CAFs介导的免疫抑制微环境及免疫治疗策略

CAFs介导的免疫抑制微环境及免疫治疗策略演讲人2025-12-08CONTENTS引言：CAFs在肿瘤微环境中的核心地位CAFs的生物学特性与活化机制3.1myCAFs（肌成纤维细胞样CAF）CAFs介导免疫抑制微环境的核心机制靶向CAFs的免疫治疗策略总结与展望目录CAFs介导的免疫抑制微环境及免疫治疗策略01引言：CAFs在肿瘤微环境中的核心地位ONE引言：CAFs在肿瘤微环境中的核心地位在肿瘤研究的漫长历程中，我们对肿瘤的认知早已从“单一细胞恶性增殖”的简化模型，发展为“肿瘤-微环境协同演进”的复杂体系。肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，不仅为其提供营养支持、物理屏障，更通过复杂的细胞间通讯塑造免疫抑制状态，促进肿瘤逃避免疫监视。在这一复杂网络中，癌症相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作为最丰富的基质细胞群体，被越来越多的证据证实为“免疫抑制微环境的建筑师”——它们通过分泌因子、重塑基质、调控代谢等多种机制，构建并维持免疫抑制性TME，成为制约免疫治疗效果的关键瓶颈。引言：CAFs在肿瘤微环境中的核心地位回顾CAFs的研究历程，从19世纪中期RudolfVirchow首次描述肿瘤间质中的“纺锤细胞”，到21世纪单细胞测序技术揭示其异质性，CAFs的角色已从“被动的旁观者”转变为“主动的调控者”。在临床工作中，我们常观察到：尽管免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）在部分肿瘤中取得突破性进展，但仍有大量患者表现为“原发性耐药”或“继发性耐药”，而CAFs的活化程度与耐药性显著相关。这种临床现象促使我们深入思考：CAFs究竟如何通过多重机制抑制抗肿瘤免疫？靶向CAFs能否成为打破免疫治疗耐药的关键策略？本文将从CAFs的生物学特性、免疫抑制机制及靶向治疗策略三个维度，系统阐述当前研究进展与未来方向，以期为临床转化与基础研究提供参考。02CAFs的生物学特性与活化机制ONE1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”CAFs并非单一细胞群体，其来源的多样性决定了其功能的异质性。目前研究认为，CAFs主要来源于以下几条途径：1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.1组织驻留成纤维细胞的活化正常组织中，静息态成纤维细胞（QuiescentFibroblasts）分布于器官间质，维持组织稳态。在肿瘤微环境持续刺激下（如TGF-β、PDGF等信号），静息态成纤维细胞被“唤醒”，通过表型转化活化成为CAFs。这一过程被称为“成纤维细胞活化”（FibroblastActivation），是CAFs最主要的来源之一。以胰腺癌为例，肿瘤细胞分泌的TGF-β可通过自分泌或旁分泌途径激活胰腺星状细胞（PancreaticStellateCells,PSCs），后者活化为CAFs，形成致密的纤维间质，是胰腺癌“免疫冷微环境”的重要推手。1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.2上皮-间质转化（EMT）来源肿瘤细胞在EMT过程中，上皮标志物（如E-cadherin）表达下调，间质标志物（如Vimentin、N-cadherin）表达上调，部分细胞可获得间质细胞特性，甚至“转分化”为CAFs。这种“细胞可塑性”在乳腺癌、肺癌等肿瘤中被广泛报道。例如，乳腺癌细胞中Twist1、Snail等EMT转录因子的高表达，可诱导其向CAF样细胞转化，通过分泌IL-6等因子促进免疫抑制。