcellsZygoteRetinalcellsRbgene2.呈常染色体隐性遗传的遗传综合征（autosomalrecessive）

患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时