1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓间充质干细胞（MSCs）的募集骨髓来源的MSCs具有多向分化潜能，在肿瘤分泌的趋化因子（如CCL5、CXCL12）作用下，可归巢至肿瘤微环境并分化为CAFs。在前列腺癌模型中，MSCs被招募至肿瘤部位后，通过表达FAP（FibroblastActivationProtein）和α-SMA（α-SmoothMuscleActin），获得CAF表型，并通过分泌PGE2抑制T细胞功能。此外，内皮细胞、周细胞等血管周围细胞也可能通过“内皮-间质转化”（Endothelial-to-MesenchymalTransition,EndMT）参与CAFs的形成。这种来源的多样性，为CAF异质性的形成奠定了基础。2.2CAFs的活化信号通路：从“刺激”到“应答”的分子网络CAFs的活化是多种信号通路协同作用的结果，其中TGF-β、PDGF、IL-6等信号轴扮演核心角色：1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓间充质干细胞（MSCs）的募集2.2.1TGF-β/Smad通路：CAFs活化的“经典开关”TGF-β是CAFs活化的最关键因子之一。肿瘤细胞或基质细胞分泌的TGF-β与成纤维细胞表面的TGF-βⅡ型受体结合，磷酸化Ⅰ型受体（ALK5），进而激活Smad2/3。磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物，转位至细胞核，转录激活α-SMA、FAP、CollagenⅠ等CAF标志物基因。此外，TGF-β还可通过非Smad通路（如PI3K/Akt、MAPK）促进CAFs增殖和生存。在肝癌中，TGF-β/Smad通路的持续激活，导致CAFs大量分泌CXCL12，通过CXCR4受体抑制T细胞浸润，形成免疫排斥。1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓间充质干细胞（MSCs）的募集2.2.2PDGF/PI3K-Akt通路：驱动CAF增殖与存活血小板衍生生长因子（PDGF）由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，通过与成纤维细胞表面的PDGFR（PDGFReceptor）结合，激活PI3K-Akt和Ras-MAPK通路，促进CAF增殖并抑制凋亡。在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞分泌的PDGF-BB可激活脑成纤维细胞，活化的CAFs通过分泌EGF（表皮生长因子）维持肿瘤干细胞干性，同时通过表达PD-L1直接抑制T细胞功能。2.2.3IL-6/JAK-STAT通路：连接炎症与CAF活化白细胞介素-6（IL-6）是肿瘤微环境中重要的炎症因子，由肿瘤细胞、CAFs、免疫细胞等共同分泌。IL-6与成纤维细胞表面的IL-6R结合，激活JAK1/2，进而磷酸化STAT3。1CAFs的起源与分化：多元化的“身份溯源”1.3骨髓间充质干细胞（MSCs）的募集磷酸化的STAT3二聚体入核，转录激活SAA1（血清淀粉样蛋白A1）、MCP-1等因子，形成“IL-6/STAT3正反馈环路”，进一步放大CAF活化和免疫抑制效应。在胰腺癌中，IL-6/STAT3通路的激活，导致CAFs高表达MCP-1，募集髓源抑制细胞（MDSCs），抑制NK细胞和CD8+T细胞活性。3CAFs的异质性及其功能意义：并非“单一敌人”传统观点将CAFs视为均一群体，但近年来单细胞测序技术的突破，揭示了其惊人的异质性。根据标志物、转录特征和功能，CAFs可大致分为以下亚型：033.1myCAFs（肌成纤维细胞样CAF）ONE3.1myCAFs（肌成纤维细胞样CAF）高表达α-SMA、ACTA2（α-SMA编码基因）和COL1A1（Ⅰ型胶原编码基因），主要功能是合成和分泌细胞外基质（ECM），形成纤维化间质。在胰腺癌、乳腺癌中，myCAFs占比高，与肿瘤硬度增加、免疫细胞浸润受阻显著相关。2.3.2iCAFs（炎症性CAF）高表达IL-6、CXCL1、CXCL12等炎症因子，主要受IL-1β、TNF-α等炎症信号激活。在乳腺癌模型中，iCAFs通过分泌IL-6促进肿瘤细胞增殖和化疗耐药，同时通过CXCL12排斥CD8+T细胞，形成免疫“冷”微环境。3.1myCAFs（肌成纤维细胞样CAF）2.3.3apCAFs（抗原呈递样CAF）表达MHCⅡ类分子（如HLA-DR）、CD74等抗原呈递相关分子，具有部分抗原呈递功能。在黑色素瘤中，apCAFs可呈递肿瘤抗原，但通过表达PD-L1抑制T细胞活化，形成“免疫激活-抑制”的双重表型。此外，不同肿瘤类型中CAF亚型组成存在显著差异：例如，胰腺癌以myCAFs为主，而肺癌中iCAFs比例更高。这种异质性导致靶向CAFs的治疗策略需“因瘤而异”，增加了治疗难度。同时，CAF亚型并非固定不变，在治疗压力（如化疗、放疗）或微环境变化下，可发生“亚型转化”（如myCAFs向iCAFs转化），这也是导致治疗耐药的重要原因之一。04CAFs介导免疫抑制微环境的核心机制ONECAFs介导免疫抑制微环境的核心机制CAFs通过“分泌因子-代谢重编程-基质重塑-免疫细胞调控”的多维度网络，构建免疫抑制性TME。这些机制并非独立存在，而是相互交织、协同作用，形成“免疫抑制闭环”。3.1分子层面的免疫抑制因子分泌：构建“抑制性信号池”CAFs可分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，直接抑制免疫细胞功能或招募免疫抑制性细胞：1.1TGF-β：免疫抑制的“万能调节剂”TGF-β是CAFs分泌的最核心抑制性因子，其作用具有“多效性”和“浓度依赖性”：低浓度促进T细胞增殖，高浓度则诱导T细胞分化为调节性T细胞（Tregs），并抑制CD8+T细胞细胞毒性。此外，TGF-β可抑制NK细胞的穿孔素和颗粒酶B表达，降低其杀伤活性；促进B细胞凋亡，减少抗肿瘤抗体的产生。在结直肠癌中，CAFs分泌的TGF-β通过诱导Tregs浸润，与患者不良预后显著相关。1.2IL-6：连接炎症与免疫抑制的“桥梁”IL-6通过激活STAT3信号，在多个层面抑制抗肿瘤免疫：①诱导Tregs分化：STAT3可促进Foxp3（Tregs关键转录因子）表达；②抑制DC细胞成熟：IL-6阻断DC细胞的MHCⅡ类分子和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，降低其抗原呈递能力；③促进M2型巨噬细胞极化：IL-6激活STAT3，诱导巨噬细胞表达IL-10、TGF-β，转化为免疫抑制性的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。在胃癌中，CAFs来源的IL-6通过上述机制，形成“免疫抑制-肿瘤进展”的恶性循环。1.3趋化因子：招募免疫抑制性细胞的“导航”CAFs分泌的趋化因子如CCL2、CCL5、CXCL12，可特异性招募免疫抑制性细胞至肿瘤微环境：01-CCL2：通过结合CCR2受体，招募单核细胞并分化为MDSCs，MDSCs通过分泌Arg1、iNOS抑制T细胞功能；02-CCL5：与CCR1/CCR5受体结合，招募Tregs和MDSCs，在卵巢癌中高表达与CD8+T细胞浸润减少正相关；03-CXCL12：结合CXCR4受体，排斥CD8+T细胞（表达CXCR3，不表达CXCR4），同时招募Tregs（表达CXCR4）至肿瘤核心区域。041.4生长因子：促进免疫抑制性细胞存活与扩增CAFs分泌的VEGF（血管内皮生长因子）、HGF（肝细胞生长因子）等，不仅促进肿瘤血管生成，还直接抑制免疫细胞功能：VEGF可诱导DC细胞分化为“耐受性DC”，低表达IL-12，高表达IL-10；HGF通过c-Met信号抑制T细胞增殖，促进Tregs存活。在肾癌中，CAFs来源的VEGF是导致ICIs耐药的关键因素之一。1.4生长因子：促进免疫抑制性细胞存活与扩增2代谢重编程对免疫细胞的抑制：剥夺“能量武器”肿瘤微环境中的代谢竞争是免疫抑制的重要机制，CAFs通过代谢重编程，消耗免疫细胞必需的营养物质，产生抑制性代谢产物：2.1葡萄糖竞争与乳酸积累CAFs高表达糖酵解关键酶（如HK2、PKM2），通过“有氧糖酵解”（Warburg效应）大量摄取葡萄糖，产生乳酸。乳酸一方面通过MCT1（单羧酸转运蛋白1）被CD8+T细胞摄入，抑制其线粒体氧化磷酸化，降低IFN-γ和TNF-α分泌；另一方面，乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），诱导巨噬细胞向M2型极化，并促进Tregs分化。在乳腺癌中，CAFs与肿瘤细胞形成“代谢共生”：肿瘤细胞通过氧化磷酸化产生能量，CAFs通过糖酵解提供乳酸，共同抑制免疫细胞。2.2色氨酸耗竭与犬尿氨酸积累CAFs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），催化色氨酸分解为犬尿氨酸。色氨酸是T细胞增殖的必需氨基酸，其耗竭可激活T细胞内的“GCN2激酶-ATF4”通路，诱导T细胞周期停滞和凋亡；犬尿氨酸及其代谢产物（如喹啉酸）则通过激活芳香烃受体（AhR），促进Tregs分化并抑制Th1细胞功能。在黑色素瘤中，CAFs来源的IDO是导致T细胞耗竭的关键分子，靶向IDO可增强抗PD-1抗体的疗效。2.3精氨酸耗竭CAFs高表达精氨酸酶1（ARG1），催化精氨酸分解为鸟氨酸和尿素。精氨酸是CD8+T细胞和NK细胞增殖、活化所必需，其耗竭可抑制T细胞受体（TCR）信号传导，降低IFN-γ分泌。此外，ARG1还可通过诱导精氨酸缺乏，促进巨噬细胞向M2型极化。在肝癌中，CAFs来源的ARG1与患者外周血T细胞减少显著相关。3.3免疫检查点分子的调控：为免疫细胞“踩下刹车”免疫检查点分子是维持免疫稳态的关键，CAFs通过表达免疫检查点配体，直接抑制免疫细胞活化：3.1PD-L1：T细胞抑制的“直接开关”CAFs可表达PD-L1，通过与T细胞表面的PD-1结合，传递抑制性信号，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。值得注意的是，CAF来源的PD-L1表达受多种因素调控：在IFN-γ刺激下，CAFs通过JAK-STAT1信号上调PD-L1表达；在TGF-β作用下，CAFs通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）维持PD-L1的稳定表达。在非小细胞肺癌中，CAF来源的PD-L1与肿瘤细胞来源的PD-L1协同作用，导致ICIs治疗耐药。3.3.2免疫抑制性配体：超越PD-1/PD-L1的“抑制网络”除PD-L1外，CAFs还表达多种免疫抑制性配体：-Galectin-1：结合T细胞表面的CD45、CD7等分子，诱导T细胞凋亡；促进Th2细胞分化，抑制Th1细胞功能；3.1PD-L1：T细胞抑制的“直接开关”在右侧编辑区输入内容-CD155：与T细胞表面的TIGIT、DNAM-1结合，抑制T细胞活化；促进Tregs扩增；CAFs是ECM的主要合成细胞，其过度分泌和交联形成致密的纤维间质，通过物理和生化双重机制抑制免疫细胞浸润：3.4细胞外基质（ECM）的重塑与物理屏障：阻止免疫细胞“入侵”在右侧编辑区输入内容-HVEM：与T细胞表面的BTLA、CD160结合，传递抑制性信号，在胰腺癌中高表达与患者生存期缩短相关。在右侧编辑区输入内容这些分子与PD-1/PD-L1形成“多维度抑制网络”，单一靶点治疗难以完全逆转免疫抑制。4.1ECM过度沉积与纤维化CAFs分泌大量胶原（Ⅰ、Ⅲ型）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）等ECM成分，形成“纤维化屏障”。这种屏障不仅阻碍CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞从血管向肿瘤实质浸润，还限制免疫细胞与肿瘤细胞的接触。在胰腺癌中，CAFs介导的纤维间质可占据肿瘤体积的50%以上，是导致“免疫排斥微环境”的重要原因。4.2ECM密度增加与硬度升高ECM的过度交联（如赖氨酰氧化酶，LOX介导的胶原交联）导致肿瘤硬度增加，激活肿瘤细胞和基质细胞中的“机械敏感信号通路”（如YAP/TAZ、整合素信号）。YAP/TAZ的激活可促进CAFs进一步分泌ECM，形成“硬度-ECM-CAF”正反馈环路；同时，整合素信号可抑制T细胞迁移和功能，诱导其耗竭。在乳腺癌中，肿瘤硬度每增加1kPa，CD8+T细胞浸润密度降低约30%。4.3ECM降解片段的免疫抑制作用CAFs分泌的基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP2、MMP9）可降解ECM，产生具有生物活性的片段（如胶原蛋白片段、纤连蛋白片段）。这些片段通过趋化因子受体（如CXCR4）招募免疫抑制性细胞，或直接激活Toll样受体（TLR2/TLR4），诱导巨噬细胞分泌IL-10，形成“免疫抑制微环境”。4.3ECM降解片段的免疫抑制作用5免疫抑制性细胞的募集与极化：构建“抑制性联盟”CAFs通过分泌因子和趋化因子，招募并极化多种免疫抑制性细胞，形成“CAF-免疫抑制细胞”协同网络：5.1调节性T细胞（Tregs）的招募CAFs分泌的CCL22、CCL28通过CCR4、CCR10受体招募Tregs；TGF-β和IL-10则促进Tregs的扩增和活化。Tregs通过分泌IL-10、TGF-β和表达CTLA-4，抑制CD8+T细胞和DC细胞功能，在结直肠癌中，CAFs浸润密度与Tregs比例呈正相关，是患者不良预后的独立预测因子。5.2髓源抑制细胞（MDSCs）的扩增CAFs分泌的GM-CSF、IL-6、PGE2等因子可促进髓系祖细胞分化为MDSCs。MDSCs通过分泌Arg1、iNOS和ROS，消耗精氨酸和产生过氧化物氮，抑制T细胞和NK细胞功能；同时，MDSCs可促进Tregs分化，形成“MDSC-Tregs”抑制轴。在肝癌中，CAFs来源的GM-CSF是MDSCs扩增的关键因子，靶向GM-CSF可减少MDSCs浸润，增强免疫治疗效果。5.3M2型巨噬细胞（TAMs）的极化CAFs分泌的IL-4、IL-13、TGF-β等因子可诱导巨噬细胞向M2型极化。M2型TAMs高表达CD163、CD206，分泌IL-10、TGF-β，促进血管生成、组织修复和免疫抑制。在胰腺癌中，CAFs与TAMs通过“IL-6/STAT3”和“CCL2/CCR2”环路相互激活，共同构建免疫抑制微环境。05靶向CAFs的免疫治疗策略ONE靶向CAFs的免疫治疗策略针对CAFs在免疫抑制微环境中的核心作用，近年来多种靶向策略被探索，旨在“逆转免疫抑制、恢复免疫应答”。这些策略包括抑制CAFs活化与募集、逆转其免疫抑制表型、清除特定CAF亚群、联合免疫治疗等，但需克服CAF异质性和治疗耐药等挑战。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制1.1阻断TGF-β信号通路TGF-β是CAFs活化的核心因子，靶向TGF-β信号通路可抑制CAFs活化并逆转免疫抑制。目前策略包括：-小分子抑制剂：如Galunisertib（LY2157299），可选择性抑制TGF-β受体I（ALK5）激酶活性，在胰腺癌Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，联合吉西他滨可降低CAFs活化标志物α-SMA表达，增加CD8+T细胞浸润；-中和抗体：如Fresolimumab（GC1008），可中和TGF-β1/2/3，在晚期实体瘤中，联合抗PD-1抗体可部分患者肿瘤缩小，但需关注免疫相关不良反应（如肺炎、心肌炎）；-trap融合蛋白：如AVID200，可溶性TGF-βRII-Fc融合蛋白，高亲和力结合TGF-β，阻断其与受体结合，在Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制1.2干扰PDGF/PDGFR信号PDGF/PDGFR信号驱动CAFs增殖和存活，靶向该通路可减少CAFs数量。例如：01-PDGFR抑制剂：如伊马替尼（Imatinib，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂），在胰腺癌模型中可减少CAFs浸润，降低纤维间质密度，增强吉西他滨疗效；01-抗PDGF抗体：如Olaratumab，靶向PDGFRα，在软组织肉瘤中与多柔比星联合使用可延长患者生存期，但在实体瘤中疗效有限，可能与CAF异质性有关。011抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制1.3趋化因子受体拮抗剂CAF分泌的趋化因子（如CCL2、CXCL12）通过受体招募免疫抑制性细胞，拮抗受体可阻断这一过程：-CCR2/5抑制剂：如BMS-813160，可阻断CCL2/CCR5和CCL5/CCR1/5信号，在黑色素瘤中联合抗PD-1抗体可减少MDSCs和Tregs浸润，增强T细胞功能；-CXCR4抑制剂：如Plerixafor（AMD3100），可阻断CXCL12/CXCR4信号，促进CD8+T细胞向肿瘤核心浸润，在乳腺癌模型中与抗PD-L1抗体联合使用可显著抑制肿瘤生长。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制1.3趋化因子受体拮抗剂4.2逆转CAFs的免疫抑制表型：“重编程”而非“清除”直接清除CAFs可能破坏组织稳态，甚至促进肿瘤进展（如纤维屏障破坏导致肿瘤转移），因此“CAF重编程”（Reprogramming）成为更具前景的策略，旨在将免疫抑制性CAFs转化为免疫支持性表型：1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制2.1维生素D受体（VDR）激动剂维生素D可通过激活VDR信号，抑制CAFs活化并逆转其免疫抑制表型。在肝纤维化模型中，1,25-二羟维生素D3可降低TGF-β诱导的α-SMA和CollagenⅠ表达，同时减少IL-6和CXCL12分泌；在胰腺癌类器官中，VDR激动剂可抑制myCAFs向iCAFs转化，增加T细胞浸润。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制2.2视黄酸（RA）信号激活视黄酸是维生素A的代谢产物，通过激活RAR/RXR核受体，调控CAF基因表达。在肺癌模型中，RA可抑制CAF的α-SMA和FAP表达，同时增加MHCⅡ类分子表达，促进抗原呈递功能，增强CD8+T细胞抗肿瘤活性。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制2.3表观遗传调控CAFs的表型稳定性受表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）调控，靶向表观遗传酶可重塑CAF转录组：-HDAC抑制剂：如伏立诺他（Vorinostat），可抑制组蛋白去乙酰化酶，上调CAF中抑癌基因（如p16）表达，抑制其活化；在黑色素瘤中，HDAC抑制剂联合抗PD-1抗体可增加IFN-γ分泌，抑制肿瘤生长；-DNMT抑制剂：如地西他滨（Decitabine），可抑制DNA甲基转移酶，逆转CAF中异常甲基化，恢复抑癌基因表达，在肝癌模型中可减少TGF-β分泌，增强T细胞功能。4.3清除或抑制特定CAF亚群：“精准打击”免疫抑制性CAF基于CAF异质性，靶向特定免疫抑制性CAF亚群可减少脱靶效应。目前策略包括：1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制3.1靶向CAF特异性标志物FAP、α-SMA、PDGFRβ等是CAFs的标志物，但需注意其在正常组织中的低表达（如FAP在活化的成纤维细胞中高表达，在静息成纤维细胞中低表达）：-FAP靶向CAR-T细胞：如FAP-CAR-T细胞，在胰腺癌模型中可特异性清除CAFs，减少纤维间质密度，增强T细胞浸润；但临床前研究显示，FAP-CAR-T细胞可能导致“细胞因子释放综合征”（CRS）和“on-target/off-tumor”毒性（如肺纤维化），需优化CAR设计；-抗体偶联药物（ADC）：如FAP-ADC（如isatuximabvedotin），通过FAP抗体将细胞毒素递送至CAFs，在Ⅰ期临床试验中，部分患者CAFs标志物显著降低，且安全性可控。1抑制CAFs的活化与募集：从“源头”阻断免疫抑制3.2靶向CAF代谢依赖CAF的活化依赖于特定的代谢通路，靶向这些通路可选择性抑制免疫抑制性CAF亚群：-谷氨酰胺代谢抑制剂：如CB-839（Telaglenastat），可抑制谷氨酰胺酶（GLS），阻断CAF的谷氨酰胺分解，在胰腺癌模型中可减少IL-6和CXCL12分泌，抑制iCAFs活化；-脂肪酸合成抑制剂：如奥利司他（Orlistat），可抑制脂肪酸合成酶（FASN），减少CAF的脂质合成，在乳腺癌模型中可降低α-SMA表达，增强抗PD-1抗体疗效。4联合免疫治疗的协同策略：打破“免疫抑制闭环”单一靶向CAFs难以完全逆转免疫抑制，联合免疫治疗（如ICIs、化疗、放疗）可发挥协同作用：4联合免疫治疗的协同策略：打破“免疫抑制闭环”4.1CAFs抑制剂与ICIs联合CAFs介导的免疫抑制是ICIs耐药的重要原因，联合CAFs抑制剂可增强ICI疗效：-TGF-β抑制剂+抗PD-1抗体：如Galunisertib联合Pembrolizumab，在晚期胰腺癌中可降低Tregs比例，增加CD8+T细胞浸润，客观缓解率（ORR）达15%（单用PembrolizumabORR<5%）；-FAP抑制剂+抗CTLA-4抗体：如FAP-CD40抗体（双特异性抗体），可同时清除CAFs和激活DC细胞，在黑色素瘤模型中可完全清除部分肿瘤，并产生免疫记忆。4联合免疫治疗的协同策略：打破“免疫抑制闭环”4.2CAFs靶向疗法与化疗/放疗协同化疗和放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，但CAFs的免疫抑制微环境限制了抗肿瘤免疫反应，联合CAFs靶向疗法可增强免疫原性：-吉西他滨+TGF-β抑制剂：在胰腺癌中，吉西他滨可诱导肿瘤细胞ICD，释放HMGB1、ATP等“危险信号”，而TGF-β抑制剂可抑制CAFs活化，减少TGF-β和IL-6分泌，增强DC细胞抗原呈递功能，促进T细胞活化；-放疗+PDGF抑制剂：放疗可增加肿瘤细胞PDGF分泌，驱动CAFs增殖，联合PDGF抑制剂（如伊马替尼）可减少CAFs浸润，降低纤维间质密度，促进CD8+T细胞向肿瘤核心迁移，增强放疗的“远端效应”（abscopaleffect）。4联合免疫治疗的协同策略：打破“免疫抑制闭环”4.3多靶点联合策略克服CAF异质性CAF异质性导致单一靶点治疗难以覆盖所有亚型，多靶点联合可提高疗效：例如，“TGF-β抑制剂+IL-6抑制剂+抗PD-L1抗体”可同时抑制myCAFs（TGF-β依赖）、iCAFs（IL-6依赖）和免疫检查点（PD-L1），在乳腺癌模型中可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。5克服耐药与治疗抵抗的策略：动态调控与个体化治疗CAF靶向治疗面临的主要挑战是耐药性，其机制包括：CAF亚型转化（如myCAFs向iCAFs转化）、旁路信号激活（如TGF-β抑制后PDGF信号增强）、肿瘤细胞克隆选择等。克服耐药的策略包括：5克服耐药与治疗抵抗的策略：动态调控与个体化治疗5.1靶向CAF与肿瘤细胞交互的